Семейство Адамс във физиологията и патологията на бъбреците, част 2

5. ADAM при бъбречни заболявания

Сигнализирането на ADAMs е основно за модулиране на клетъчните процеси по време набъбрекразвитие, докато регулирането нагоре и активирането на ADAM участват взаболяване на бъбрецитес. В този преглед ние се фокусираме върху видните роли на ADAM10 и ADAM17 с повсеместна експресия при бъбречни заболявания. Трябва да се отбележи, че сигнализирането на ADAM17/EGFR не само участва в инициирането на AKI и прогресирането му до ХБН, но също така е от значение за другибъбречни заболяваниякакто е показано на фиг. 4.

на Систанчеантиоксидантните свойства и свойствата против стареене помагат за защита на бъбреците от окисление и увреждане, причинено от свободните радикали. Товаподобрява здравето на бъбрецитеи намалява риска от развитие на усложнения. Цистанче помага и застимулиране на имунната система, което е от съществено значение за борбата с бъбречните инфекции инасърчаване на здравето на бъбреците.

Кликнете върху Cistanches Herba за бъбречно заболяване

Питай за още:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Чрез комбиниране на традиционната китайска билкова медицина и съвременната западна медицина, страдащите отбъбречни заболяваниямогат да имат по-цялостен подход за лечение на състоянието и подобряване на качеството на живот.Цистанчетрябва да се използва като част от план за лечение, но не трябва да се използва като алтернатива на конвенционалните медицински лечения.

5.1. Остра бъбречна травма

AKI се характеризира с бързо повишаване на серумния креатинин, което се проявява с олигурия или анурия и представя бъбречни функционални и структурни промени. Няколко проучвания потвърдиха, че активирането на ADAM17 допринася за развитието на AKI, което предполага, че медиираното от ADAM{1}}отделяне нарушава клетъчната хомеостаза и насърчава увреждането на тъканите [33, 48, 49]. В прогресията наАКИ,Свръхекспресията на ADAM17 води до увреждане на тубулни епителни клетки, главно чрез активиране на EGFR сигнализиране за индуциране на възпаление и пролиферация. Продължителното активиране на ADAM17/EGFR сигнализация след AKI регулира синтеза и освобождаването на провъзпалителни и профиброзни фактори, водещи до инфилтрация на макрофаги, както и до бъбречна фиброза [35, 50]. Нещо повече, ADAM17 индуцира IL-6 транс-сигнализиране чрез отделяне на свързания с мембраната IL-6 рецептор [51], за който е доказано, че предизвиква сърповиден гломерулонефрит [52, 53] и лупусен нефрит [54]. От друга страна, ADAM17 предизвиква отделянето на KIM-1. Отделянето на конститутивни и индуцирани KIM-1 от ADAM17 намалява апоптотичния капацитет на TECs и ограничава възстановяването набъбрек[55]. Освен това ADAM10 може да бъде важен при увреждане на бъбречните тубули. Активираният ADAM10 се експресира главно в TECs в експериментални модели на AKI. ADAM10 участва в освобождаването и преразпределението на Meprin A, който е отговорен за възпалението и ремоделирането на ECM при AKI [56]. ADAM10 също участва в освобождаването на KIM-1 ектодомейн, а ADAM10-индуцираното отделяне на KIM-1 е от съществено значение за модулирането на фагоцитния клирънс на апоптотичните клетки след AKI [57]. Взети заедно, ADAM17 и ADAM10 са свръхекспресирани и активирани в клетките на бъбречните тубули и играят увреждаща роля при AKI.

5.2. Хронично бъбречно заболяване

ADAM не само участват в инициирането на AKI, но също така са критични за прогресирането на ХБН. По-висока експресия на ADAM17 е наблюдавана вбъбреците на ХБНпациенти, които се локализират съвместно с TGFa във фиброзни региони, подчертавайки значението на провъзпалителните и профиброзните роли на ADAM17 в прогресията наХБН[13]. Нещо повече, активността на циркулиращия ADAM17 е значително повишена с прогресията на ХБН и е идентифицирана като независим рисков фактор за бъбречните резултати [58]. При животински модел с едностранна обструкция на уретера (UUO), активирането на ADAM17 е от значение за бъбречната фиброзна реакция към различни тубулни наранявания [33, 34]. В допълнение, повишената регулация на ADAM10 е наблюдавана както при пациенти с ХБН, така и при UUO мишки, което влошава увреждането на бъбреците, което води до повишени фиброзни фактори и EMT на тубуларен епител [59]. Освен това, Li et al са показали, че експресията на ADAM10 се увеличава по време на прогресията на IgA нефропатия и че непрекъснатото активиране на ADAM10, от своя страна, насърчава бъбречна интерстициална фиброза и бъбречна дисфункция [60]. Важно е, че нашите скорошни изследвания установиха, че ADAM19 се регулира нагоре в модела на остър-хроничен бъбрек, заедно с повишена експресия на ADAM19 в бъбрека на пациенти с IgA нефрология с тежки класове [61]. Повишената регулация на ADAM19 директно индуцира фиброзни гени, CCL2 и инфилтрация на макрофаги, докато изчерпването на макрофагите може да подобри фиброзните ефекти на ADAM19 [61]. Освен това, регулирането нагоре на ADAM19 индуцира натрупване на вътреклетъчния домен Notch1, докато антагонистът на пътя на Notch1 може да намали нивото на CCL2 и инфилтрацията на макрофаги [61]. Тези констатации предоставят нови прозрения за изразяването на ADAM19 по време набъбречни заболяванияи предлагат потенциални механизми на ADAM19 в основата на бъбречната фиброза.

Вторичният хиперпаратироидизъм (SHPT) е често срещано усложнение приХБНпациенти, характеризиращи се с минерални и скелетни аномалии и предразположение към съдова скованост и калцификация. Паратироидната хиперплазия отчасти се приписва на активирането на EGFR и инхибирането на активирането на EGFR трябва ефективно да намали прогресията на SHPT. Трябва да се отбележи, че при пациенти с SHPT нивата на ADAM17 са повишени в паратироидните тъкани, което изостря нодуларната хиперплазия, предизвикана от EGFR. Arcidiacono et al са открили, че потискането на експресията на ADAM17 отслабва разширяването на паращитовидната жлеза и намалява нивата на паратироидния хормон при SHPT плъхове [62]. Важно е, че инхибирането на 1,25-дихидрокси витамин D на ADAM17 не само подобрява прогресията на SHPT, но също така отслабва системното възпаление, управлявано от ADAM17/TGFa [63].

ХБН представлява добре установен рисков фактор за сърдечно-съдови (СС) събития. Степента на CV събития е висока сзаболяване на бъбрецитепрогресията и широкият спектър от сърдечно-съдови събития в тази популация е от решаващо значение за прогнозите за ХБН. ADAM участват в развитието и прогресирането на CV заболяване, например ADAM17 е свързано с повишен риск от CV смърт при пациенти с коронарни артериални заболявания [64]. Заслужава повече внимание на ролята на ADAM в прогресирането на бъбречната функция и сърдечно-съдовите събития при пациенти с ХБН. Циркулиращата активност на ADAM от 2570 пациенти с ХБН е оценена в проучването NEFRONA, което показва, че активността на ADAM е независимо свързана със сърдечно-съдови събития при пациенти с ХБН [58]. Освен това, високото ниво на ADAM17 е свързано с високо ниво на фибробластен растежен фактор 23, който е важен индикатор за оксидативен стрес и CV риск при пациенти с ХБН [65]. Следователно, възможната патогенна връзка между тези състояния е представена от засиленото производство на ADAM17-освободен TGFb, който действа като медиатор в кръстосания бъбрек и CV заболяване. Прилики също са открити сред семейството на матричните металопротеинази, както е обсъдено в скорошни прегледи [66, 67]. Всички тези важни доказателства потвърждават, че металопротеиназите допринасят за засилване на ориентираното към риска от ХБН към сърдечно-съдови заболявания.

5.3. Диабетно бъбречно заболяване

Диабетно бъбречно заболяване (DKD)се характеризира с персистираща албуминурия и прогресивно намаляване набъбречна функция, придружен от натрупване на ECM и фиброза. Все повече доказателства показват, че ADAM10, ADAM17 и ADAM19 се индуцират изрично както в гломерулите, така и в тубулите при пациенти с DKD [68, 69]. Alan et al установиха, че свръхекспресията на серумен ADAM10 е забележително свързана с напреднали крайни продукти на гликиране, които са признати за важен фактор, допринасящ за диабетните усложнения [70]. Освен това, повишена регулация на ADAM17 в урината се наблюдава при пациенти с диабет с албуминурия и е придружена от повишен уринен ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2), което може да показва потенциална роля на ADAM17-медиирания ACE2 в патогенезата на DKD [71].

В съответствие с това, хипергликемията при мишки с диабет тип 1 регулира експресията на ADAM17 в бъбреците и индуцира активиране на ADAM17, което повишава оксидативния стрес и натрупването на извънклетъчен матрикс. Трябва да се отбележи, че мишки, третирани с TMI-005, инхибитор на ADAM17, са защитени срещу увреждане на бъбреците чрез намаляване на активността на колаген тип Ⅳ, Nox4 и NADPH оксидаза [32]. По-важното е, че ADAM17 нокаут мишки са използвани за защита на бъбречно провъзпалително и профиброзно увреждане, причинено от захарен диабет тип 1, което показва, че специфичната ендотелна ADAM17 делеция предотвратява бъбречна фиброза и възпаление, а специфичната проксимална тубуларна ADAM17 делеция предпазва от профиброзни събития, загуба на подоцити и отслабва бъбречната RAS [72]. При db/db мишки, ADAM17 се регулира нагоре и се локализира съвместно с ACE2 в бъбречните тубули. Едно проучване съобщава, че активира ADAM17нарушена бъбречна функциячрез индуциране на активност на ACE2 и лечението с розиглитазон облекчава хипергликемията и възстановява ADAM17, като по този начин отслабва индуцираната от AGEувреждане на бъбрецитепри db/db мишки [73]. Друго проучване съобщава, че при db/db мишки тренировката с упражнения самостоятелно или в комбинация с метформин предпазва от албуминурия чрез предотвратяване на ADAM17-медиирано бъбречно отделяне на ACE2 [74]. ADAM17 е значително увеличен в бъбреците на индуцирани от стрептозотоцин (STZ) диабетни плъхове, докато инхибирането на ADAM17 може да облекчи бъбречното възпаление [75]. Освен това, Src-зависимата EGFR трансактивация при STZ-индуцирана диабетна нефропатия води до изчерпване на подоцитите и натрупване на ECM, докато инхибирането на ADAM17 отменя фосфорилирането на EGFR, подчертавайки взаимодействието между ADAM17 и EGFR сигнализирането в DKD [40]. Дефицитът на TIMP3, ендогенен инхибитор на ADAM17, утежнява дебелината на мембраната и мезангиалната експанзия при мишки с диабет, допринасяйки за оксидативен стрес и автофагия чрез взаимодействие FoxO1/STAT1 [76]. Освен това делецията на подоцити на ADAM17 отслабва STZ-индуцираното натрупване на ECM, гломерулно увреждане и албумин в урината, което показва, че насочването към ADAM17 сигнализиране може да бъде терапевтично за DKD.

5.4. Поликистоза на бъбреците

Поликистозна бъбречна болест (PKD)се характеризира с постепенно нарастващи бъбречни кисти, водещи до прогресивно фиброкистозно бъбречно заболяване и бъбречна дисфункция. С напредването на PKD промените в клетъчната пролиферация, апоптозата и адхезията, както и повишеният ECM и клетъчният метаболизъм играят критична роля за влошаването на бъбречното увреждане. ADAM17/EGFR сигнализирането също може да бъде важно за развитието на PKD. Прекомерната експресия и активиране на ADAM17 са идентифицирани в PKD клетки, докато ADAM17-регулираното отделяне на EFGR индуцира активиране на пътя на EGFR/MAPK/ERK и вероятно насърчава пролиферацията на TEC. Освен това промените в клетъчния метаболизъм и потреблението на глюкоза са придружени от образуване и разширяване на бъбречни кисти, а инхибирането на ADAM17 участва в блокирането на тези ефекти [78]. В допълнение, мутацията на PKD1 променя клетъчната полярност и адхезия чрез засилване на отделянето на Е-кадхерин, което се модулира от повишен ADAM10. Специфичното инхибиране на ADAM10 служи като стратегия за подобряване на цистогенезата [79]. Понастоящем някои важни постижения в лечението на PKD са насочени към спиране на прогресията набъбреккисти и затихване на спада набъбречна функция, докато не са публикувани по-нови изследвания относно подоцитите. Въпреки че ADAMs представляват обещаващи терапевтични цели за намаляване на прогресията на бъбречната киста, бъдещото управление на PKD вероятно ще включва терапия с множество лекарства за насочване към различни молекулярни пътища, които влияят върху секрецията на течност от кисти, клетъчната пролиферация, възпалението и фиброзата.

5.5. Дисфункция на бъбречен трансплантат

Нерегулираните ADAMs също са разпознати при алографтна нефропатия, която е важен фактор за възпаление, имунен отговор и фиброза. Проучване установи, че масивната експресия на ADAM10 е заедно с инфилтриращи Т клетки вбъбректрансплантирани пациенти с остро интерстициално отхвърляне, което предполага, че ADAM10 може да регулира имунния отговор и възпалението по време на остро отхвърляне на алографта [12]. ADAM17 сигнализирането, участващо в индуцирането на възпаление по време на алографтна нефропатия, също е оценено. ADAM17 се експресира и активира в TECs на трансплантирани бъбреци, а активирането на ADAM17 насърчава отделянето на рецептори на фактора на туморната некроза [80]. Други проучвания допълнително демонстрират, че експресията на ADAM17 е регулирана нагоре при хронично отхвърляне на бъбречен алографт, което може да е отговорно за модулирането на възпалението и фиброзата [14, 81]. В допълнение, повишена експресия на ADAM19 беше открита в гломерулни склеротични лезии, бъбречни тубули и възпалителни CD4 плюс клетки при хронична алографтна нефропатия, както и при пациенти с остро отхвърляне на бъбречни алографти [82].

6. Терапевтична перспектива

Семейството ADAM се очертава като нова терапевтична цел при пациенти с бъбречни заболявания и свързаните с тях усложнения. Важно е, че ролите на ADAM при бъбречно заболяване при хора ще бъдат валидирани след специфични терапии, насочени към неговите пътища. Към днешна дата инхибиторите на малки молекули, модулиращи металопротеиназите, се фокусират главно върху понижаване на протеолитичната активност на ADAMs и матрични металопротеинази. Първото поколение инхибитори с малка молекула е насочено към цинковия йон на металопротеиназите, което показва лоша селективност и няколко странични ефекти [83]. По този начин, специфично насочени малки молекули са в процес на разработване и клинични изпитвания, като GI254023X с висока селективност за ADAM10 [84]. От друга страна, протеиновите терапевтици, базирани на взаимодействие антиген-антитяло и TIMP-ADAMs, предлагат превъзходен потенциал за селективност и стабилност. Въпреки че TIMP контролират активността на ADAM в пространството и времето точно, ADAM-независимите взаимодействия на TIMP ги правят противоречиви протеинови скелета за лечение на заболявания. Следователно разбирането на ADAM-независимата функция на TIMPs е от решаващо значение за разработването на следващото поколение TIMP скелета като ефективни терапевтици. Освен това, естествените антитела, насочени към повърхността на каталитичния домен, се появяват с ниска имуногенност и токсичност. Освен това, по-нататъшното разбиране на конкретните субстрати на ADAM при бъбречни заболявания може да подпомогне разработването на силно насочени лечения. Тъй като молекулярната характеристика на ADAMs и регулаторите варира в различните тъкани, разбирането на хомеостазата на Adams в цялото тяло е необходимо, за да се използва пълният му потенциал за терапевтична модулация.

7. Нерешени въпроси

ADAMsса важни регулатори вбъбрекембриогенеза и патологична прогресия. При развитието на бъбречен ембрион,ADAMsучастват в клетъчната пролиферация, диференциация и миграция, главно чрез ADAM10-медиирано Notch сигнализиране и ADAM17-медиирано EGFR сигнализиране. При увреждане на бъбреците, ADAMs се реекспресират и активират в проксималните тубули, гломерулния мезангиум и подоцитите, което допринася за възпаление и фиброза. Полето продължава да напредва, както с разпознаването на субстрата на ADAM при бъбречни заболявания, така и с нарастващото разбиране на механизмите, които са в основата на връзките между семейството на ADAM и бъбречните заболявания. Въпреки че увреждащите ефекти на ADAM при увреждане на бъбреците са установени, клетъчните ефекти на ADAM са силно разнообразни при различни бъбречни заболявания и точното сигнализиране, дължащо се на активирането на ADAM, остава до голяма степен неуловимо. Следователно все още има няколко важни въпроса, които трябва да бъдат разгледани допълнително. От една страна, основният въпрос ще бъде кои субстрати на ADAM определят определени бъбречни патологични процеси и дали аспектите на бъбречното увреждане, предизвикано от ADAM, се дължат на определени ефектори, остава неизвестно. От друга страна, разбирането как активността на ADAMs се регулира в различни клетки по начин, зависим от околната среда, е от решаващо значение за разкриването на прозрения за неговите роли в бъбречната патология. Важно е, че клиничният превод на експериментални данни в човешката система остава предизвикателство. Мишените на ADAM могат да регулират клетъчните процеси извън бъбреците и тяхното фармакологично насочване може да доведе до неочаквани странични ефекти. Следователно, разглеждането на тъканната специфичност и степента на модулация на ADAMs ще бъде от съществено значение за максимизиране на неговия защитен ефект. Въпреки очевидните трудности, въз основа на повсеместното разпространение и значението на ADAM във физиологията и патологията, знанията, получени от бъбреците, могат да подобрят разбирането ни за потенциалните приложения на семейството на Адамс и да предоставят нови транслационни прозрения в други органи.

8. Стратегия на търсене и критерии за подбор

Данните за този преглед бяха идентифицирани чрез търсения на MEDLINE, Current Contents, PubMed и препратки от подходящи статии, използващи термините за търсене "бъбрек", "АДАМ", и "нефрогенеза". Резюметата и докладите от срещи са включени само когато са свързани пряко с предишна публикувана работа. Включени са само статии, публикувани на английски между 1980 и 2021 г.

Сътрудници

Декларация за конкурентен интерес

Авторите са декларирали, че не съществува конкурентен интерес.

Благодарности

Това проучване беше подкрепено от средства от Националната фондация за природни науки на Китай (81770674) и Първичния план за изследване и развитие на провинция Zhejiang (2020C03034) към Fei Han. Финансиращата организация не е имала роля в дизайна, тълкуването или писането на тази статия за преглед.

Препратки

[1] Edwards DR, Handsley MM, Pennington CJ. ADAM металопротеиназите. Mol Aspects Med 2008; 29: 258–89.

[2] Primakoff P, Myles DG. Генното семейство ADAM: повърхностни протеини с адхезия и протеазна активност. Тенденции Genet 2000; 16: 83–7.

[3] Moss ML, Lambert MH. Отделяне на мембранни протеини от протеази от семейство ADAM. Есета Biochem 2002; 38: 141–53.

[4] Endres K, Anders A, Kojro E, Gilbert S, Fahrenholz F, Postina R. Тумор некрозисфактор-алфа конвертиращият ензим се обработва от пропротеин-конвертазите до неговата зряла форма, която се разгражда при стимулация с форболов естер. Eur J Biochem 2003; 270: 2386–93.

[5] Takeda S, Igarashi T, Mori H, Araki S. Кристалните структури на VAP1 разкриват архитектурата на домейна MDC на ADAM и неговото уникално С-образно скеле. EMBO J 2006; 25: 2388–96.

[6] Prox J, Willenbrock M, Weber S, Lehmann T, Schmidt-Arras D, Schwanbeck R, et al. Тетраспанин15 регулира клетъчния трафик и активността на ектодомейна шедаза ADAM10. Cell Mol Life Sci 2012; 69: 2919–32.

[7] Saraceno C, Marcello E, Di Marino D, Borroni B, Claeysen S, Perroy J, et al. SAP97-медиираният трафик на ADAM10 от аванпостовете на Голджи зависи от фосфорилирането на PKC. Клетъчна смърт Dis 2014; 5: e1547.

[8] Seals DF, Courtneidge SA. Семейството металопротеази ADAMs: многодомейни протеини с множество функции. Genes Dev 2003; 17.

[9] Jones JC, Rustagi S, Dempsey PJ. ADAM протеази и стомашно-чревна функция. Annu Rev Physiol 2016; 78: 243–76.

[10] Shimoda M, Principe S, Jackson HW, Luga V, Fang H, Molyneux SD, et al. Загубата на генното семейство Timp е достатъчна за придобиване на CAF-подобно клетъчно състояние. Nat Cell Biol 2014; 16: 889–901.

[11] Stoeck A, Keller S, Riedle S, Sanderson MP, Runz S, Le Naour F, et al. Роля на екзозомите в конститутивното и индуцирано от стимул разцепване на ектодомейн на L1 и CD44. Biochem J 2006; 393: 609–18.

[12] Schramme A, Abdel-Bakky MS, Gutwein P, Oberm€uller N, Baer PC, Hauser IA, et al. Характеризиране на CXCL16 и ADAM10 в нормален и трансплантиран бъбрек. Kidney Int 2008; 74: 328–38.

[13] Melenhorst WB, Visser L, Timmer A, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van Goor H. Регулация на ADAM17 при бъбречно заболяване при хора: роля в модулирането на наличността на TGF-алфа? Am J Physiol Renal Physiol 2009; 297 F781-F90.

[14] Mulder GM, Melenhorst WBWH, Celie JWAM, Kloosterhuis NJ, Hillebrands JL, Ploeg RJ и др. ADAM17 повишена регулация при дисфункция на бъбречен трансплант и бъбречна фиброза, несвързана с трансплантация. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 2114–22.

[15] Takeda S. Семейство протеини ADAM и ADAMTS и металопротеинази от змийска отрова: структурен преглед. Токсини (Базел) 2016; 8.

[16] Стюарт RO, Буш KT, Nigam SK. Промени в моделите на генна експресия в уретерната пъпка и метанефричния мезенхим в модели на развитие на бъбреците. Kidney Int 2003; 64: 1997–2008.

[17] Brose K, Bland KS, Wang KH, Arnott D, Henzel W, Goodman CS и др. Срязаните протеини свързват Robo рецепторите и имат еволюционно запазена роля в отблъскващо насочване на аксони. Cell 1999; 96: 795–806.

[18] Piper M, Georgas K, Yamada T, Little M. Експресия на генното семейство Slit на гръбначните и техните предполагаеми рецептори, Robo гените, в развиващия се миши бъбрек. Mech Dev 2000; 94: 213–7.

[19] Guo Q, Wang Y, Tripathi P, Manda KR, Mukherjee M, Chaklader M, et al. Adam10 медиира избора между основните клетки и интеркалираните клетки в бъбрека. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 149–59.

[20] Boyle SC, Liu Z, Kopan R. Notch сигнализирането е необходимо за образуването на мезангиални клетки от прекурсор на стромален мезенхим по време на развитието на бъбреците. Развитие 2014; 141: 346–54.

[21] Cheng HT, Kopan R. Ролята на Notch сигнализирането в спецификацията на подоцитите и проксималните тубули в развиващия се миши бъбрек. Kidney Int 2005; 68: 1951–2.

[22] Alabi RO, Glomski K, Haxaire C, Weskamp G, Monette S, Blobel CP. ADAM10-зависимото сигнализиране чрез Notch1 и Notch4 контролира развитието на органоспецифични съдови легла. Circ Res 2016; 119: 519–31.

[23] Farber G, Hurtado R, Loh S, Monette S, Mtui J, Kopan R, et al. Съзряването на гломерулните ендотелни клетки зависи от ADAM10, ключов регулатор на сигнализирането на Notch. Ангиогенеза 2018; 21: 335–47.

[24] Gutwein P, Schramme A, Abdel-Bakky MS, Doberstein K, Hauser IA, Ludwig A, et al. ADAM10 се експресира в човешки подоцити и се открива в уринарните везикули на пациенти с гломерулни бъбречни заболявания. J Biomed Sci 2010; 17: 3.

[25] Capone C, Dabertrand F, Baron-Menguy C, Chalaris A, Ghezali L, Domenga-Denier V, et al. Механистични прозрения за TIMP3-чувствителен път, конститутивно ангажиран в регулирането на церебралната хемодинамика. Elife 2016; 5.

[26] Сакурай Х, Цукамото Т, Келсберг Калифорния, Кантли Л.Г., Нигам СК. EGF рецепторните лиганди са голяма част от in vitro разклонени морфогени, секретирани от ембрионалните бъбреци. Am J Physiol 1997; 273 F463-F72.

[27] Rogers SA, Ryan G, Hammerman MR. Метанефричният трансформиращ растежен фактор алфа е необходим за бъбречната органогенеза in vitro. Am J Physiol 1992; 262 F533-F9.

[28] Carev D, Saraga M, Saraga-Babic M. Експресия на междинни филаменти, EGF и TGF-алфа в ранното развитие на човешкия бъбрек. J Mol Histol 2008; 39: 227–35.

[29] Takemura T, Hino S, Kuwajima H, Yanagida H, Okada M, Nagata M и др. Индуциране на морфогенеза на събирателния канал in vitro чрез растежен фактор, подобен на хепарин-свързващ епидермален растежен фактор. Am Soc Nephrol 2001; 12: 964–72.

[30] Niranjan T, Bielesz B, Gruenwald A, Ponda MP, Kopp JB, Thomas DB, et al. Notch пътят в подоцитите играе роля в развитието на гломерулна болест. Nat Med 2008; 14: 290–8.

[31] Morgado-Pascual JL, Rayego-Mateos S, Valdivielso JM, Ortiz A, Egido J, Ruiz Ortega M. Paricalcitol инхибира алдостерон-индуцирани провъзпалителни фактори чрез модулиране на рецепторния път на епидермалния растежен фактор в култивирани тубулни епителни клетки. Biomed Res Int 2015; 2015: 783538.

[32] Ford BM, Eid AA, G€ooz M, Barnes JL, Gorin YC, Abboud HE. ADAM17 медиира експресията на Nox4 и NADPH оксидазната активност в бъбречната кора на OVE26 мишки. Am J Physiol Renal Physiol 2013; 305 F323-F32.

[33] Kefaloyianni E, Muthu ML, Kaeppler J, Sun X, Sabbisetti V, Chalaris A, et al. Освобождаването на субстрата на ADAM17 в проксималните тубули предизвиква бъбречна фиброза. JCI Insight 2016; 1.

[34] Kefaloyianni E, Keerthi Raja MR, Schumacher J, Muthu ML, Krishnadoss V, Waikar SS, et al. Полученият от проксималните тубули амфирегулин усилва и интегрира профилно-еротични EGF рецепторни сигнали при бъбречна фиброза. J Am Soc Nephrol 2019; 30: 2370–83.

[35] Zhuang S, Kinsey GR, Rasbach K, Schnellmann RG. Хепарин-свързващ епидермален растежен фактор и кинази от семейство Src в пролиферацията на бъбречни епителни клетки. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294 F459-F68.

[36] G€ oz M, G€ oz P, Luttrell LM, Raymond JR. 5-HT2A рецепторът индуцира ERK фосфорилиране и пролиферация чрез ADAM-17 активиране на тумор некротизиращ фактор-алфа конвертиращ ензим (TACE) и отделяне на свързан с хепарин епидермален растежен фактор, подобен на растежен фактор (HB-EGF) в мезангиалните клетки . J Biol Chem 2006; 281: 21004–12.

[37] Akool ES, Gauer S, Osman B, Doller A, Schulz S, Geiger H, et al. Циклоспорин А и такролимус индуцират бъбречен Erk1/2 път чрез ROS-индуцирано и металопротеиназа-зависимо EGF-рецепторно сигнализиране. Biochem Pharmacol 2012; 83: 286–95.

[38] Li R, Wang T, Walia K, Gao B, Krepinsky JC. Регулирането на профиброзните отговори чрез активиране на ADAM17 при висока глюкоза изисква неговия С-край и FAK. J Cell Sci 2018: 131.

[39] Uttarwar L, Peng F, Wu D, Kumar S, Gao B, Ingram AJ, et al. Освобождаването на HB-EGF медиира индуцираното от глюкоза активиране на рецептора на епидермалния растежен фактор в мезангиалните клетки. Am J Physiol Renal Physiol 2011; 300 F921-F31.

[40] Taniguchi K, Xia L, Goldberg HJ, Lee KWK, Shah A, Stavar L, et al. Инхибирането на Src киназата блокира силно индуцираната от глюкоза EGFR трансактивация и синтеза на колаген в мезангиалните клетки и предотвратява диабетна нефропатия при мишки. Диабет 2013;62:3874–86.

[41] Schramme A, Abdel-Bakky MS, K€ ampfer-Kolb N, Pfeilschifter J, Gutwein P. Ролята на CXCL16 и неговите обработващи металопротеинази ADAM10 и ADAM17 в пролиферацията и миграцията на човешки мезангиални клетки. Biochem Biophys Res Commun 2008; 370: 311–6.

[42] Martin J, Eynstone LV, Davies M, Williams JD, Steadman R. Ролята на ADAM 15 в миграцията на гломерулни мезангиални клетки. J Biol Chem 2002; 277: 33683–9.

[43] Nagata M. Увреждане на подоцитите и последствията от тях. Kidney Int 2016; 89: 1221–30.

[44] Dey M, Baldys A, Sumter DB, G€oz P, Luttrell LM, Raymond JR, et al. Брадикининът намалява пропускливостта на подоцитите чрез ADAM17-зависимо активиране на рецептора на епидермалния растежен фактор и пренареждане на zonula occludens-1. J Pharmacol Exp Ther 2010; 334: 775–83.

[45] Gutwein P, Abdel-Bakky MS, Schramme A, Doberstein K, K€ ampfer-Kolb N, Amann K, et al. CXCL16 се експресира в подоцити и действа като рецептор за пречистване на окисления липопротеин с ниска плътност. Am J Pathol 2009; 174: 2061–72.

[46] Chen Y, Wang Z, Li Q, Yu L, Zhu Y, Wang J и др. oxLDL насърчава миграцията на подоцити чрез регулиране на CXCL16, ADAM10 и ACTN4. Mol Med Rep 2020; 22: 1976–84.

[47] Niranjan T, Murea M, Susztak K. Патогенната роля на активирането на Notch в подоцитите. Nephron Exp Nephrol 2009; 111 e73-e9.

[48] ​​Chueh TI, Zheng CM, Hou YC, Lu KC. Нови доказателства за остро бъбречно увреждане при COVID-19. J Clin Med 2020; 9.

[49] Kato T, Hagiyama M, Ito A. Бъбречни ADAM10 и 17: Техните физиологични и медицински значения. Front Cell Dev Biol 2018; 6: 153.

[50] Waheed F, Dan Q, Amoozadeh Y, Zhang Y, Tanimura S, Speight P, et al. Централната роля на обменния фактор GEF-H1 в TNF-a-индуцираното последователно активиране на Rac, ADAM17/TACE и RhoA в тубулни епителни клетки. Mol Biol Cell 2013; 24: 1068–82.

[51] Schumacher N, Rose-John S. ADAM17 активност и IL-6 транс-сигнализиране при възпаление и рак. Ракове (Базел) 2019:11.

[52] Braun GS, Nagayama Y, Maruta Y, Heymann F, van Roeyen CR, Klinkhammer BM и др. IL-6 транс-сигнализиране задвижва миши полумесец GN. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 132–42.

[53] Luig M, Kluger MA, Goerke B, Meyer M, Nosko A, Yan I, et al. Индуцираният от възпаление IL-6 функционира като естествена спирачка за макрофагите и ограничава GN. J Am Soc Nephrol 2015; 26: 1597–607.

[54] Tsantikos E, Maxwell MJ, Putoczki T, Ernst M, Rose-John S, Tarlinton DM, et al. Транс-сигнализирането на интерлевкин-6 изостря възпалението и бъбречната патология при предразположени към лупус мишки. Артрит Rheum 2013; 65: 2691–702.

[55] Gandhi R, Yi J, Ha J, Shi H, Ismail O, Nathoo S, et al. Ускореното отделяне на рецептори инхибира ефероцитозата, медиирана от молекулата на увреждане на бъбреците-1 (KIM-1). Am J Physiol Renal Physiol 2014; 307 F205-F21.

[56] Herzog C, Haun RS, Ludwig A, Shah SV, Kaushal GP. ADAM10 е основната шедаза, отговорна за освобождаването на мембранно-свързан меприн A. J Biol Chem 2014; 289: 13308–22. [57] Sriranganathan S, Tutunea-Fatan E, Abbasi A, Gunaratnam L. Картографиране и функционално характеризиране на мястото на протеолитично разцепване на молекула-1 при миши бъбречно увреждане. Mol Cell Biochem 2021; 476: 1093–108.

[58] Palau V, Riera M, Duran X, Valdivielso JM, Betriu A, Fernandez E, et al. Циркулиращите ADAM са свързани с бъбречни и сърдечно-съдови резултати при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Nephrol Dial Transpl 2020; 35: 130–8.

[59] Hou L, Du Y, Zhao C, Wu Y. PAX2 може да индуцира експресия на ADAM10 в бъбречни тубулни епителни клетки и да допринесе за преход от епител към мезенхим. Int Urol Nephrol 2018; 50: 1729–41.

[60] Li B, Zhu C, Dong L, Qin J, Xiang W, Davidson AJ, et al. ADAM10 медиира развитието на ектопични проксимални тубули и бъбречна фиброза чрез Notch сигнализиране. J Pathol 2020; 252: 274–89. [61] Wang J, Nie W, Xie X, Bai M, Ma Y, Jin L, et al. МикроРНК-874-3p/ADAM (дезинтегрин и металопротеаза) 19 медиира активирането на макрофагите и бъбречната фиброза след остро бъбречно увреждане. Хипертония 2021; 77: 1613–26.

[62] Arcidiacono MV, Yang J, Fernandez E, Dusso A. Индукцията на C/EBPb допринася за инхибирането на витамин D на експресията на ADAM17 и паратироидната хиперплазия при бъбречно заболяване. Нефрология, диализа, трансплантация: официално издание на Европейската асоциация по диализа и трансплантация – Европейска бъбречна асоциация. 2015 г.; 30: 423-33.

[63] Dusso A, Arcidiacono MV, Yang J, Tokumoto M. Витамин D инхибиране на TACE и предотвратяване на бъбречна остеодистрофия и сърдечно-съдова смъртност. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 193–8.

[64] Morange PE, Tregouet DA, Godefroy T, Saut N, Bickel C, Rupprecht HJ, et al. Полиморфизми на гените на тумор некротизиращия фактор-алфа (TNF) и TNF-алфа конвертиращия ензим (TACE/ADAM17) за сърдечно-съдовата смъртност: проучването AtheroGene. J Mol Med 2008;86:1153–61.

[65] Perna AF, Pizza A, Di Nunzio A, Bellantone R, Raffaelli M, Cicchella T, et al. ADAM17, нов играч в патогенезата на хронично бъбречно заболяване-минерално и костно разстройство. J Ren Nutr 2017; 27: 453–7.

[66] Provenzano M, Andreucci M, Garofalo C, Faga T, Michael A, Ielapi N, et al. Асоциацията на матричните металопротеинази с хронично бъбречно заболяване и периферно съдово заболяване: светлина в края на тунела? Биомолекули 2020:10.

[67] Andreucci M, Provenzano M, Faga T, Michael A, Patella G, Mastroroberto P, et al. Аортни аневризми, хронично бъбречно заболяване и металопротеинази. Биомолекули 2021:11.

[68] Lattenist L, Ochodnicky P, Ahdi M, Claessen N, Leemans JC, Satchell SC, et al. Експресия и отделяне на бъбречен ендотелен протеин С рецептор по време на диабетна нефропатия. J Thromb Haemost 2016; 14: 1171–82.

[69] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Timmer A, Huitema S, Bulthuis M, Timens W, et al. Експресия на ADAM19 при човешка нефрогенеза и бъбречно заболяване: асоциации с клинично и структурно влошаване. Kidney Int 2006; 70: 1269-78.

[70] Lee ACH, Lam JKY, Shiu SWM, Wong Y, Betteridge DJ, Tan KCB. Серумното ниво на разтворими рецептори за напреднали крайни продукти на гликиране е свързано с дезинтегрин и металопротеиназа 10 при диабет тип 1. PLoS One 2015;10:e0137330.

[71] Gutta S, Grobe N, Kumbaji M, Osman H, Saklayen M, Li G, et al. Повишен ангиотензин-конвертиращ ензим 2 и неприлизин в урината при пациенти с диабет тип 2. Am J Physiol Renal Physiol 2018; 315 F263-F74.

[72] Palau V, Nugraha B, Benito D, Pascual J, Emmert MY, Hoerstrup SP, et al. Както специфичната ендотелна, така и проксималната тубуларна adam17 делеция предпазва от диабетна нефропатия. Int J Mol Sci 2021:22.

[73] Chodavarapu H, Grobe N, Somineni HK, Salem ESB, Madhu M, Elased KM. Лечението с розиглитазон на db/db мишки с диабет тип 2 намалява екскрецията на албумин в урината и ангиотензин-конвертиращ ензим 2. PLoS One 2013; 8: e62833.

[74] Somineni HK, Boivin GP, ​​Elased KM. Ежедневните упражнения предпазват от албуминурия и отделяне на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 при мишки с диабет db/db. J Endocrinol 2014; 221: 235–51.

[75] Liu S, Ye L, Tao J, Ge C, Huang L, Yu J. Общите флавони на Abelmoschus manihot подобряват диабетната нефропатия чрез инхибиране на активността на сигналния път iRhom2/TACE при плъхове. Pharm Biol 2017; 56.

[76] Fiorentino L, Cavalera M, Menini S, Marchetti V, Mavilio M, Fabrizi M, et al. Загубата на TIMP3 е в основата на диабетната нефропатия чрез взаимодействието FoxO1/STAT1. EMBO Mol Med 2013; 5: 441–55.

[77] Casagrande V, Giuliani G, Menini S, Pugliese G, Federici M, Menghini R. Възстановяването на бъбречните нива на TIMP3 чрез генетичен и фармакологичен подход предотвратява експериментална диабетна нефропатия. Clin Transl Med 2021; 11: e305.

[78] Beck Gooz M, Maldonado EN, Dang Y, Amria MY, Higashiyama S, Abboud HE, et al. ADAM17 promotes the proliferation of collecting duct kidney epithelial cells through ERK activation and increased glycolysis in polycystic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307 F551-F9. 

[79] Xu JX, Lu TS, Li S, Wu Y, Ding L, Denker BM и др. Полицистин-1 и Ga12 регулират разцепването на Е-кадхерин в епителните клетки на бъбреците. Physiol Genomics 2015; 47: 24–32.

[80] Wang J, Li Z, Al-Lamki R, Wang J, Zuo N, Bradley JR и др. Ролята на фактора на туморната некроза - конвертиращ ензим при отхвърляне на бъбречен трансплант. Am J Nephrol 2010; 32: 362–8.

[81] Berthier CC, Lods N, Joosten SA, van Kooten C, Leppert D, Lindberg RLP, et al. Диференциална регулация на мецинцини при експериментално хронично отхвърляне на бъбречен алографт: потенциални маркери и нови терапевтични цели. Kidney Int 2006; 69: 358-68.

[82] Melenhorst WBWH, van den Heuvel MC, Stegeman CA, van der Leij J, Huitema S, van den Berg A, et al. Повишена регулация на ADAM19 при хронична алографтна нефропатия. Am J Transpl 2006; 6: 1673–81.

[83] Raeeszadeh-Sarmazdeh M, Do LD, Hritz BG. Металопротеинази и техните инхибитори: потенциал за разработване на нови терапевтици. Клетки 2020;9.

[84] Hoettecke N, Ludwig A, Foro S, Schmidt B. Подобрен синтез на ADAM10 инхибитор GI254023X. Neurodegener Dis 2010; 7: 232–8.

Поискайте още: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501