Надбъбречната морфология като индикатор за дългосрочен контрол на заболяването при възрастни с класически 21-хидроксилазен дефицит

Заден план:Мониторинг на възрастни скласически 21-хидроксилазен дефицит(21OHD) е предизвикателство поради вариациите в клиничните и лабораторни настройки. Освен това, насоки за изобразяване на надбъбречните жлези при 21OHD все още не са налични. Ние оценихме връзката между морфологията на надбъбречната жлеза и статуса на контрол на заболяването при класическата 21OHD.

Методи:Това ретроспективно, кръстосано проучване включва 90 възрастни пациенти с 21 OHD и 270 здрави контроли, съответстващи на възрастта и пола. Ние оценихме надбъбречния обем, ширина и наличие на тумор с помощта на абдоминална компютърна томография и оценихме корелациите на надбъбречния обем и ширина с хормоналния статус. Изследвахме диагностичната ефективност на обема и ширината на надбъбречните жлези за идентифициране на добре контролиран статус при пациенти с 21 OHD (17 -хидроксипрогестерон [17-OHP]<10 ng/mL). 

Резултати:Надбъбречната морфология на 21Пациентите с OHD показват хипертрофия(45,6%), нормален размер (42,2%) и хипотрофия (12,2%). При 12 пациенти (13,3%) са установени надбъбречни тумори. Обемът и ширината на надбъбречните жлези на пациенти с 21OHD са значително по-големи от тези на контролите (18,2±12,2 mL срещу 7,1±2.0 mL, 4,7±1,9 mm срещу 3,3±0.5 mm, П<0.001 for both). The 17-OHP and androstenedione levels were highest in patients with adrenal hypertrophy, followed by those with normal adrenal glands and adrenal hypotrophy (P<0.05 for both). Adrenal volume and width correlated positively with adrenocorticotropic hormone, 17-OHP, 11β-hydroxytestosterone, progesterone sulfate, and dehydroepiandrosterone sulfate in both sexes (r=0.33–0.95, P<0.05 for all). For identifying well-controlled patients, the optimal cut-off values of adrenal volume and width were 10.7 mL and 4 mm, respectively (area under the curve, 0.82–0.88; P<0.001 for both). 

Заключение:Надбъбречните обем и ширина могат да бъдат надеждни количествени параметри за наблюдениепациенти с класически 21OHD.

Ключови думи:Надбъбречна хиперплазия, вродена;Надбъбречна кора; Надбъбречен обем; Андрогени

ВЪВЕДЕНИЕ

Вродената надбъбречна хиперплазия еавтозомно рецесивно заболяванепричинени от нарушена стероидогенеза, а 21-дефицитът на хидроксилаза (21OHD) представлява приблизително 95% от случаите [1]. Тъй като възрастните с 21OHD проявяват широк спектър от ензимен дефицит и клинични характеристики, е предизвикателство да се постигне потискане на надбъбречните андрогени и оптимално заместване на стероиди едновременно. Недостатъчното лечение води до андрогенен излишък и надбъбречна недостатъчност, докато прекомерното лечение причинява ятрогенен синдром на Кушинг и метаболитен синдром, чиито компоненти включват затлъстяване и хипертония [2,3]. Традиционно 17 -хидроксипрогестеронът (17-OHP) се измерва като терапевтичен индикатор за хормонален контрол. В последните проучвания андростендион, 21-дезоксикортизол и 11-оксигенирани андрогени са препоръчани като надеждни маркери за контрол на заболяването; тези хормонални измервания обаче не са налични в клиничната практика [4]. Освен това оптималните целеви нива на тези хормони не са установени, тъй като референтният диапазон и времето за вземане на проби варират [4]. Следователно е необходим друг маркер за отразяване на контрола на болестта.

Надбъбречната волуметрия се използва за оценка на размерите на нормалните надбъбречни жлези и за характеризиране на специфични заболявания, които могат да засегнат надбъбречния паренхим [5-9]. Изследването на надбъбречните жлези не се препоръчва рутинно при пациенти с 21OHD [4], но може да се обмисли при пациенти с дълга история на лош контрол на заболяването, непоследователна терапия или трудно за контролиране заболяване като основно правило [10]. Предишни проучвания са изследвали връзката между надбъбречния обем и хормоналния статус [11,12]. Въпреки това, клиничното значение на надбъбречния обем при пациенти с 21OHD не е добре доказано.

Сравнихме надбъбречната морфология, включително ширината и обема на крайниците, между класически пациенти с 21OHD и здрави контроли. Освен това, ние имахме за цел да съберем повече доказателства за връзката между надбъбречния обем и биохимичните параметри при пациенти с 21OHD и да оценим диагностичната стойност нанадбъбречен обемкатодългосрочно заболяванеконтролен маркер.

МЕТОДИ

Проучване на населението

Институционалният съвет за преглед на Националната университетска болница в Сеул одобри това ретроспективно проучване и отмени изискването за информирано съгласие (IRB №: H-2004-147-1118). Между ноември 2016 г. и март 2021 г. идентифицирахме 308 пациенти с 21HD, които посетиха ендокринната клиника на нашия център. Сред тях 95 пациенти са изпълнили следнотокритерии за включване: (1) age >18 години; (2) преминали абдоминална компютърна томография (КТ) за изобразяване на надбъбречните жлези; и (3) е подложен на хормонална оценка в същия ден като компютърната томография. Изключихме трима пациенти с некласически 21OHD и двама пациенти, които са претърпели едностранна адреналектомия. Това проучване включва общо 90 пациенти (44 мъже и 46 жени; средна възраст 29,7±7,9 години).

За сравнения нанадбъбречна морфологияисила на звука, това проучване включва 270 съвпадащи по възраст и пол контроли (135 мъже и 135 жени на средна възраст 31,7±3,9 години), които са били подложени на абдоминална КТ за здравен скрининг. Изключихме пациенти с надбъбречни образувания или известни ендокринни заболявания, които биха могли да засегнат техните надбъбречни жлези.

Клинични и биохимични данни

Прегледахме електронните медицински досиета на всеки пациент и извлякохме данни от посещението за компютърна томография. Индексът на телесна маса (ИТМ) се определя като телесното тегло, разделено на височината на квадрат (kg/m2). Измерихме кръвното налягане с помощта на автоматизирана техника в седнало положение след 20-минутна почивка.

Ние също така оценихме текущия режим на глюкокортикоиди и флудрокортизон на всеки пациент. Дневните еквиваленти на глюкокортикоидната доза се изчисляват, както следва: хидрокортизон, 1; преднизолон/преднизон, 4; и дексаметазон, 70 [13]. Еквивалентите на дозата глюкокортикоид и дозата флудрокортизон бяха разделени на телесната повърхност (BSA) за нормализиране.

Бяха взети кръвни проби сутрин на гладно за лабораторни изследвания, преди пациентите да приемат стероидни лекарства. Лабораторните изследвания включват плазмен адренокортикотропен хормон (ACTH), 17- OHP, андростендион, 11 -хидрокситестостерон (11 -OHT), 11 -хидрокси андростендион (11 -OHA), тестостерон, прогестерон сулфат (Preg-S), общ тестостерон и активност на плазмен ренин. Категоризирахме пациенти с 21 OHD в добре контролирани и лошо контролирани групи според серумните 17-OHP нива [4], използвайки 17-OHP ниво под 10 ng/mL като гранична стойност за ямката -контролирана група, съответстваща на ниво, два пъти по-високо от горната нормална граница [3].

Ние включихме затлъстяването, хипергликемията, хипертонията и дислипидемията като метаболитни заболявания, които бяха модифицирани от хармонизиращите критерии на метаболитния синдром [14]. Дефиницията на всяка метаболитна заболеваемост е описана в допълнителните материали.

CT протокол

Всички пациенти с 21OHD са били подложени или на неконтрастна (n=83), или на коремна КТ с контраст (n=7) с помощта на многодетекторни КТ скенери (64 до 128 канала). В контролната група всички пациенти са подложени на абдоминална КТ с контраст (n=270). Компютърната томография се извършва в легнало положение с обхват на сканиране от горната част на диафрагмата до долния ръб на симфизата на пубиса. Всички сканирания бяха получени с едно задържане на дъха, за да се сведат до минимум движението и артефактите на неправилно регистриране. Подробните настройки бяха както следва: колимация, 64×0.625 mm или 128×0.6 mm; време за въртене на портала, 0.5 секунди; стъпка, 0.891 или 0.65; дебелина на среза 3 mm; интервал на реконструкция, 3 mm; и матрица, 512×512.

Изображенията са получени с помощта на 80 до 120 kVp енергия на тръбата и технология за автоматична модулация на тока на тръбата, налична за всеки доставчик (Care Dose 4D, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Германия; Dose Right и модулация на тока на тръбата, Philips Medical Systems, Best, Холандия; или AutomA, GE Medical Systems, Милуоки, Уисконсин, САЩ). За КТ с усилен контраст, изображенията на порталната фаза са получени 70 секунди след прилагане на контрастното вещество. Йодирана контрастна среда в концентрация от 350 mgI/mL се прилага в периферната вена на горния крайник чрез автоматичен захранващ инжектор при обща доза от 1,5 mL/kg за 30 секунди.

Образен анализ

Двама рентгенолози (TMK и SYK със съответно 6 и 16 години опит в образната диагностика на пикочно-половата система), които бяха заслепени за свързаната клинична информация, прегледаха всички CT изображения, използвайки система за архивиране на изображения и комуникация (Infinitt, Infinitt Healthcare, Сеул, Корея).

Морфологията на надбъбречната жлеза се класифицира като хипертрофия, нормален размер и хипотрофия според ширина на крайника по-голяма или равна на 5 mm, по-голяма или равна на 2 mm<5 mm, and <2 mm, respectively [8]. We measured the widths of the adrenal limbs at the widest part of the medial or lateral limbs perpendicular to the long axis of the limb in both adrenal glands and calculated the average of those measurements (Fig. 1). The readers carefully examined whether adrenal masses were present. A diagnosis of myelolipoma was considered when the readers detected gross fat inside the mass; otherwise, it was considered an adenoma. In the case of a disagreement, a third radiologist (J.Y.C., 26 years of genitourinary imaging experience) who was also blinded to the patient's clinical information provided input.

За обемна оценка на надбъбречните жлези, един рентгенолог (TMK) ръчно сегментира надбъбречния паренхим от всяка страна в аксиални CT изображения, използвайки наличен в търговската мрежа софтуер (MEDIP, Medical IP, Сеул, Корея). За да направим обемни измервания, ръчно начертахме границата на надбъбречните жлези възможно най-близо до повърхността на жлезата, за да изключим съседната мастна тъкан, черния дроб, долната празна вена, далака и опашката на панкреаса. Внимателно избягвахме тумора, защото искахме да се фокусираме върху паренхимния обем. Общият надбъбречен обем се изчислява чрез комбиниране на двете страни на обема на надбъбречния паренхим. Ние също така сегментирахме надбъбречните тумори независимо от паренхима и общият обем на тумора беше изчислен като сбор от всички сегментирани тумори. Всички процеси бяха извършени в стандартна настройка на коремен прозорец с ширина 300 и ниво 40. За да се оцени надеждността между наблюдателите, друг рентгенолог (SYK) извърши допълнителни измервания на 90 21 пациенти с OHD по същия начин.

Освен това извършихме анализ на състава на цялото тяло с помощта на специална софтуерна програма (DEEPCATCH, Medical IP). Софтуерната програма осигурява напълно автоматично сегментиране на компонентите на тялото със средна точност на сегментиране от 97% в сравнение с ръчното сегментиране [15]. Площта на сечението L3 (cm2) на скелетните мускули, коремната висцерална мазнина и подкожната мазнина се определят автоматично количествено. Общата площ на коремната мазнина се изчислява чрез сумиране на площите на коремната висцерална мазнина и подкожната мастна тъкан. В допълнение, обиколката на талията (cm) се измерва автоматично на нивото на горния връх на тазобедрената кост. Един ендокринолог (HNJ) потвърди резултатите от автоматичното сегментиране. Сравнихме телесния състав на пациентите с 21OHD между добре контролираните и лошо контролираните групи.

Биохимични анализи

Плазмените нива на ACTH се измерват с помощта на имунорадиометричен анализ (Cisbio Bioassays, Saclay, Франция) с коефициенти на вариация (CVs) от 3,7% и 3,8% в рамките на анализа. Комплекти за радиоимуноанализ (RIA) CT (Asbach Medical Products GmbH, Obrigheim, Германия) бяха използвани за измерване на серумни нива на 17- OHP и дехидроепиандростерон сулфат (DHEA-S). CV в рамките на анализа и между тестовете за нивата на 17-OHP са съответно 4,6% и 7,7%, а съответните CV за нивата на DHEA-S са 3,6% и 6,5%. Серумните нива на общия тестостерон бяха измерени с комплект TESTO-CT2 (Cisbio Bioassays). CV за общия тестостерон в рамките и между тестовете са съответно 3,1% и 5,2%. Активността на плазмения ренин се измерва с PRA RIA комплект (TFB Inc., White Lake, MI, USA), с CV в рамките на анализа и между тях съответно 3,8% и 6,7%. Надбъбречните стероиди, включително андростендион, 11 -OHT, 11 -OHA, тестостерон и Preg-S бяха количествено профилирани чрез течна хроматография-масспектрометрия (LC-MS), както е описано по-рано [16]. Въз основа на индивидуалните серумни концентрации, ние също изчислихме метаболитното съотношение на 11 -хидрокси тестостерон към тестостерон (11 -OHT/T), за да покажем тестикуларната 11 -хидроксилазна активност.

Дефиниция на метаболитна заболеваемост

Patients with a BMI >25 kg/m2 се считат за затлъстели. Хипергликемията, която включва захарен диабет и преддиабет, се определя като стойност на хемоглобин A1c, по-голяма или равна на 5,7%, ниво на плазмена глюкоза на гладно, по-голямо или равно на 100 mg/dL, или употребата на каквито и да било перорални лекарства против диабет или инсулинова терапия. Хипертонията се дефинира като систолично кръвно налягане, по-голямо или равно на 130 mm Hg и/или диастолично кръвно налягане, по-голямо или равно на 85 mm Hg, или употребата на някакви антихипертензивни лекарства. Дислипидемията се определя като анормален липиден панел (общ холестерол по-голям или равен на 240 mg/dL, липопротеинов холестерол с ниска плътност по-голям или равен на 160 mg/dL, триглицериди по-голям или равен на 150 mg/dL или високо- липопротеинов холестерол на плътността<40 mg/dL) or the use of lipid-lowering agents.

Статистически анализ

За групови сравнения използвахме точния тест на Фишър за категорични променливи и независимия t-тест или U теста на Ман-Уитни за непрекъснати променливи, според случая. Тестът на Kruskal-Wallis с пост-хок анализ на Conover беше извършен за сравняване на 17-OHP и андростендион сред пациентите с 21 OHD според надбъбречната морфология. Проведохме подгрупови анализи на общия надбъбречен обем според фенотипа, редовността на менструацията и наличието на надбъбречни тумори. Използвахме корелационни коефициенти на Spearman за корелационен анализ, за ​​който ненормално разпределените променливи (всички биохимични параметри и надбъбречен обем) бяха логаритмично трансформирани.

Беше извършен анализ на операционната характеристика на приемника, за да се оцени диагностичната точност на надбъбречния обем и ширина за разграничаване на пациенти с 21OHD сред нормалната популация, както и за прогнозиране на добре контролираната група и пациентите с поне една метаболитна заболеваемост. Съгласието между наблюдателите беше оценено с помощта на коефициента на вътрешнокласова корелация (ICC), със стойности на ICC от<0.4, 0.4–0.6, 0.6–0.8, and >0.8 се тълкува съответно като посочване на лошо, умерено, добро и отлично съгласие. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на SPSS версия 25 (IBM, Armonk, NY, САЩ) и P стойности на<0.05 were considered statistically significant.