Нови стратегии в нефрологията: какво да очакваме от бъдещето?

РЕЗЮМЕХронично бъбречно заболяване(CKD) ще стане петият глобален случай на смърт до 2040 г. Най-голямото му въздействие е върху преждевременната смъртност, но броят на хората сбъбречна недостатъчностнуждата от бъбречна заместителна терапия (БЗТ) също се увеличава драстично. Текущата ЗПТ е неоптимална поради недостига на донори на бъбреци и лошите резултати, свързани както с хемодиализата, така и с перитонеалната диализа. Грижата за бъбреците се нуждае от революция. В този преглед ние предоставяме актуална информация за нововъзникващите знания и технологии, които ще позволят по-ранна диагностика на ХБН, адресиране на текущото така наречено сляпо петно ​​(напр. изображения и биомаркери) и подобряване на бъбречните заместителни терапии (изкуствени бъбреци, които могат да се носят, ксенотрансплантация, стебло клетъчни терапии, биоинженерни и биоизкуствени бъбреци).

Ключови думи:изкуствен бъбрек, биоинженерство,хронично бъбречно заболяване, индуцирани плурипотентни стволови клетки, ксенотрансплантация

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ЗНАЕТЕ CISTANCHE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

ВЪВЕДЕНИЕ

В момента в света има 850 милиона душихронично бъбречно заболяване(CKD) иХБНсе предвижда да стане петата глобална причина за смърт до 2040 г. и втората причина за смърт в страните с висока продължителност на живота до 2100 г. [1]. Освен това ХБН е водещото хронично заболяване с повишена честота, разпространение и цялостно въздействие върху здравето. Терминалният стадий на ХБН, наричан краен стадий на бъбречно заболяване (ESRD) или бъбречна недостатъчност, се определя от изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 15 mL/min/1,73 m2 от Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) , засягащи приблизително 800 000 пациенти в САЩ (71% на диализа и 29% с бъбречна трансплантация) [2], докато в Европа изчислената популация на ESRD е над 1 милион души, със значителни вариации в отделните страни [3, 4].

Трансплантацията на бъбрек е извършена за първи път през 1954 г. от д-р Джоузеф Мъри и е съвременният златен стандарт за лечение. Въпреки това все още има по-малко донори от неуморно увеличаващия се списък на чакащите [5]. Хроничната хемодиализа е въведена през 1960 г. от д-р Белдинг Скрибнер и въпреки че е основната форма на бъбречна заместителна терапия (БЗТ), тя е свързана с множество краткосрочни и дългосрочни усложнения. Важно е, че очакваната продължителност на живота на пациентите на диализа в техните двадесет години е с 40 години по-къса от тази на общата популация [6]. Перитонеалната диализа се използва по-рядко и освен специфични усложнения (перитонит, целулит, метаболитни нарушения) е ограничена от почти неумолима мембранна недостатъчност [7]. по-кратка, отколкото за общата популация [6]. Перитонеалната диализа се използва по-рядко и освен специфични усложнения (перитонит, целулит, метаболитни нарушения) е ограничена от почти неумолимо увреждане на мембраната [7].

Фигура 1: Общ преглед на новите стратегии в нефрологията. (Диагностиката ще бъде разработена по-подробно на фиг. 2.)

По този начин, като цяло, лечението на пациенти с ESRD остава неоптимално, поради недостиг на донори на бъбреци и множество значителни усложнения, свързани с двата модалности на диализа, въпреки че през годините са били разглеждани множество алтернативи. Някои от последните разработки имат потенциала да революционизират областта на нефрологията през следващите десетилетия. В допълнение, голяма част от пациентите с ХБН, особено тези със стадий 2 и стадий 3 на ХБН, са по-възрастни хора, които никога няма да имат нужда от каквато и да е форма на бъбречна заместителна терапия, главно тъй като тези пациенти умират по-рано от сърдечно-съдови заболявания. По този начин реалното увеличение на нуждата от RRT е много по-малко. Основните ползи от новите лекарства като инхибитори на натрий-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2) и минералокортикоидни рецепторни антагонисти (MRA) са в тази група пациенти с бъбречно заболяване.

В този преглед ние се стремим да опишем новите диагностични методи в нефрологията, като напредъка в изобразяването на бъбреците и модалностите, използвани за оценка на бъбречната функция, както и новите терапевтични подходи при бъбречни заболявания, включително носещи се изкуствени бъбреци, ксенотрансплантация, получени от стволови клетки терапии, биоинженерни модели и лекарства във възход (фиг. 1).

НОВИ ДИАГНОСТИЧНИ МЕТОДИ

Нови диагностични методи, които биха позволили по-ранна диагностика на ХБН, са незадоволена клинична нужда. Разчитането на текущия праг на eGFR за диагностициране на ХБН означава, че до момента на диагностициране на ХБН над 50% от функционалната бъбречна маса е загубена и комбинираният риск от прогресия на ХБН и преждевременна смърт вече е увеличен с около 2- до 7-кратно, докато настоящите интервенции намаляват риска от неблагоприятни резултати с 20%–40% [8, 9]; с други думи, диагнозата е твърде късна. Докато ХБН може да бъде диагностицирана по-рано въз основа на високи стойности на албуминурия, повечето пациенти прогресират до ХБН категория G3, докато имат физиологична албуминурия, както се вижда от епидемиологични данни, които показват, че G3 е най-честата категория на ХБН [10], т.е. албуминурията не позволява по-ранна диагноза (т.е. G1 или G2) за повечето пациенти, които са прогресирали до G3. Този субклиничен стадий на прогресия на ХБН, потенциално продължаващ десетилетия, както се вижда от онези форми на ХБН, при които разполагаме с инструмент, който позволява по-ранна диагноза (напр. сонография за автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване), всъщност е сляпото петно ​​за диагностициране на ХБН [11]. –13]. Проучват се няколко подхода за справяне със сляпото петно ​​при ХБН, главно с използване на изображения и оценка на биомаркери в биологични течности (фиг. 2).

Образна диагностика: оценка на броя на нефроните като определящ фактор за бъбречно заболяване и бъбречна фиброза

Техниките за изобразяване имат предимството, че са неинвазивни и по този начин могат безопасно да се повтарят, за да се оценят промените, предоставяйки информация за двата бъбрека и потенциално комбинирайки функционална с морфологична информация. Най-интересните постижения са свързани с оценката на броя на нефроните, цялостните бъбречни функции, фиброзата и новия функционален магнитен резонанс (MRI), както и ултразвукови техники като дифузионно-претеглен MRI (DWI или DW-MRI), ниво на оксигенация на кръвта –зависим ЯМР (BOLD-MRI), перфузионен ЯМР, хиперполяризиран (HP) въглероден 13 ЯМР (13C ЯМР) и ултразвук с контрастно усилване (CEUS).

Функционалният брой на нефроните се счита за важен определящ фактор за здравето на бъбреците и чувствителността към заболявания през целия живот [14, 15]. При хората броят на нефроните варира в широки граници и ниската наличност на нефрони при раждането и/или загубата на нефрони през целия живот е силно свързана с бъбречно заболяване [15]. Нови технологии за измерване на броя на нефроните са в процес на разработка и функционалният брой на нефроните има потенциала да се използва като клиничен биомаркер [14]. Числото на нефрона, когато се използва като биомаркер, може да предостави важна информация относно прогресията на бъбречното заболяване и да осигури ранно откриване на началото на ХБН или оценка на възстановяването след остро бъбречно увреждане, да подобри оценката и оценката на донорните органи, да предскаже времето за оцеляване на присадката, да предскаже риска от лекарствено индуцирана нефротоксичност и спомагат за разработването на стратегии за дозиране и тестване на токсичността за широк спектър от терапевтични лекарства [14].

Предложени са нови методи за измерване на броя на нефроните ex vivo в непокътнатия бъбрек: MRI с катионизиран феритин (CFE-MRI) [16], микроскопия със светлинен лист след оптично изчистване [17] и компютърна томография (CT) [18]. Въпреки това, използването на тези инструменти in vivo и в клиниките налага те да бъдат неразрушителни и относително неинвазивни и досега само CFE-MRI е използван in vivo [14].

CFE-MRI използва феритин, пълен с железен оксид [14]. След интравенозно инжектиране феритинът се катионизира и се свързва с гломерулната базална мембрана. Натрупването на феритин в гломерулите позволява неговото откриване, картографиране на целия бъбрек in vivo и ко-локализация на гломерулите с други структури като микроваскулатурата. За да подпомогне използването на броя на нефрона като клиничен параметър, катионизираната феритинова молекула на CFE-MRI е модифицирана, за да образува радиомаркиран катионен феритин (RadioCF), радиоактивен индикатор, използван в позитронно-емисионната томография (PET) за картографиране на функциониращи гломерули in vivo в бъбрек [19]. RadioCF-PET точно определя количествено масата на нефрона при животни и има потенциал за клинична транслация [19]. Radio-CF се образува чрез интегриране на радиоизотоп, Cu-64, към катионния феритин (CF) и е доказано, че свързва функционалните гломерули, когато се прилага интравенозно [19]. RadioCF PET може да картографира и измерва областите на функционална загуба на нефрон, което го прави диагностичен инструмент, който може също да предвиди прогресията на ХБН [14].

Фигура 2: Нови диагностични методи в нефрологията. CFE-MRI: ЯМР с катионизиран феритин; RadioCF-PET: радиомаркирана катионна феритин-позитронна емисионна томография; ХБН: хронично бъбречно заболяване; АКИ:остра бъбречна травма; GBM: гломерулна базална мембрана; KRIS: Сигнатура за възпаление на бъбречен риск; THSD7A: тромбоспондинов тип-1 домейн, съдържащ 7А антитела; NAD: никотинамид аденин динуклеотид; FAT1: гломерулен антиген-протокадхерин FAT1; ESRD: краен стадий на бъбречно заболяване; DKD: диабетно бъбречно заболяване; HST: трансплантация на хематопоетични стволови клетки; PCX: подокаликсин; KIM-1: бъбречно увреждане молекула 1; TNF-: тумор некрозисфактор-; 8-OHdG: 8-оксо-7,8-дихидро- 2 -дезоксигуанозин; L-FABP: протеин, свързващ мастни киселини от черен дроб; IGFBP-7: протеин, свързващ инсулиноподобен растежен фактор-7; TIMP-2: тъканен инхибитор на металопротеаза-2; DIKI: бъбречно увреждане, причинено от лекарства; CNA35-CT: колаген-свързващ адхезивен протеин-35 CT; ЯМР на базата на ESMA: ядрено-магнитен резонанс със специфичен за еластин контрастен агент; DW-MRI: дифузионно-претеглен MRI; BOLD-MRI: MRI, зависим от нивото на кислород в кръвта; HP-13C MRI: хиперполяризиран въглероден 13 MRI; знак плюс: предимства; знак минус: недостатъци/ограничения (посочени в червено).

ЯМР се използва за оценка на функционалното състояние на двата бъбрека. Мултипараметричният ЯМР може да оцени различни аспекти на бъбречната функция и васкуларизацията [20]. Нов образен метод е натриев ЯМР. В сравнение с "нормалния ЯМР", който е карта на водородните атоми в тялото, натриевият ЯМР е карта на натриевите атоми в тялото. Бъбрекът има изходен градиент на концентрациите на натрий от кората към медулата (кортикомедуларен натриев градиент) [21, 22]. Първото изследване на натриев MRI върху човешки бъбреци демонстрира, че натриевият градиент се увеличава линейно от кората към медулата, което е последвано от линейно намаляване до бъбречното легенче [23, 24]. Въпреки че промените в натриевия градиент са демонстрирани в множество клинични и предклинични изпитвания, техниката за ЯМР с натрий далеч не е интегрирана в клиничната практика [25–27] главно поради цената и техническите фактори, включени в повторното калибриране и работа на ЯМР . Допълнителен основен недостатък на тази техника засега е липсата на адекватно характеризиране на находките в различни стадии на ХБН и при различни бъбречни заболявания.

Създадени са специфични техники за оценка на бъбречната фиброза и нейната динамика в двата бъбрека едновременно in vivo [28]. Те включват флуоресцентна CNA35 CT, която се възползва от колаген-свързващ пептид и еластин-специфичен контрастен агент MRI (ESMA), базиран на молекулен MRI на еластин [28]. Например колаген-свързващият адхезивен протеин (CNA35), който има aвисок афинитет към типаМолекулите на колаген I и III са използвани като инструмент за визуализиране на отлагането на колаген при мишки и има потенциал да бъдат използвани при хора като неинвазивен метод за оценка на фиброза [29, 30]. От друга страна, MRI, базиран на ESMA, който е малък пептид, специфичен за еластин, компонент на екстрацелуларния матрикс, демонстрира бъбречна фиброза при миши модели, както и ефективността на антифиброзните терапии [31]. Тези техники в крайна сметка също ще тестват потенциалното въздействие на антифиброзните терапии, една настояща незадоволена нужда.

В допълнение, новите техники за ЯМР позволяват генериране на образни биомаркери, които могат да подобрят управлението на бъбречно заболяване [20]. ЯМР дава възможност за измерване на обема на бъбреците, кръвния поток в бъбречните артерии, съдържанието на вода в бъбреците и оксигенацията на тъканите [20]. DWI или DW-MRI може да открие изместването на водните молекули в тъканната архитектура [20]. Тази техника може да информира за всякакви промени в бъбречната микроструктура като бъбречна фиброза, клетъчна инфилтрация (възпалителна или туморна) или оток, както и промени в бъбречната перфузия и в обработката на водата в тубулния компартмент [20]. BOLD-MRI, който измерва нивата на деоксихемоглобина в бъбречната тъкан воксел по воксел, е обещаваща техника за наблюдение на оксигенацията на бъбречната тъкан при хора [32]. Позволява проследяване на промени в бъбречната оксигенация или промени в микроструктурата на капилярното легло. В допълнение, Т2 се променя от няколко други фактора, като състояние на хидратация, натрий в храната и ефекти на чувствителност [20]. В допълнение, HP 13C MRI е потенциален инструмент, който понастоящем не се използва в клиниката, за неинвазивна оценка на оксидативния стрес и активността на митохондриалната пируват дехидрогеназа след бъбречна исхемия-реперфузионно увреждане [33].

Освен това, CEUS е обещаващ образен метод за бъбречни лезии. CEUS няма нефротоксичност, йонизиращо лъчение и има способността да оцени модела на усилване на бъбречните лезии бързо и в реално време [34]. Някои от добре дефинираните приложения на CEUS са диференцирането на солидни тумори, псевдо лезии и сложни кисти; характеризиране на сложни кисти с различен злокачествен потенциал; и оценка на туморната аблация [34]. Контрастните вещества с микромехурчета са безопасни с редки нежелани реакции [34].

Тези подходи са обещаващи инструменти за оценка на броя на нефроните, различните бъбречни функции и бъбречната фиброза и могат да бъдат прехвърлени към клинична употреба, ако се установят тяхната безопасност, ефикасност и регулаторни изисквания.

Биомаркери за биологични течности

Протеомиката и метаболомиката наскоро бяха тествани в областта на нефрологията с интригуващи и обещаващи резултати. В някои случаи самите протеомни или метаболомични сигнатури се използват като биомаркери. В други те са инструменти, които се използват за идентифициране на отделни биомаркери, които след това се оценяват с помощта на по-конвенционални техники. Освен това както РНК, така и ДНК в биологични течности могат да служат като биомаркери. Тези биомаркери трябва да корелират добре с бъбречно заболяване, хистопатология, прогресия, резултати или ранно заболяване и да позволяват бързи, неинвазивни и специфични измервания с висока чувствителност и специфичност.

Протеомен и метаболомен анализ за откриване на биомаркери

Pontillo и Mischak идентифицираха 273 пептида в урината, които се различават между пациенти с ХБН и здрави индивиди, а именно маркера CKD273, който включва фрагменти от колаген и протеини, участващи във възпалението и възстановяването на тъканите, чрез използване на капилярна електрофореза-масспектроскопия (CE-MS) на 230 Пациенти с ХБН и 379 контролни лица [35, 36]. По-нататъшни проучвания показват потенциалното превъзходство на CKD73 при прогнозирането и диагностицирането на CKD спрямо традиционните маркери, което води до писмо за подкрепа на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA). Според едно напречно проучване, проведено върху 1990 участници, CKD273 се представя по-добре от традиционните маркери и корелира по-добре от албуминурията с eGFR и по-добре прогнозирана бърза прогресия на CKD [37]. Подобни открития бяха наблюдавани в друго проучване, проведено върху 2087 участници, в което CKD273 беше добавен към прогнозата за CKD G3 след отчитане на изходната eGFR, албуминурия и ковариабилите [38]. В рандомизирано контролирано проучване при пациенти с диабет без албуминова урия, CKD273 прогнозира развитието на албуминурия [39]. Освен това, същият CE-MS анализ на единична проба от урина може да се използва за извличане на други пептидомични маркери, които прогнозират бързата загуба на eGFR по-добре от албуминурия при пациенти, които не отговарят на настоящите критерии за eGFR за ХБН (т.е. може да позволи по-ранна диагноза на ХБН отколкото албуминурия) [40], или корелират с бъбречна фиброза, открита при бъбречна биопсия [41], или предоставят информация за основната причина за ХБН и нейната прогноза [42, 43].

Сигнатурата за възпаление на бъбречния риск (KRIS) включва 17 протеина, пряко участващи във възпалението и корелирани с 10-годишния риск от ESRD при диабетно бъбречно заболяване [44]. В това проучване 194 циркулиращи възпалителни протеини са оценени в три различни кохорти, състоящи се от пациенти с диабет тип 1 и 2, разкривайки, че 17 нови протеини, обогатени за членове на суперсемейството на TNF рецепторите, са свързани с ранно и късно намаляване на бъбречната функция, водещо до ESRD при пациенти с диабет . Въпреки че основният източник, за който се предполага, че са белите кръвни клетки, на тези KRIS протеини все още предстои да бъде определен, появата им години преди началото на ESRD изглежда е свързана по-скоро със свръхпроизводство, отколкото с нарушен бъбречен клирънс. В допълнение към своята прогностична роля при ESRD, KRIS протеините осигуряват потенциална точка за терапевтична интервенция, както е доказано от клинично изпитване, проведено в една от тези три кохорти, демонстриращо намаляване на албуминурията в съответствие с намаляването на KRIS протеините в отговор на {{7} }седмично изпитване с 4 mg барицитиниб, JAK-1/2 инхибитор [45]. Освен това някои метаболити на никотинамид аденин динуклеотид (NAD) наскоро са свързани с риска от остро бъбречно увреждане (AKI) [46].

Има множество текущи клинични проучвания (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145), изследващи ролята на протеомиката и метаболомиката в областта на нефрологията. Въпреки това, тези опити трябва да покажат, че протеомичните или метаболомичните биомаркери предлагат допълнителна информация в сравнение с конвенционалните биомаркери, които са клинично значими и могат да променят вземането на терапевтични решения по икономически ефективен начин. Важно е да се подчертае, че проучванията, изследващи нови биомаркери, се нуждаят не само от кохорта за откриване, но и от независима (втора) група за валидиране.

Има множество текущи клинични проучвания (NCT01550393, NCT02743273, NCT00690586, NCT04851145), изследващи ролята на протеомиката и метаболомиката в областта на нефрологията. Въпреки това, тези опити трябва да покажат, че протеомичните или метаболомичните биомаркери предлагат допълнителна информация в сравнение с конвенционалните биомаркери, които са клинично значими и могат да променят вземането на терапевтични решения по икономически ефективен начин. Важно е да се подчертае, че проучванията, изследващи нови биомаркери, се нуждаят не само от кохорта за откриване, но и от независима (втора) група за валидиране.

Освен това наскоро бяха идентифицирани множество нови биомаркери, понякога използвайки протеомика, въпреки че те са в различни етапи на транслация в клиниката [47]. Повече от 40 потенциални биомаркера се появиха през последните години и повечето могат да бъдат сортирани въз основа на връзката им с характеристики като гломерулно увреждане [подокаликсин (PCX)], тубулно увреждане [молекула 1 на бъбречно увреждане (KIM-1)], възпаление [фактор на туморна некроза- (TNF-), TNF рецептори-1 и -2) [48]] и оксидативен стрес [8-оксо- 7,8-дихидро - 2 -дезоксигуанозин (8-OHdG)] [47]. Биомаркерите на CKD могат да бъдат идентифицирани чрез различни конвенционални методи като твърдофазов флуоресцентен имуноанализ, течна хроматография-масспектрометрия, течна хроматография-масспектрометрия, високоефективна течна хроматография (HPLC) и ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) [ 47]. Освен това, микрофлуидиката позволява кратки времена за обработка на проби заедно с малък отпечатък, автоматизирана работа и висока степен на гъвкавост и може потенциално да предложи здрав, рентабилен и лесен за работа инструмент за ранна диагностика на ХБН и други патологични събития [47].

Мембранозната нефропатия е най-честата причина за нефротичен синдром при възрастни и при пациенти с трансплантация на хематопоетични стволови клетки (HST). Наскоро беше идентифициран вълна от автоантигени, след описанието на антитела срещу фосфолипаза А2 рецептор (PLA2R), биомаркер, който според насоките вече може да замести бъбречната биопсия при пациенти с мембранозна нефропатия [49]. Антитела срещу протокадхерин FAT1 се откриват в над 80% от случаите на мембранозна нефропатия след HST [50]. Пациенти с първична мембранна нефропатия с отрицателен анти-PLA2R антитяло може да имат 7А антитела, съдържащ анти-тромбоспондин тип -1 домен [51, 52]. Освен това, анти-нефринови антитела са открити чрез серологични и имунохистохимични изследвания в подгрупа от пациенти с доказано чрез биопсия заболяване с минимална промяна [53].

Областта на биомаркерите на AKI също е много активна; Уринарният инсулиноподобен растежен фактор свързващ протеин-7 (IGFBP-7) и тъканен инхибитор на металопротеаза-2 (TIMP-2) вече са в клинична употреба под търговската марка Nephrocheck [47, 54]. Увреждането на бъбречните тубули води до освобождаване на биомаркери от кръв и урина [55]. KIM-1 в урината, чернодробен тип свързващ протеин с мастни киселини (L-FABP), IGFBP-7 и TIMP-2 се освобождават от проксималния тубул, докато уромодулин (UMOD) се секретира от бримка на Henle и липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа (NGAL), произхожда от дисталните тубули [55]. Тези биомаркери биха могли потенциално да локализират специфични сегменти от увредени тубули. Биомаркерите, участващи във възпалението, възстановяването и фиброзата [55], биха могли също да предскажат прехода от AKI към CKD, да помогнат за разграничаване между бъбречна дисфункция и увреждане, да насочат управлението на AKI и да подобрят диагнозата на заболявания като остър интерстициален нефрит [55]. Освен това, някои биомаркери са готови за използване в клинични изпитвания на AKI и биха могли да ръководят управлението в определени клинични условия. Проектът за прецизна медицина на бъбреците е продължаващо усилие за изграждане на атлас на бъбречна тъкан и увеличаване на използването на биомаркери за оценка на здравето на нефрона [55].

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop