Свързана с възрастта NAFLD: Използването на пробиотици като поддържаща терапевтична интервенция Част 1
Jun 21, 2023
Резюме: Човешкото стареене, естествен процес, характеризиращ се със структурни и физиологични промени, води до промени в хомеостатичните механизми, намаляване на биологичните функции и впоследствие организмът става уязвим на външен стрес или увреждане. Възрастното население е предразположено към развитие на заболявания поради влошаване на физиологичните и биологичните системи. С напредване на възрастта производството на реактивни кислородни видове (ROS) се увеличава и това причинява увреждане на липидите, протеините и ДНК, което води до клетъчна дисфункция и променени клетъчни процеси. Наистина, оксидативният стрес играе ключова роля в патогенезата на няколко хронични заболявания, включително чернодробни заболявания, като неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD). NAFLD, най-често срещаното чернодробно заболяване в западния свят, се характеризира с интрахепатално натрупване на липиди; е силно разпространен сред застаряващото население; и е тясно свързано със затлъстяването, инсулиновата резистентност, хипертонията и дислипидемията. Сред рисковите фактори, участващи в патогенезата на NAFLD, дисбиотичната чревна микробиота играе съществена роля, водеща до нискостепенно хронично възпаление, оксидативен стрес и производството на различни токсични метаболити. Чревната микробиота е динамична екосистема от микроби, участващи в поддържането на физиологичната хомеостаза; промяната на неговия състав и функция по време на стареенето е свързана с различни чернодробни заболявания. Следователно възстановяването на чревната микробиота може да бъде допълнителен подход към лечението на NAFLD. Прилагането на пробиотици, които могат да облекчат оксидативния стрес и да предизвикат няколко свойства против стареене, може да бъде стратегия за модифициране на състава и възстановяване на здравата чревна микробиота. Наистина, пробиотиците могат да представляват валидна добавка за предотвратяване и/или подпомагане на лечението на някои заболявания, като NAFLD, като по този начин подобряват вече наличната фармакологична интервенция. Освен това, при стареене, намесата на пребиотиците и трансплантацията на фекална микробиота, както и пробиотиците, ще осигурят нови терапевтични подходи. Въпреки това, съответните изследвания са ограничени и няколко научни изследвания трябва да бъдат направени скоро, за да се потвърди тяхната ефикасност.
Гликозидът на цистанхе може също така да повиши активността на SOD в сърдечните и чернодробните тъкани и значително да намали съдържанието на липофусцин и MDA във всяка тъкан, като ефективно улавя различни реактивни кислородни радикали (OH-, H₂O₂ и др.) и предпазва от увреждане на ДНК, причинено от ОН-радикали. Cistanche phenylethanoid гликозидите имат силна способност за изчистване на свободните радикали, по-висока редуцираща способност от витамин С, подобряват активността на SOD в сперматозоидната суспензия, намаляват съдържанието на MDA и имат известен защитен ефект върху функцията на мембраната на спермата. Полизахаридите Cistanche могат да повишат активността на SOD и GSH-Px в еритроцитите и белодробните тъкани на експериментално стареещи мишки, причинени от D-галактоза, както и да намалят съдържанието на MDA и колаген в белите дробове и плазмата и да увеличат съдържанието на еластин, имат добър очистващ ефект върху DPPH, удължава времето на хипоксия при стареещи мишки, подобрява активността на SOD в серума и забавя физиологичната дегенерация на белия дроб при експериментално стареещи мишки. С клетъчна морфологична дегенерация експериментите показват, че Cistanche има добра антиоксидантна способност и има потенциала да бъде лекарство за предотвратяване и лечение на заболявания, свързани със стареенето на кожата. В същото време, ехинакозидът в Cistanche има значителна способност да улавя свободните радикали DPPH и може да улавя реактивни кислородни видове, да предотвратява индуцираното от свободните радикали разграждане на колагена и също така има добър възстановителен ефект върху увреждането на аниона от свободните радикали на тимина.
Щракнете върху Добавка с корен от Cistanche против стареене
【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
1. Въведение
Така наречената чревна микробиота (GM) се състои от множество различни популации от микроорганизми (бактерии, археи, гъбички и вируси), които се намират в стомашно-чревния тракт на бозайниците. През последните години се разпространи значителен интерес към чревната микробиота, тъй като тя се счита за един от ключовите фактори, допринасящи за поддържането на физиологичната чревна хомеостаза, защитата срещу патогени и модулирането на имунната система. Всички тези важни функции правят GM основна система, способна да регулира здравето на гостоприемника [1,2]. Много видове изследвания върху ГМ състава, проведени както при животни, така и при хора, подчертаха участието му в появата и прогресията на няколко разстройства, включително невродегенеративни; сърдечно-съдови; стомашно-чревни; и метаболитни заболявания, като затлъстяване, диабет тип 2 и неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) [3].
Прогресивната дегенерация на тъканите, с последваща промяна в структурата и функцията на органите и загубата на хомеостаза, правят възрастните хора по-податливи на развитие на заболявания [4–6]. По време на стареенето се съобщава, че повишеният дисбаланс между производството на реактивни кислородни видове (ROS) и експресията на антиоксидантни ензими води до появата на оксидативен стрес (OS), с последващо увреждане на протеини, ДНК и клетъчни органели [7]. По-конкретно, в червата OS, заедно със заседнал начин на живот, промени в диетата и прилагане на лекарства, причинява ГМ дисбиоза, която допринася за повишаване на чревната пропускливост, което води до освобождаване на бактерии, ендотоксини и прооксиданти в системното кръвообращение. В крайна сметка всички тези фактори допринасят за развитието на чернодробни заболявания, като NAFLD [8]. В момента NAFLD се счита за най-често срещаното хронично чернодробно заболяване в западния свят и се характеризира с прекомерно интрахепатално натрупване на мазнини и е силно свързано със затлъстяване, хипертония и инсулинова резистентност [9]. Патогенезата на NAFLD не е напълно разбрана, но най-акредитираната хипотеза е взаимодействието между факторите на околната среда (като хиперкалорична диета), GM промени, заседнал начин на живот и генетично предразположение [10]. С течение на времето NAFLD може да се превърне в неалкохолен стеатохепатит (NASH) и в крайна сметка да прогресира във фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином [11]. За да се блокира прогресията на NAFLD, като по този начин се подобри здравето на възрастните хора, превенцията на заболяването е важна. Използването на пробиотици, които са живи микроорганизми с множество ползи за здравето, може да бъде валидна стратегия, благодарение на способността им да възстановяват ГМ и да облекчават оксидативния стрес [12].
Този преглед има за цел да подчертае възможните фактори, причиняващи ГМ дисбиоза и нарушаване на чревната пропускливост при възрастни хора, като се фокусира преди всичко върху OS, с особено внимание към връзката между променен ГМ и развитието на NAFLD. Ние също така обсъждаме свързаните с NAFLD GM сигнатури и използването на пробиотици като потенциална терапевтична стратегия за възстановяване на GM до здравословно състояние и противодействие на прогресията на NAFLD.
2. Неалкохолно мастно чернодробно заболяване и неалкохолен стеатохепатит
Неалкохолното мастно чернодробно заболяване е общ термин, включващ проста стеатоза или неалкохолен мастен черен дроб (NAFL) и прогресирането му в неалкохолен стеатохепатит. NAFLD е чернодробната проява на "метаболитния синдром", който също включва дислипидемия, хипертония, инсулинова резистентност и диабет [13,14]. Наскоро беше предложено терминът NAFDL да бъде заменен с по-общата дефиниция на свързаната с метаболизма мастна чернодробна болест (MAFLD), въпреки че като цяло традиционната номенклатура все още се предпочита от мнозинството експерти, главно защото много клинични изпитвания понастоящем са специално насочени към NASH [15]. Около една четвърт от световното население страда от NAFLD [16], като честотата надхвърля 43 процента при пациенти с метаболитен синдром [17]. Прогресия в NASH е наблюдавана при около 10 процента от пациентите, страдащи от NAFLD, и по-често при пациенти, страдащи от диабет (37,7 процента), които също показват най-висок процент на разпространение на NAFL (55,5 процента) [18]. При NASH отлагането на мазнини в черния дроб е придружено от повишено окисление на свободни мастни киселини и митохондриална дисфункция, което води до хронично възпалително състояние, което от своя страна може да доведе до висок риск от фиброза, цироза и развитие на хепатоцелуларен карцином [11,19] . Традиционно се смята, че два основни „удара“ участват в патогенезата на NAFLD, като първото е интрахепатално натрупване на мазнини, предизвикано от заседнал начин на живот, лоши хранителни навици и инсулинова резистентност [20], а второто е индуцирано от липидите свръхпроизводство на ROS [21]. Хипотезата за две попадения, с консенсус, сега се счита за твърде опростена и вместо нея е предложена „хипотеза за множество попадения“ [11]. Хипотезата за множество удари е описана като "интегриран отговор" на организма към комбинацията от хиперкалорично хранене и заседнал начин на живот в генетично предразположен гостоприемник, което води до метаболитен синдром и затлъстяване [22]. Тези събития са придружени от инсулинова резистентност в мускулите в отговор на повишените нива на циркулиращи свободни мастни киселини, което води до повишаване на чернодробната de novo липогенеза (DNL) и дисбаланс в липолизата на мастната тъкан, което води до по-високи нива на циркулиращи мастни киселини пренесени в черния дроб [22]. Инсулиновата резистентност също допринася за освобождаването на адипокини и възпалителни цитокини от мастната тъкан [23]. Стареенето засяга процеса на de novo липогенеза (DNL) най-вече чрез промени в системните медиатори като инсулин и лептин; всъщност стареенето е състояние, устойчиво на инсулин и лептин [24]. Много фактори допринасят за инсулиновата резистентност при стареене, включително увеличаване на телесното затлъстяване и висцерални мазнини, повишено възпаление на мастната тъкан, увеличаване на циркулиращите цитокини, заседнал начин на живот и промени в хормона на растежа/инсулиноподобния растежен фактор I ( GH-IGF) ос [25]. Доказано е, че инсулиновата резистентност индуцира увеличаване на процентния принос на DNL към натрупването на чернодробни липиди [26]. Транскрипционните фактори стерол регулаторен елемент-свързващ протеин (SREBP)-1c и въглехидратно-отзивчив елемент-свързващ протеин (ChREBP)-1, управлявани съответно от инсулин и глюкоза, играят решаваща роля в стимулирането на DNL в хепатоцити чрез увеличаване на транскрипцията на ограничаващи скоростта DNL ензими като синтаза на мастни киселини (FAS), стеароил-CoA десатураза -1 (SCD1) и ацил coA карбоксилаза (ACC) [27]. Подобно на инсулиновата резистентност, при стареене нивата на серумния лептин също се повишават, заедно с парадоксална липса на ефекти поради множество причини, включително рецепторна десенсибилизация, мутации в гените, кодиращи лептина и неговите рецептори, както и протеини, участващи в саморегулирането на лептина синтез и промени в пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера [28,29]. Лептинът служи като "сигнал за ситост", като действа главно на нивото на хипоталамуса, за да намали апетита; така че намалените нива на лептин или резистентността към лептин водят до по-висок прием на храна [30]. В допълнение към своята централна роля, лептинът може да има пряко действие върху DNL; рецептори за лептин също са открити в периферните тъкани, включително черния дроб [31], така че промените в сигнализирането на лептин могат също да доведат до директна положителна DNL ензимна модулация [24]. В черния дроб прекомерното натрупване на мазнини води до липотоксичност, състояние, насърчаващо оксидативния стрес и засягащо физиологичните функции на митохондриите и ендоплазмения ретикулум [32]. Като цяло тези процеси водят до чернодробно хронично възпаление, придружено от клетъчна смърт, активиране на чернодробни звездовидни клетки (HSC) и фиброза. Въпреки това, първоначалното предположение, че стеатозата винаги предшества възпалението, не винаги е правилно; всъщност NASH може също да бъде първоначалното чернодробно увреждане: времето и комбинацията от инсулти са тези, които определят дали стеатозата или NASH ще се появи първо [33]. Наскоро дефицитът на липофагия беше идентифициран като допълнителен фактор за свръхнатрупване на липиди в патогенезата на NAFLD [34]. Липофагията е силно регулиран стъпков процес, който се състои от (1) медиирано от протеин секвестриране на липидни капчици в цитозолни везикули и образуване на фагозома; (2) транспорт на фагозома до лизозома и образуване на автофаголизозома; и (3) липидно разграждане от лизозомни липази [35]. В този процес участват много протеини. Карго адаптерът p62 е от съществено значение, тъй като свързва липидния товар с автофагозомите; повишените нива на P62 обикновено са маркер за намалена автофагия. LC3-II, протеин, който е насочен към удължената автофагозомна мембрана, се разгражда от лизозомни протеази; следователно, увеличението на LC3-II показва неговото нарушено оборот [36]. Установено е, че както протеините P62, така и LC3-II се натрупват в хранени с високо съдържание на мазнини C57BL/6J мъжки мишки и култивирани Huh7 клетки с високо съдържание на мазнини/високо съдържание на глюкоза [35]. В допълнение, при пациенти с NAFLD, заредените с липидни капчици лизозоми и P62/секвестозомен (SQSTM)1 клъстер са свързани съответно с оценка на активността на NAFLD (NAS) и стадий на фиброза, както и с нивата на експресия на лизозомни гени и гени, свързани с автофагия, което показва, че нарушената аутофагия е свързана с признаци на напреднало заболяване [35].
3. Чревна микробиота и оксидативен стрес
Човешката микробиота се състои от широк набор от микроорганизми, които се намират в различни части на тялото, включително кожата и стомашно-чревния, пикочно-половия и дихателния тракт [37]. В допълнение към тези области на тялото, уретрата и млечните жлези имат своите микроби [38]. GM е сложна и динамична екосистема от трилиони комменсални микроорганизми, включително различни общности от бактерии и някои членове на археи, гъбички и вируси, които живеят в стомашно-чревния тракт и пораждат взаимна връзка с гостоприемника [39,40]. ]. Колонизацията на стомашно-чревния тракт от бактерии започва в утробата, през плацентата и амниотичната течност на майката [41], докато след раждането начинът на раждане (естествено или секцио), храненето (кърмене или изкуствено), приемането на антибиотици или пробиотици през ранните дни от живота генетиката и факторите на околната среда влияят върху състава на ГМ [39,42]. Bifidobacterium основно доминира в профила на микробиотата на кърмачетата, който може непрекъснато да се променя през първите 3 години от живота [43] в зависимост от различни фактори, като хранене, географско разпространение [44], генетичен произход и имунологични стимули [45] . След 3-годишна възраст GM придобива по-сложен модел за възрастни, който е относително стабилен през цялата зряла възраст [37]. А именно, GM на здрави възрастни е съставен от анаеробни бактерии, повечето от които (повече от 90 процента) принадлежат към типа на Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella и Porphyromonas) и Firmicutes (Clostridia), последвани от малък процент (1– 8 процента) от Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria и Verrucomicrobia [46,47]. GM е необходим за човешкото здраве; наистина, той може да модулира вродени и адаптивни имунни отговори, да регулира клетъчния растеж и да запази функцията на епителната бариера [48]. Освен това, GM също участва в метаболизма на глюкозата и липидите, енергийния баланс, детоксикацията, синтеза на витамин К и производството на късоверижни мастни киселини (SCFAs; ацетат, пропионат и бутират) [45,47].
Като цяло, въз основа на своя състав, ГМ се описва като орган с висока степен на променливост и хетерогенност, способен да се променя и адаптира към нуждите на човешкото тяло на гостоприемника [37]. В резултат на това GM на всеки човек има уникален състав, който се различава от другите [49]. Въпреки това съставът на ГМ се променя драстично с възрастта на хората поради различни фактори, включително начин на живот, хранителни навици, стрес, употреба на антибиотици и лекарства и стимули от околната среда [39,50] (Фигура 1). Това събитие води до увреждане и загуба на чревната хомеостаза [51] и по този начин при възрастните хора ГМ придобива специфични характеристики като по-малко полезни бактерии, промени в доминиращите чревни видове (намаляване на Firmicutes и увеличаване на факултативни аеробни бактерии) и пролиферация на пролиферация на патобионти (стрептококи, стафилококи, ентеробактерии и ентерококи), които са отговорни за появата в червата на възпалително състояние в червата [37,52,53]. Освен това, дисбиотичната микробиота вече не е в състояние да изпълнява основните си полезни функции, което води до производството на токсични метаболити и до възпаление, което от своя страна причинява развитието на различни метаболитни заболявания, като хиперхолестеролемия, диабет, затлъстяване, NAFLD , и неговата прогресия в NASH [54,55].
Тъй като възрастните хора имат затруднения при подуване и дъвчене, във връзка с намалена храносмилателна подвижност [56], храненето играе ключова роля в промяната на ГМ профила [57]. Диета с липса на фибри и протеини, например, както и дефицит на витамин D и калций, могат да променят състава на ГМ [58,59]. Освен това консумацията на растителни протеини, животински протеини, инулин, зехтин и омега-3 полиненаситени мастни киселини (PUFA) също може да модулира GM [60]. Освен диетата, ГМ дисбиозата може също да бъде причинена от оксидативен стрес и лечение с лекарства, насочени към човешки клетки, а не към микроорганизми, като антидиабетици (метформин), инхибитори на протонната помпа (PPI), нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) и атипични антипсихотици (AAP) [61,62].
Натрупването на ROS, произведено от клетъчните метаболитни и респираторни процеси, се признава за една от причините, които насърчават стареенето [63]. А именно ROS и реактивните азотни видове (RNS) са от съществено значение за клетъчната пролиферация и диференциация, освобождаването на цитокини, метаболизма и имунния отговор. Те се произвеждат естествено от клетките на организма в ниски нива [7]. При физиологични условия организмът има няколко антиоксидантни защитни механизма, включително ензими (каталаза, глутатион пероксидаза и супероксид дисмутаза) и антиоксиданти (като витамин С, витамин Е, пикочна киселина, каротеноиди и флавоноиди), които могат да го предпазят от оксидант видове; вместо това, когато хората остаряват, има клетъчен дисбаланс между тези защити и генерирането на ROS в полза на оксидантите, което води до OS [7,64]. OS причинява молекулярно и клетъчно увреждане, особено на протеини, липиди, ДНК и органели [7,65], като по този начин допринася за неконтролирана пролиферация, възпаление и клетъчна смърт чрез апоптоза [66].
По време на стареенето, промяната на клетъчните макромолекули, както и дисфункцията на нивото на митохондриите, които представляват основния източник на енергия, и последващото по-нататъшно производство на ROS, в крайна сметка водят до появата на свързани с възрастта нарушения [64].
По-конкретно, на чревно ниво, непрекъснатото излагане на лигавицата на оксиданти, получени от диетата и бактериите, води до прекомерно производство на ROS и последващото начало на оксидативен стрес [66]. ОС може да наруши плътните връзки на епитела на дебелото черво, като впоследствие увеличи пропускливостта на чревната лигавица, като по този начин води до феномен, известен като синдром на "спукани черва". Това състояние се характеризира с транслокация на прооксиданти и антигени, като липополизахариди (LPS), бактерии и техните ендотоксини в системното кръвообращение, където достигат до различни целеви органи [40,46], което води до няколко патологични състояния, включително метаболитни нарушения и инфекциозни и системни заболявания (като сърдечни, невродегенеративни и неопластични) [40,67].
Както бе споменато по-горе, докато съставът на GM изглежда е пряко свързан с производството на ROS в червата [68], други автори [60], обратно, разкриха, че изобилието и съставът на GM може да повлияе на чревното производство на ROS. Консумацията на пробиотични бактерии и антиоксидантни хранителни вещества, способни да променят GM, може да намали производството на ROS чрез инхибиране на прооксидантните ензими и стимулиране на антиоксидантните ензими и свързаните с тях пътища [60]. Освен това самият GM може да произведе антиоксидантни молекули (глутатион, бутират и фолиева киселина), способни да предпазват червата от токсини и ROS [69].
И накрая, като се има предвид, че дисбалансът между генерирането на кислородни видове и антиоксидантната защита причинява чревно увреждане, прекомерното количество ROS и RNS води до повишен клетъчен оксидативен стрес, допринасяйки за ГМ дисбиоза, която благоприятства няколко стомашно-чревни състояния, като възпаление и метаболитни нарушения, като NAFLD [60]. Промяната на чревната микробиота е важен фактор, който допринася за патогенезата на NAFLD и нейното прогресиране в NASH [54]. По-специално, дисбиозата и оксидативният стрес водят до нарушена регулация на чревния пермеабилитет, което води до освобождаване на ендотоксини и метаболити от микробиотата, получени от захаролитична и протеолитична ферментация, на нивото на черния дроб, с последващо увеличаване на натрупването на чернодробна мазнина и възпаление [8], типични признаци на това заболяване. С течение на времето, ако тези състояния персистират, NAFLD прогресира в NASH, по-тежката форма, характеризираща се с хепатоцелуларно увреждане, хронично възпаление и фиброза [70] (Фигура 2).
4. Чревна микробиота и развитие на NAFLD в животински модели
През последните десетилетия експериментите с фекална трансплантация при мишки предоставиха все повече доказателства за причинно-следствената роля между промените в GM и развитието на NAFLD/NASH [71,72]. GM е изследван в различни животински модели на NAFLD и е установено, че неговата промяна е свързана с генезиса и прогресията на NAFLD. Възрастни свободни от микроби мишки, хранени с редовна диета, когато са изложени на микробиота, събрана от конвенционално отглеждани животни, показват 60% увеличение на съдържанието на телесни мазнини и възникване на инсулинова резистентност, вероятно поради увеличаване на абсорбцията на монозахариди от лумен на червата, което води до индукция на чернодробна de novo липогенеза [73]. По същия начин мишките без микроби от див тип, хранени с диета в западен стил, богата на мазнини и захар, са по-малко склонни да развият стеатоза в сравнение с животните, отглеждани при конвенционални условия [74,75]. Напротив, стеатозата се развива редовно при безмикробни нокаут (KO) мишки, които нямат индуциран от гладуване адипозен фактор (FIAF), циркулиращ инхибитор на липопротеин липаза, обикновено потискан от GM, което предполага, че FIAF е медиатор на микробно-регулирано съхранение на енергия [74]. ]. Признаването на ролята на GM в развитието на NAFLD също предполага концепцията, че NAFLD е потенциално трансмисивен процес [76]. Безмикробни мишки, колонизирани със съдържанието на сляпото черво, събрано от донори, отговарящи или неотговарящи на диета с високо съдържание на мазнини, развиват симптоми, сравними със съответния донор, когато са хранени със същата диета. С други думи, мишки без микроби, получаващи чревна микробиота от реагиращи мишки, развиват макростеатоза и хипергликемия; по различен начин, мишки, получаващи чревна микробиота от мишки, които не реагират, не развиват NAFLD, когато се хранят с диета с високо съдържание на мазнини [77]. Подобен ефект се наблюдава при мишки, колонизирани с човешки GM от здрави индивиди или пациенти с NAFLD: мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, развиват по-тежки симптоми на NAFLD, когато получават микробиота от пациенти с NAFLD и обратно [78]. В по-скорошна работа кверцетинът е прилаган на мишки донори, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, за да модулира състава на микробиотата; трансплантацията на микробиота от третирани с кверцетин донори в свободни от микроби мишки доведе до защитен фенотип срещу индуцирана от диета NAFLD [79]. Освен това, при мишки, хранени със западна диета, влошаването на симптомите на NASH се свързва с изчерпването на G протеин-свързан хемокинов рецептор CX3CR1; Установено е също, че изчерпването на GM с помощта на широкоспектърни антибиотици предпазва мишките от предизвикан от диета NASH, подобно на това, което беше демонстрирано при мишки без микроби [80].
Диетата с дефицит на метионин-холин (MCD) е друг добре установен животински модел на NAFLD. В този модел дефицитът на холин засяга износа на триглицериди чрез липопротеини с много ниска плътност (VLDL), което води до чернодробна стеатоза; в допълнение, липсата на метионин уврежда синтеза на глутатион, причинявайки значително увеличаване на оксидативното увреждане [14]. Предизвиканата от диета MCD NAFLD се характеризира с чернодробен балон, изразен оксидативен стрес, хронично възпаление и фиброза, без развитие на хипергликемия, дислипидемия и инсулинова резистентност; следователно е по-подходящ за изследване на възпаление и фиброза [81]. При мишки прилагането на диета с MCD предизвиква персистиращи промени в GM и увреждане на чревната бариера [82]. Въпреки това, неочаквано, при MCD мишки лечението с широкоспектърни антибиотици, насочени към изчерпване на микробиотата, не дава същия ефект, наблюдаван при мишки без микроби или третирани с антибиотици мишки, хранени със западна диета, което води до влошаване на стеатозата, възпаление, по-висок хистопатологичен резултат за активност на NAFLD (NAS) и значително по-високо съотношение на теглото на черния дроб към телесното тегло [83]. За разлика от това, модулирането на микробиотата чрез пробиотици е показало благоприятни ефекти както в модела с високо съдържание на мазнини на NAFLD, така и в индуцирания от MCD NASH [84], което предполага, че в модела на MCD микробиотата запазва своята защитна активност, която се губи при високи -мазнини и западни диетични модели на NAFLD. Тези последни разработки предполагат, че микробиотата трябва да се разглежда както като потенциален терапевтичен агент, така и като лекарствена цел за лечение на NAFLD.
Алтернативен модел на NAFLD се състои от добавяне на високи дози фруктоза в редовна диета [14]. Интересното е, че добавките с високо съдържание на фруктоза не водят непременно до наддаване на телесно тегло, но наистина до увеличаване на съотношението тегло на черния дроб/телесно тегло [75], подкрепяйки новопридобитата представа, че чернодробната стеатоза, предизвикана от диета, не предхожда непременно наддаването на телесно тегло [85]. ]. Фруктозата във високи дози се свързва със свръхрастеж на микробиота и повишена чревна пропускливост, което води до ендотоксин-зависимо активиране на чернодробните Купферови клетки. Потискането на ендотоксин-медиираното активиране на Купферови клетки в мутантни мишки с подобен на таксата рецептор (TLR)-4 доведе до намаляване на натрупването на чернодробни триглицериди с приблизително 40 процента в сравнение с мишки от див тип, хранени с фруктоза [{{ 11}}]. Индуцираната от фруктоза стеатоза също липсва при мишки без микроби, което потвърждава, че бактериални продукти като LPS са необходими за индуциране на чернодробна стеатоза и показва, че чревната микробиота участва в патогенезата на експерименталното мастно чернодробно заболяване [75].
Бяха формулирани няколко хипотези за това как GM може да допринесе за развитието на NAFLD и прогресията в NASH. Както бе споменато по-горе, те включват повишена чревна пропускливост, което води до повишена абсорбция от гостоприемника на микробно произведени токсини и метаболити, като LPS, триметиламин N-оксид (TMAO), холин и етанол, които предизвикват възпаление и засягат имунитета [71] . Инфилтриращите имунни клетки, като макрофаги, получени от моноцити, и неутрофилни гранулоцити, два медиатора на чернодробното възпаление по време на NASH, изглежда имат важна роля в медиираното от микробиотата влошаване на NAFLD; хемокиновите рецепторни антагонисти, чрез инхибиране на набирането на моноцити, намаляват балонирането на хепатоцитите, фиброзата и възпалението както в западната диета, така и в диетичните модели на MCD [87]. Инфилтриращите имунни клетки експресират високи нива на рецептори за разпознаване на патогени (PRR), включително членовете на семейството на NLR инфламазома, предназначени да разпознават токсини, освободени от микробиотата, които достигат до черния дроб чрез портална циркулация [88]. Интересно е, че при мишки с дефицит на инфламазома на NLRP3 и NLRP6 неблагоприятната чревна микробиота е свързана със загуба на целостта на чревната бариера и повишена транслокация на токсини от микробен произход в черния дроб, където те активират чернодробно възпаление [89]. Тези данни показват, че транслокацията на бактериални продукти от червата в черния дроб е част от силно регулирана поредица от сложни взаимодействия между червата, неговата микробиота и черния дроб, често наричани ос черва-черен дроб, и допринасящи за черния дроб натрупване на мазнини и възпаление в NASH [90].
【За повече информация: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】
