Специфична за алкохола транскрипционна динамика на реконсолидация и рецидив на паметта, част 1

Рецидивът, критичен проблем при пристрастяването към алкохол, може да бъде смекчен чрез прекъсване на спомените, свързани с алкохола. Смята се, че спомените временно се дестабилизират при извличане по време на процеса на реконсолидация.

Връзката между алкохолната зависимост и паметта е горещо обсъждана тема. Много хора вярват, че злоупотребата с алкохол може да увреди мозъчната функция и да доведе до загуба на паметта, но реалността не е толкова проста.

Алкохолът е невротоксин и прекомерното пиене може да увреди мозъчните клетки, което води до когнитивен спад и възможни състояния като амнезия. Умереното пиене обаче може да бъде полезно за паметта. Проучванията показват, че пиенето на една до две чаши червено вино дневно може да подобри познавателните способности и паметта.

Съставките в червеното вино могат да подобрят здравето на кръвоносните съдове, да подобрят притока на кръв и да увеличат снабдяването с кислород, което е много важно за здравето на мозъка. В допълнение, алкохолът може да стимулира мозъчните клетки да произвеждат нови неврони, да ускори процеса на регенерация на нервите и да подобри мозъчните връзки и способностите за учене, като по този начин подобрява паметта. Но това работи само в умерени количества. Прекомерното пиене може да причини увреждане на мозъка.

Ето защо, ако сте алкохолик и искате да подобрите паметта си, най-добре е да спрете да пиете или да намалите количеството, което пиете. В същото време можете също така да си осигурите здравословна диета, като ядете повече храни, които подобряват паметта, като соя, риба, лимони, зелени зеленчуци и др., и извършвате правилно умствено обучение, като усвояване на нови умения и четене на книги, за насърчават мозъчната дейност и паметта. Това не само ще подобри здравето на алкохолиците, но и ще помогне за по-здрав мозък и ще подобри качеството на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на мляното месо идва от неговите различни активни съставки, включително киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни начини.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Тук предоставяме доказателства за уникална транскрипционна динамика, която е в основата на повторното консолидиране на паметта за алкохол. Използвайки процедура за кондициониране на място на мишка, ние показваме, че извличането на паметта за алкохол увеличава експресията на мРНК на непосредствено-ранните гени в дорзалния хипокампус и медиалния префронтален кортекс и че търсенето на алкохол се премахва чрез неспецифично инхибиране на генната транскрипция след извличане, или чрез понижаване на експресията на ARC с помощта на антисенс-олигодезоксинуклеотиди.

Въпреки това, тъй като извличането на спомени за естествена награда (захароза) също увеличи същата непосредствена ранна генна експресия, ние изследвахме специфични за алкохола транскрипционни промени, използвайки РНК секвениране.

Ние разкрихме уникален транскрипционен пръстов отпечатък, активиран от алкохолни спомени, тъй като експресията на този набор от гени, свързани с пластичността, не беше променена от извличане на памет от захароза.
Нашите резултати предполагат, че алкохолните спомени могат да активират две паралелни програми за транскрипция: едната участва в реконсолидирането на паметта като цяло, а другата се активира специално по време на обработката на алкохолната памет.

ВЪВЕДЕНИЕ

Разстройството при употреба на алкохол (AUD) е пагубно невропсихиатрично разстройство със сериозни медицински, социални и икономически тежести [1], но наличната фармакотерапия е ограничена [2]. Близо 70% от пациентите имат рецидив в рамките на първата година от въздържанието [3], отбелязвайки рецидива като основно клинично предизвикателство.

Рецидивът често се предизвиква от жажда за алкохол, предизвикана от среда и сигнали, свързани преди това с алкохола [4]. Следователно, прекъсването на спомените, които предизвикват поведение, свързано с алкохола, се очаква да намали или дори да предотврати рецидив, предизвикан от реплики [5, 6].
Все повече се приема, че добре консолидираните спомени могат да се активират отново при извличане.

Извлечените спомени претърпяват временна дестабилизация и последваща рестабилизация, наречена реконсолидация [7–11]. По този начин повторното активиране на паметта инициира временен „прозорец за реконсолидация“, продължаващ няколко часа, през който паметта е лабилна за определени манипулации [7, 8, 11, 12].

Наистина е доказано, че намесата в повторното консолидиране на спомените за наркотици отслабва тяхното последващо изразяване и рецидив, предизвикан от реплики, като по този начин осигурява потенциална стратегия за превенция на рецидив [13, 14].

Въпреки че точните механизми, които са в основата на обработката на реактивирани спомени за наркотици, все още не са характеризирани, повторното консолидиране на спомените за наркотици и алкохол като цяло е доказано, че се прекъсва от инхибирането на NMDA [15–17] или бета-адренергичните рецептори [17, 18]; или чрез предотвратяване на протеиновия синтез [5, 10, 15].

Според скорошни проучвания на паметта за страх и лекарства, повторното консолидиране на паметта изисква не само протеинов синтез, но и генна транскрипция [19]. Освен това, транскрипцията на някои незабавни ранни гени (IEGs), включително Arc, кодиращ регулиран от активността цитоскелетно-асоцииран протеин и транскрипционния фактор, кодиращ Egr1 (Zif268), е замесена в повторното консолидиране на различни видове памет [19–22], което означава, че подобна динамика може да контролира повторното консолидиране на спомените за алкохол.

По подобен начин преди това показахме, че инхибирането на механистичната цел на рапамицин комплекс 1 (mTORC1), който контролира синтеза на подгрупа от дендритни протеини [23], нарушава повторното консолидиране на спомените за алкохол [5], а допълнителни проучвания показват, че то също нарушава има консолидиране на спомени, свързани със страх [24] или с хранителни вещества след поглъщане [25].

Съществуват обаче и доказателства, че някои от механизмите, лежащи в основата на търсенето на алкохол, могат да се различават от тези, контролиращи естественото търсене на награда [5, 26–28]. Освен това има доказателства, че спомените за различни награди (включително различни наркотици) се обработват различно [29–32].

Следователно повторното консолидиране на паметта за алкохол може да се характеризира с уникален транскрипционен профил.

Като такива, ние се опитахме да определим транскрипционната динамика, която е в основата на повторното консолидиране на паметта за алкохола в дорзалния хипокампус (DH) и медиалния префронтален кортекс (mPFC) [5, 33, 34], мозъчни региони, замесени в разстройството при употреба на алкохол [35, 36] и във формирането , задържане и изразяване на спомени за наркотици [5, 37, 38].

РЕЗУЛТАТИ

Реконсолидирането на алкохолната памет зависи от de novo генна транскрипция в DH

Въпреки че е установено, че повторното консолидиране на спомените за алкохол изисква de novo протеинов синтез [5, 15], остава неясно дали то също зависи от de novo генна транскрипция.

Следователно, ние оценихме ролята на генната транскрипция по време на реконсолидация на паметта за алкохол в рамките на DH, мозъчна област, замесена в разстройство при употреба на алкохол [35] и участваща в формирането, задържането и експресията на паметта за лекарства [37, 38], в допълнение към реконсолидацията на паметта [39, 40 ].

За да формираме спомени, свързани с алкохола, ние използвахме парадигмата за предпочитане на място, обусловено от алкохола (CPP).

Тази парадигма е използвана за изследване на подсилващите свойства на алкохола, както и за изследване на обработката и поддържането на спомени, които предизвикват рецидив на търсенето на алкохол при гризачи [41, 42], особено в DH [43].

За да оценим ролята на транскрипцията на хипокампалния ген в повторното консолидиране на алкохолната памет, ние формирахме спомени, свързани с алкохола, в процедурата алкохол-CPP, чрез кондициониране на едно отделение на CPP-апарата с алкохол (фиг. 1A, експериментален дизайн).

Ден след потвърждаване на силното предпочитание към отделението, свързано с алкохол в CPP тест, мишките бяха повторно изложени на отделението, свързано с алкохол, за 3 минути, за да извлекат спомени, свързани с алкохола, както демонстрирахме по-рано [44, 45].

Веднага след извличане на паметта, актиномицин D (4 µg/µl; 0.5 µl на страна) или носител се влива в DH [19]. При тест за задържане, проведен 24 часа по-късно, ние открихме, че мишките, които са получили актиномицин D след извличане, не показват алкохол-CPP, докато предпочитанието към свързаното с алкохол отделение остава високо при мишките, третирани с носител (Фигура 1B; вижте Фигура S1 за индивидуални данни) .

По този начин, инхибирането на генната транскрипция в DH след възстановяване на паметта доведе до загуба на алкохол-CPP, което предполага, че повторното консолидиране на паметта за алкохол изисква транскрипция на denovo ген в DH.

Фиг. 1 Инхибирането на транскрипцията в дорзалния хипокампус след извличане на паметта за алкохол нарушава експресията на обусловено от алкохол предпочитание за място (CPP). Схематична илюстрация на експерименталния дизайн и времевата линия.

Актиномицин D (4 µg/µl) беше двустранно влят в дорзалния хипокампус на мишки веднага след извличането на алкохолни спомени. B Резултати за предпочитания за място, изразени като средна стойност ± SEM от процента на времето, прекарано в отделението за алкохол.

Мишки, които показаха силен алкохол CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) загубиха предпочитанията си за алкохол при извличане на паметта беше последвано от интра-DH инфузия на актиномицинD, а не на носителя (смесен модел ANOVA: Тест X Лечение (F(1,16) {{10}}.97, p < 0.01), post hoc: CPP тест 2 (р <0,05)). *p <0,05,**p <0,05; n=9 на група).

За да оценим ролята на транскрипцията на хипокампалния ген в повторното консолидиране на алкохолната памет, ние формирахме спомени, свързани с алкохола, в процедурата алкохол-CPP, чрез кондициониране на едно отделение на CPP-апарата с алкохол (фиг. 1A, експериментален дизайн).

Ден след потвърждаване на силното предпочитание към отделението, свързано с алкохол в CPP тест, мишките бяха повторно изложени на отделението, свързано с алкохол, за 3 минути, за да извлекат спомени, свързани с алкохола, както демонстрирахме по-рано [44, 45].
Веднага след извличане на паметта, актиномицин D (4 µg/µl; 0.5 µl на страна) или носител се влива в DH [19]. При тест за задържане, проведен 24 часа по-късно, ние открихме, че мишките, които са получили актиномицин D след извличане, не показват алкохол-CPP, докато предпочитанието към свързаното с алкохол отделение остава високо при мишките, третирани с носител (Фигура 1B; вижте Фигура S1 за индивидуални данни) .

По този начин, инхибирането на генната транскрипция в DH след възстановяване на паметта доведе до загуба на алкохол-CPP, което предполага, че повторното консолидиране на паметта за алкохол изисква транскрипция на denovo ген в DH.

Извличането на спомени, свързани с алкохола, причинява зависима от времето регулация на Arc и Egr1, но не и Bdnf mRNA експресия в DH и mPFC

След това оценихме дали извличането на паметта за алкохол променя експресията на гените, които преди това са участвали в реконсолидацията на паметта, а именно протеин, свързан с активността, свързан с цитоскелета (Arc) [5, 22, 46, 47], транскрипционен фактор Egr1 (известен също като Zif268) [19, 21, 48], и мозъчен невротрофичен фактор (Bdnf) [49], в DH и mPFC, мозъчни области, замесени в консолидирането на спомени за наркотици [5, 33, 34, 39, 40, 50].

За да оценим експресията на Arc, Egr1 и Bdnf mRNA след извличане на алкохолна памет, първо обучихме мишки за алкохол-CPP (фиг. 2A, B). Двадесет и четири часа по-късно мишките бяха повторно изложени на отделението с двойка алкохол (група за извличане) или бяха обработени (група без извличане).

Избрахме да не излагаме повторно контролните животни на контекста, свързан с физиологичен разтвор, за да предотвратим извличането на несвързани с алкохола спомени, които също се характеризират с промени в експресията на IEG [46, 47, 50–52] или извличане на Pavlovian инхибира алкохолната памет, тъй като отделението, свързано с физиологичен разтвор, е свързано с липсата на алкохол. Мозъчните тъкани бяха събрани в пет различни времеви точки след извличане на паметта и бяха анализирани целевите нива на иРНК.

For more information:1950477648nn@gmail.com