Употреба на инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим и блокер на ангиотензин рецептори, свързана с намалена смъртност и други резултати от заболявания при американски ветерани с COVID-19

За повече информация се свържете с:tina.xiang@wecistanche.com

Резюме

ОбективенЗа да се определи връзката междуангиотензин-конвертиращ ензиминхибитори(ACEI) или употреба на ангиотензин I рецепторни блокери (ARB) и тежестта и резултатите от коронавирусната болест 2019 (COVID-19) при ветерани от САЩ.

Пациенти и методиИзследвахме ретроспективно 27 556 възрастни американски ветерани с положителен тест заCOVID-19между март до ноември 2020 г. Моделите на логистична регресия и пропорционални рискове на Кокс, използващи оценка на склонността (PS) за тегло, корекция и съвпадение, бяха използвани за изследване на шансовете за събитие в рамките на 60 дни след COVID-19-положителна дата на случай и време до смърт, съответно, според предписанието на ACEI и/или ARB в рамките на 6 месеца преди датата на COVID-19-положителния случай.

РезултатиМоделът на претеглената логистична регресия с припокриване PS показа по-ниски шансове за приемане в интензивно отделение (ICU) (коефициент на шансове [ИЛИ]95 процента CI 0.77,0.61-0.98) и смърт в рамките на 60 дни (0.87,0.{{10}}.97) с рецепта за ACEI или ARB. Ветераните с рецепта само за ARB също имат по-ниски шансове за приемане в интензивно отделение ({{20}}.64, 0.44-0.92). Припокриващият се PS претеглен модел по подобен начин показва по-нисък риск от време до обща смъртност при ветерани с предписание на ACEI или ARB (HR [95 процента CI]: 0.87,0.79-0.97 ) и предписание само за ARB (0,78,0.67-0,91). Ветераните с рецепта за ACEI имаха по-високи шансове да получат септично събитие в рамките на 60 дни след COVID-19-положителната дата на случая (1.22,1.02-1.46).

ЗаключениеВ това проучване на национална кохорта ветерани от САЩ установихме, че употребата на ACEI/ARB при пациенти с COVID-19 не е свързана с повишена смъртност и други по-лоши резултати. Бъдещите проучвания трябва да изследват основните пътища и допълнително да потвърдят връзката на предписването на ACEI със сепсиса.

Щракнете тук за повече информация

1. Въведение

Коронавирусната болест 2019 г.COVID-19)пандемията, причинена от тежкия остър респираторен синдром корона-вирус 2 (SARS-CoV-2), доведе до безпрецедентна световна здравна и икономическа криза[1,2]. Инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEI) и блокерите на ангиотензин II рецепторите (ARB) са широко предписвани лекарства, които обикновено се използват за лечение на систолна сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето, хипертония и протеинурия при диабет и хроничназаболяване на бъбреците(CKD). Напоследък имаше много дебати относно употребата на ACEI и ARB при пациенти с COVID-19, произтичащи от in vitro проучвания, показващи, че ACEI и ARB регулират експресията на ACE-2[{{3 }}], рецепторът, чрез който SARS-CoV-2 навлиза в клетките гостоприемници [10] в някои тъкани като сърцето и черния дроб и в бъбречната васкулатура [3-8]. Въз основа на тези проучвания може да се рационализира, че потребителите на ACEI/ARB може да имат повишен риск от SARS-CoV-2 инфекция и/или COVID-19 тежест [3,5, 11,12]. Въпреки това, скорошни проучвания при плъхове и хора не потвърждават регулацията на ACE-2 от ACEI/ARB[13-15]. Освен това не е ясно дали употребата на ACEI/ARB е свързана с повишен риск от COVID-19. Докато проучване на пациенти с хипертония от интегрирана здравна система в САЩ не установи връзка между ACEI или ARB и повишена вероятност от инфекция с COVID-19 [16], друго проучване установи, че употребата на ACEI/ARB е свързана с повишен COVID{ {20}} позитивност или тежко заболяване при пациенти от обществени болници или извънболнични клиники в Хонг Конг, дори след коригиране за объркващи променливи[17].

Скорошни наблюдателни и клинични изпитвания показват противоречиви данни за ролята на ACEI/ARB при SARS-CoV-2 инфекция или тежестта и резултатите от COVID-19, но повечето не показват по-лоши резултати [{{3} }].ACE-2, ензимът, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II, се експресира близо до повърхността на човешките епителни клетки в цялото тяло, включително белите дробове [24].ACE-2 може също да катализира превръщане на ангиотензин II в ангиотензин 1-7 [25], което води до вазодилатация ипротивовъзпалително, антиоксидантни и антиапоптотични ефекти [26]. ACEI блокират образуването на ангиотензин I, докато ARB инхибират действието на ангиотензин II върху неговия рецептор [5,27,28].

Няма убедителни доказателства от клас 1 в подкрепа на продължаването или преустановяването на тези лекарства, въпреки че множество професионални дружества, включително Американската кардиологична асоциация (AHA), Американският колеж по кардиология (ACC), Американското дружество за сърдечна недостатъчност (HFSA) и Европейското дружество по кардиология (ESC) подкрепиха продължаването на тези агенти при пациенти, които вече са поставени на тези агенти [29]. По същия начин Панелът за насоки за лечение на COVID{2}} на NIH заявява, че пациентите на ACEI или ARB за сърдечно-съдово заболяване (или други показания, различни от COVID-19) трябва да продължат да приемат тези лекарства по време на остро лечение на COVID{{5} } освен ако не е клинично показано (напр. хемодинамична нестабилност)[30]. Това решение се основава на по-малки проучвания или в проучвания на субпопулационни кохорти.

Връзките между ACEI/ARB и клиничните резултати при пациенти с COVID-19 не са изследвани в голяма кохорта с различен демографски произход и съпътстващи заболявания. В това проучване, използвайки голяма група ветерани в ресурса за споделени данни на Министерството на ветераните (VA)COVID-19, които повсеместно използват ACEI/ARB като част от управлението на заболяването, ние се опитахме да проучим ефектите от ACEI и ARB за тежестта и изхода на COVID-19.

2 Методи

Това проучване беше прегледано от институционалните съвети за преглед (IRB) на VA Long Beach Healthcare System и се счита за освободено от изискването за писмено съгласие, тъй като всички анализи бяха проведени с помощта на предварително съществуващи, деидентифицирани данни. Тази работа беше подкрепена с помощта на ресурси и съоръжения на Департамента по въпросите на ветераните (VA) Информатика и компютърна инфраструктура (VINCI), VA HSR RES 13-457. Това разследване е в съответствие с принципите, изложени в декларацията от Хелзинки.

2.1 Изследвана популация и източник на данни

Ние ретроспективно изследвахме кохорта, състояща се от 27 556 възрастни ветерани на възраст над или равна на 18 години, с потвърден положителен резултат от теста заCOVID-19между 1 март и 3 ноември 2020 г. Количествен RT-PCR тест за SARS-CoV-2, извършен равномерно във всички съоръжения на VA, беше използван за определяне на положителния резултат от теста за COVID-19. Датата на индекса беше датата, на която резултатът от SARS-CoV-2 RT-PCR е положителен. Ветераните са стратифицирани въз основа на употребата на медикаменти с ACEI или ARB в рамките на 6 месеца преди датата на техния COVID-19-положителен случай. Информацията за употребата на лекарства с ACEI и ARB е получена с помощта на кодове на клас VA, описания на лекарства и имена на марки от източници на данни за аптеките на VA. Установено е, че общо 7207 пациенти имат предписание за ACEI или ARB (2678 пациенти на ACE изключително и 4473 пациенти изключително на ARB, и 56 и на двете) и 20 349 ветерани не са имали рецепта за ACEI или ARB в рамките на 6 месеца преди техния случай дата. Тази последна неекспонирана група беше използвана като референтна за всички анализи. Информацията за индекса на телесна маса (ИТМ), записан в рамките на 2 години преди датата на индекса, резултатите в рамките на 60 дни от датата на положителен случай на COVID-19 и лекарствата, предписани след данните за положителен случай на COVID-19-, бяха получени от VA COVID-19 Shared Data Resource. Информацията за датата на смъртта и цензурирането до 30 ноември 2020 г. е получена от мини набора от данни за жизнено състояние на VA за модели от времето до смъртта.

2.2 Статистически методи

Базовите характеристики бяха стратифицирани според употребата на ACEI или ARB. Характеристиките се докладват като средно ± стандартно отклонение (SD) за непрекъснати променливи или пропорции N(проценти) за категорични променливи. Двете групи бяха сравнени, като се използва или тест на тест, или тест на хи-квадрат, както е подходящо за типа на променливата и разпределението.

Използван е логистичен регресионен модел за изследване на връзката между ACEI или ARB, само ACEI и само употреба на ARB срещу липса на употреба на ACEI/ARB с резултатите от механична вентилация, хоспитализация, прием в интензивно отделение (ICU), остра дихателна недостатъчност, остра инфаркт на миокарда (MD), остро бъбречно увреждане (AKD), пневмония, сепсис и смърт в рамките на 60 дни след датата на положителен случай на COVID-19-(само анализите на ACEI и само на ARB изключват 56 пациенти, които са били на двете лекарства ). Използван е Kaplan-Meier с log-rank тест и регресионен модел на пропорционалните рискове на Cox, за да се изследва връзката между ACEI или ARB, само ACEI и само ARB срещу липса на употреба на ACE или ARB с резултат от времето до смъртта. Времето за проследяване беше изчислено от датата на положителния случай на COVID-19-до датата на смъртта, загубата на проследяване или крайната дата на периода на изследването 30 ноември 2020 г. Предположения за пропорционалност за пропорционалните опасности на Кокс регресия бяха проверени с помощта на криви на оцеляване на Kaplan-Meier (допълнителна фигура 1) и отрицателни логаритмични графики. Както за логистичната регресия, така и за пропорционалната регресия на опасностите на Кокс, е създаден некоригиран модел, както и коригиран модел, който включва ковариатите на седмицата и VA станцията на COVID-19 случая дата, възраст, пол, раса, етническа принадлежност, състояние на тютюнопушене, коморбиден инфаркт на миокарда, застойна сърдечна недостатъчност (CHF), периферно артериално заболяване (PAD), сърдечно-съдово заболяване, мозъчно-съдово заболяване, хронична обструктивна белодробна болест (COPD), AKI, CKD, чернодробно заболяване, диабет, хипертония, рак , СПИН и индекс на коморбидност на Чарлсън (CCD)[31]. Допълнителни фактори включват ИТМ към датата на случая; лекарства, предписани в рамките на 2 години преди датата на случая, включително метформин, блокери на калциевите канали (CCB), статини, бета-блокери; и накрая лекарства, предписани след датата на случая, включително азитромицин, ремдезивир, хидроксихлорохин и дексаметазон.

За да се обърне внимание на възможността за пристрастност и объркване чрез индикация, беше проведен анализ на оценка на склонността (PS). Условната вероятност за приемане на ACEI или ARB, само ACEI или само ARB беше оценена с помощта на многовариантен логистичен регресионен модел, който включваше всички променливи, използвани за коригиране на модела, както беше посочено по-горе, и беше изчислен PS. Анализът на PS включва три модела: първият, при който ветераните са съпоставени {{0}}с-1 на техния изчислен PS, вторият, при който PS е включен като променлива в корекцията на модела, и третият метод на припокриване на PS претегляне, където всеки ветеран тежи, равно на вероятността да бъде в противоположната група на експозиция [32,33]. Ветераните бяха съпоставени с помощта на алчен метод за съпоставяне едно към едно с ширина на дебеломер 0.2 SD без замяна. Сред кохортата, съответстваща на PS, стандартизираните разлики за съответстващите групи за употреба и неупотреба на ACEI или ARB бяха изчислени за всяка променлива, за да се сравни успехът на съвпадението. Считахме стандартизирана разлика от по-голяма от 0,2 за статистически значима. След това три различни модела на логистична регресия и регресионните модели на пропорционалните опасности на Кокс бяха повторени в съвпадащата с PS кохорта, с PS като променлива за коригиране и претеглена от PS на припокриване.

Беше извършен и подгрупов анализ, при който ветераните бяха разделени на групи въз основа на това дали имат или не съпътстваща хипертония. От групата на хипертониците е създадена трета подгрупа за тези с хипертония, но без диабет, ХБН или застойна сърдечна недостатъчност. Сред тези три подгрупи беше проведен модел на логистична регресия с припокриване на PS, сравняващ шансовете за различните резултати в рамките на 60 дни след датата на случая, сравнявайки употребата на ACEI или ARB спрямо липсата на употреба на ACEI/ARB. Модификацията на ефекта на хипертонията върху връзката на употребата на ACEI или ARB с шансовете за събитие бяха изследвани в подгрупов анализ и с помощта на тест на Wald за взаимодействие.

Беше проведен и допълнителен анализ на подгрупи, сравняващ чернокожи с нечернокожи ветерани. Моделът на припокриващата се PS претеглена логистична регресия беше повторен сред тези две подгрупи. Модификацията на ефекта на расата върху връзката на употребата на ACEI или ARB с шансовете за събитие бяха изследвани с помощта на теста на Wald за взаимодействие. Информацията за ИТМ липсваше при приблизително 3 процента от ветераните и беше обработена чрез импутация по средна стойност. Информацията за всички други променливи беше пълна. Всички анализи бяха извършени с SAS Enterprise Guide, версия 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3 резултата

3.1 Демография и съпътстващи заболявания

От 27 556 COVID-19-позитивни ветерани, средната ± SD възраст на всички ветерани беше 63± 16 години, 12 процента бяха жени, 62 процента бяха бели, 26 процента чернокожи и 10 процента испанци. Сред всички COVID-19-позитивни ветерани съпътстващите заболявания с най-голямо разпространение са хипертония (62 процента), диабет (37 процента) и сърдечно-съдови заболявания (33 процента). От 20 349 ветерани без рецепта за ACEI или ARB, средната възраст±SD е 61±18 години, 14% са жени, 61% са бели, 25% са чернокожи и 10% испанци, 51% хипертоници, 28% диабет, а 28 процента са имали сърдечно-съдови заболявания. В сравнение с ветераните без ACEI/ARB, тези с ACEI/ARB са по-възрастни, по-малко вероятно е да са жени или латиноамериканци, по-вероятно е да са бели или чернокожи и е по-вероятно да имат почти всички съпътстващи заболявания с изключение на СПИН (Таблица 1). ). Базовите характеристики в кохортата, съвпадаща с едно към едно PS, са обобщени в допълнителна таблица 1.

3.2 Коефициенти за резултати 60 дни след COVID-19-положителна дата на случай за ACEI/ARBU използване спрямо неупотреба

В модела на некоригирана логистична регресия, ветераните с употреба на ACEI или ARB имат по-високи шансове за възникване на събитие за механична вентилация, хоспитализация, остра респираторна недостатъчност, остър инфаркт на миокарда, AKI, пневмония, сепсис и смърт в рамките на 60 дни след това положителен тест за COVID-19(Таблица 2). Въпреки това, асоциациите бяха отслабени до нула за всички резултати с изключение на смъртта в модели, отчитащи ковариати (коригирани, PS коригирани, PS съвпадащи и припокриващи PS претеглени). Припокриващият се PS модел показва, че ACEI или ARBuse имат 13 процента по-ниски шансове за смърт в рамките на 60 дни от датата на случая на COVID-19 (ИЛИ [95 процента CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). При коригиран PS, PS съответстващ и припокриващия се PS претеглен модел, употребата на ACEI или ARB също е свързана с по-ниски шансове да бъдете в интензивно отделение в рамките на 60 дни от датата на случая на COVID-19 (ИЛИ [95 процента CI 0,77,0.61-0.98,p=0.0309] за припокриващия се PS претеглен модел).

При сравняване само на ACEI спрямо липса на употреба на ACEI, в претегления модел на припокриване на PS имаше значително по-високи шансове за септично събитие 60 дни след датата на COVID-19-положителния случай за потребители на ACEI (ИЛИ [95 процента CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283) и резултатите са нулеви за всички други резултати (Таблица 3).

При сравняване само на ARB спрямо липса на употреба на ARB, в модела на припокриване на PS, резултатите показват по-ниски шансове за събитие в интензивно отделение или смърт в рамките на 60 дни след датата на случая на COVID-19 за потребители на ARB спрямо неупотребяващи (ИЛИ [95 процента CI 0.64, 0.44-0.92], p=0.0153 и 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 съответно за събитие в интензивно лечение и смърт). Интензивно лечение също беше значимо в съвпадащия анализ едно към едно на PS (Таблица 4).

От 27 556 COVID-19-положителни ветерани, 17 188 (62 процента са били диагностицирани с хипертония, от които 10335 (60 процента) не са имали рецепта за ACEI или ARB и 6853 (40 процента ) са имали рецепта за ACEI или ARB в рамките на 6 месеца преди датата на случая. Следователно беше проведен анализ на подгрупи, сравняващ употребата на ACEI или ARB спрямо неупотребата сред тези с коморбидна хипертония и тези без хипертония (допълнителна таблица 2).От групата с хипертоници беше анализирана допълнителна подгрупа, разглеждаща тези, които са били с хипертония без диабет, сърдечна недостатъчност или ХБН.Моделът на припокриващата се PS претеглена логистична регресия показва, че ветерани с хипертония с ACEI или ARB използват са имали по-ниски шансове за посещение в интензивно отделение или смърт в рамките на 60 дни след датата на случая (ИЛИ [95 процента CI0.70.0.55-0.89], p=0.0041, и 0,82,0.74-0.92,p=0.0005 съответно за интензивно отделение и смърт) (допълнителна таблица 2). За разлика от това, ветерани без хипертония с ACEI или ARBuse са имали по-високи шансове за хоспитализация, посещение в интензивно отделение, остра респираторна недостатъчност, AKI, пневмония, сепсис или смъртен случай 60 дни след датата на техния COVID-19-положителен случай. За тези, които приемат ACEI или ARB лекарства с хипертония, но без диабет или сърдечна недостатъчност, резултатите не са значими за какъвто и да е резултат. Тестовете на Wald за взаимодействие между групите на експозиция и хипертонията са значими за резултатите от хоспитализация, посещение в интензивно отделение, остра респираторна недостатъчност, AKI, пневмония, сепсис и смърт в рамките на 60 дни, което показва, че ефектите от употребата на ACEI или ARB върху шансовете за тези резултатите варират между тези с хипертония и тези без (допълнителна таблица 2).

Беше проведен допълнителен анализ на подгрупи, сравняващ употребата на ACEI или ARB сред чернокожи и нечернокожи ветерани. Сред ветерани, които не са чернокожи, припокриващият се PS претеглен модел на логистична регресия показва по-ниски шансове за смърт в рамките на 60 дни след датата на положителен случай на COVID-19-(ИЛИ [95% CI 0).82 ,0.72-0.92],p=0.0012)(Допълнителна таблица 3). За черните ветерани всички асоциации бяха нулеви. Тестовете на Wald за взаимодействие между употребата на ACEI или ARB и чернокожите спрямо нечернокожите групи са значими за смърт в рамките на 60 дни от датата на положителния случай (p =0.0276) (допълнителна таблица 3).

3.3 Риск от смъртност след COVID-19-положителна дата на случай за употреба на ACEl или ARB спрямо неупотреба

Каплан-Майер (допълнителна фигура 1) и логаритмичен рангов анализ, използващ припокриващи се PS тегла, показаха значителна разлика между групите на експозиция (p =0.{{10}}027 ). В моделите на пропорционалните рискове на Кокс, изследващи времето до смъртта, некоригираният модел показва нулева връзка между употребата на ACEI/ARB и риска от смъртност по всякаква причина, която остава последователна след коригиране за ковариати. След съпоставяне едно към едно на PS, тези с употреба на ACEI или ARB са имали по-нисък риск от смъртност след диагноза COVID-19 (HR [95 процента CI {{20}}).82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), което остава значително след коригиране за PS(HR[95 процент CI0.87,0.79-0.96], p=0.0075) и след припокриване PS тегло (HR [95 процента CI0.87, 0.{{29} }.96], p=0.0051). При сравняване на времето до смърт сред употребяващите ACEI спрямо неупотребяващите, значително намаляване на риска от смъртност се наблюдава само в модела на PS, съответстващ едно към едно (HR [ 95 процента CI 0,83,0.73-0.94],p=0.0031). Значително намаляване на риска от смъртност се наблюдава при употребяващите ARB спрямо неупотребяващите в коригирания модел, PS one- към един съответстващ модел, моделът с ковариантна корекция за PS, а също и в припокриващия се PS претеглен модел (HR [95 процента CI 0,78,0.68-0.91],p=0.001 ) (Таблица 5).

4. Обсъждане

Въпреки многобройните скорошни ретроспективни проучвания, които изследват връзката на терапията с ACEI/ARB върху резултатите при пациенти със SARS-CoV2 инфекция[1,20,34-39], употребата на тези фармакологични средства при пациенти с риск от SARS-CoV{ {6}} усложнения остава спорен. Нашето проучване при 27 556 ветерани установи, че терапията с ACEI/ARB не е свързана с по-високи шансове за повечето неблагоприятни резултати при пациенти с COVID-19; всъщност нашият PS-съвпадащ модел показа намален риск от смъртност при използване на ACEI/ARB. Употребата на ACEI обаче се свързва с повишени шансове за сепсис сред пациенти с COVID-19.

Нашите констатации са в съответствие с предишни доклади, които също отбелязват намаления риск от усложнения и смъртност при пациенти с COVID-19, които се лекуват с ACEI/ARB [20-23,40-43]. Многоцентрово проучване при 1128 възрастни пациенти с хипертония, диагностицирани с COVID 19, установи, че употребата на ACEI/ARB е свързана с по-нисък риск от смъртност по всякаква причина в сравнение с неупотребяващите [20]. Някои мета-анализи установиха, че употребата на ACEI/ARB е свързана с намалена тежест на заболяването и смъртността от COVID-19 [21-23, 40]. Например, мета-анализ на произволни ефекти на 26 проучвания, включващи 8104 потребители на ACEI/ARB и 8203 пациенти, които не са използвали ACEI/ARB, показва, че лечението с ACEI/ARB е свързано със значително по-нисък риск от смъртност при хипертония с COVID{{18 }} пациенти [41].

Докато горните проучвания показват намаляване на смъртността при пациенти с COVID-19 с употреба на ACEI/ARB, други проучвания не откриват връзка между тези променливи [35,37,44,45]. Khera et al показват, че употребата на ACEI/ARB не е свързана с повишен риск от хоспитализация или болнична смъртност в съвпадаща с PS амбулаторна група от 2263 пациенти с анамнеза за хипертония, както и положителен SARS-CoV-2 тест, и стационарна кохорта от 7933 хоспитализирани пациенти с COVID-19 [44]. В допълнение, едноцентрово проучване на случай на 1178 хоспитализирани пациенти с COVID-19 в Ухан, Китай предполага, че употребата на ACEI/ARB при 115 от 362 пациенти с хипертония не е свързана с тежестта или смъртността на COVID-19 [37]. Несъответствието между нашите открития и тези доклади може да се дължи на относително малкия им размер на извадката и малкия брой пациенти, използващи ACEI/ARB. Нашата голяма кохорта от ветерани включва ~60 процента пациенти с хипертония и 26 процента потребители на ACEI/ARB. Това проучване показа в модела на припокриващата се PS претеглена логистична регресия, че употребата на ACEI/ARB намалява шансовете за събитие в интензивно лечение и смъртност.

Кохортата на нашето проучване включва 26 процента чернокожи пациенти, които имат по-висока честота на COVID-19 и свързаната с това смъртност в сравнение с други етнически групи[46,47]. Установихме, че употребата на ACEI/ARB намалява смъртността при не-чернокожи ветерани с COVID-19, но не и при техните чернокожи колеги. Чернокожите са изложени на повишен риск от хипертония, сърдечно-съдови заболявания, диабет, бъбречни заболявания и имат различия в отговорите на терапията [48-57]. По-високата тежест на съпътстващите заболявания и намаленият отговор към ACEI/ARB в тази популация може да обясни разликите в риска от смъртност при употреба на ACEI/ARB между чернокожи и нечернокожи пациенти. Въпреки това ще са необходими бъдещи изследвания, за да се проучат допълнително тези констатации.

Средната възраст на SARS-CoV-2-позитивните потребители на ACEI/ARB в нашето проучване е 68 години. Много от тези пациенти са имали други съпътстващи заболявания като хипертония (62 процента), диабет (37 процента), сърдечно-съдови заболявания (33 процента), хронични белодробни (16 процента) и бъбречни заболявания (15 процента), за които е доказано, че увеличават риска от свързани с COVID-19-усложнения и смъртност [46,58-63]. Въпреки това, нашето проучване показва, че употребата на ACEI/ARB при пациенти с COVID-19 не оказва неблагоприятно влияние върху изхода на заболяването и всъщност може да допринесе за намалена свързана с COVID-19-смъртност при хора, които не са чернокожи. Тези констатации могат да имат важни преки последици за пациентите в напреднала възраст и тези с хронични съпътстващи заболявания в общото население на САЩ.

Интересно наблюдение от нашето проучване е, че употребата на ACEI се свързва с повишени шансове за сепсис сред пациенти с COVID-19. Тези констатации са в съгласие с неотдавнашно проучване на 2700 пациенти, приети в интензивно отделение между януари 2008 г. и декември 2015 г. в Швеция, което установи връзка между ACEI/ARBuse и сепсис [64]. Не открихме връзка между употребата на ARB самостоятелно и сепсиса. Предишни проучвания при пациенти с ХОББ и хипертония показват, че употребяващите ACEI имат по-висок риск от сепсис, отколкото употребяващите ARB [65,66]. Като се има предвид, че е доказано, че ARB подобряват възпалението, следователно те могат да намалят риска от сепсис [67-70]. За разлика от ACEIs, ARBs имат двойна роля в регулирането на възпалението (фиг.2); ARBs инхибират вазоконстрикцията и провъзпалителните ефекти на ангиотензин II чрез блокиране на AT, рецепторното активиране, и от друга страна, те медиират вазодилатацията и противовъзпалителните ефекти чрез активиране на AT, рецепторите и Mas рецепторите [25,71, 72] . В последния сценарий, ARB предизвикват повишение на ангиотензин II с обратна връзка, който може или да се свърже с AT рецепторите директно, или може да бъде преобразуван от ACE2 в ангиотензин (1-7), който може да се свърже с Mas рецептора и да медиира вазодилатацията и анти- възпалителни ефекти [25,71, 72]. Необходими са допълнителни проучвания, за да се потвърдят и проучат основните механизми за тези открития.

ACEI/ARB се използват широко при лечението на хипертония, сърдечно-съдови заболявания и диабетна нефропатия. Въз основа на предишни проучвания, които демонстрират повишена регулация на ACE2 във васкулатурата на гризачи чрез лечение със супрафармакологични дози ACEI/ARB [3-8], беше постулирано, че употребата на ACEI/ARB може да увеличи риска от COVID{{3 }} тежест при пациентите. Въпреки това, няколко по-скорошни проучвания върху човешки и животински модели не откриха регулация на ACE2 с ACEI/ARB [13-15]. Ramchand et al, докато изследваха ролята на циркулиращите нива на ACE2 и големите нежелани сърдечно-съдови събития при пациенти с коронарна артериална болест, откриха, че употребата на ACEI/ARB не повишава нивата на циркулиращия ACE2 [13]. Burrell et al изследват експресията на ACE2 след MI при плъхове и показват, че ACEI 'ramipril' няма ефект върху експресията на сърдечна ACE2 mRNA [14]. Скорошно проучване върху миши модел показа, че ACEI „каптоприл“ и ARB „телмисартан не повишават АСЕ2 нито в белодробния, нито в бъбречния епител, които са целеви места за SARS-CoV-2 инфекция [15]. Тези проучвания подкрепят нашите открития, че употребата на ACEI/ARB не повишава риска от неблагоприятни резултати. Освен това, скорошно проучване на експериментални модели на остро белодробно увреждане, включително модел на SARS-CoV-2инфекция, предполага, че АРБ могат да смекчат усложненията на COVID-19 чрез отслабване на Ang II-медиирано остро белодробно увреждане чрез блокиране AT1R [73]. Това са някои потенциални механизми, които може да са в основата на намалената смъртност от COVID-19, която наблюдавахме при потребители на ACEI/ARB в нашите анализи. В допълнение, статините, с техните понижаващи холестерола ефекти, противовъзпалителни, имуномодулиращи и антивирусни свойства, могат сами по себе си или в комбинация с ACEI/ARB да модулират смъртността от COVID-19 [74-77].

Силните страни на това проучване включват големия размер на извадката, използването на данни от VA Observational Medical Outcomes Partnership, както и стабилни констатации в множество статистически модели. Предишни проучвания, изследващи връзката на употребата на ACEI/ARB с резултатите от-19COVID, бяха ограничени поради значително по-малък размер на кохортата. Това проучване имаше голям размер на извадката от 27 556 пациенти и включваше широка корекция за объркващи фактори. Популацията пациенти с VA, която включва значителна част от пациенти в напреднала възраст с множество съпътстващи заболявания, също е подходяща за изследване на въздействието на ACEI/ARB в най-уязвимите групи с висок риск за COVID-19. Авторите обаче биха искали да отбележат и няколко ограничения на това изследване. Въпреки обширната корекция за променливите в това наблюдателно кохортно проучване, не можем да изключим остатъчно объркване, нито да направим причинно-следствени изводи. Не успяхме да коригираме други потенциални объркващи фактори, включително маркери за тежестта на заболяването COVID-19, като възпалителни цитокини. Нашият източник за данни за експозиция и резултати бяха административни електронни медицински досиета и остава възможна погрешна класификация на експозиция или резултат. И накрая, нашите резултати може да не могат да бъдат обобщени за общата популация, като се има предвид, че нашата кохорта се състои от пациенти с VA, които са предимно по-възрастни мъже.

Заключение 5

Нашето проучване освен това предполага, че ACEIs и ARBs предоставят мощни двойни ефекти, не само в превенцията и лечението на сърдечно-съдови заболявания, но и като противовъзпалителни и имуномодулиращи средства [78]. Нашите констатации са в съответствие с препоръките на множество професионални дружества и насоките за лечение на COVID-19 на NIH, които подкрепят продължаването на ACEI и ARBs при пациенти, на които в момента са предписани такива средства, като се има предвид, че пациентите със сърдечно-съдови заболявания са изложени на повишен риск на тежък COVID-19 [79]. Клиничните изпитвания също ще бъдат важни при изследване на въздействието на употребата на ACEI/ARB върху клиничните резултати при пациенти с COVID. Ефектът от употребата на de novo ACEI/ARB при пациенти с COVID-19 също заслужава допълнително проучване.

Препратки

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. Социално-икономическите последици от коронавируса и
2.COVID-19 Пандемия: преглед. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Коронавирусна болест 2019 (COVID-19) и сърдечно-съдови заболявания: гледна точка върху потенциалното влияние на инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим/ангиотензин рецептор Блокери при появата и тежестта на инфекция с коронавирус 2 с тежък остър респираторен синдром. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Повишаване на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 след миокарден инфаркт чрез блокада на ангиотензин II рецептори. Хипертония. 2004; 43: 970-6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Локализация на ACE2 в бъбречната васкулатура: усилване чрез блокада на ангиотензин II тип 1 рецептор с помощта на телмисартан. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA и др. Ефект на инхибирането на ангиотензин-конвертиращия ензим и ангиотензин II рецепторните блокери върху сърдечния ангиотензин-конвертиращ ензим 2. Циркулация. 2005; 111: 2605-10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Механизми, чрез които ангиотензин-рецепторните блокери повишават нивата на ACE2. Nat Rev Cardiol. 2020; 17: 378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Индуцираното от ангиотензин II протеолитично разцепване на миокарден ACE2 се медиира от TACE/ADAM-17: механизъм за положителна обратна връзка в RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014; 66: 167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS и др. Повишаване на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) 2 при чернодробна фброза от ACE инхибитори. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT и др. Експресията на ACE2 се повишава в белите дробове на пациенти със съпътстващи заболявания, свързани с тежка форма на COVID-19. J Infect Dis. 2020; 222: 556-63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Влизането в клетките на SARS-CoV-2 зависи от ACE2 и TMPRSS2 и се блокира от клинично доказан протеазен инхибитор. клетка. 2020;181:271-280.e278.