ASK1 инхибитор в терапията на хронично бъбречно заболяване: от пейката до леглото

ХБНзасяга голяма популация от пациенти по целия свят. Характеризира се с постепенностзагуба на бъбречна функцияв резултатот персистираща смърт на бъбречни клетки, хроничен ветаммация, ифиброза, и в момента, ефективно лечение наобратна прогресия на заболяванетолипсва. В скорошното проучване на Бадали др. (1), авторите изследват терапевтичните ефекти на инхибитора на апоптозния сигнал-регулатор на киназа 1 (ASK1) селонсертиб при индуцирана от хипертония гломерулосклероза и загуба на бъбречна функция, които могат да бъдат увеличени в комбинация с инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEi) еналаприл. Техните резултати хвърлят нова светлина върху потенциалното клинично приложение на инхибитора ASK1 при лечението на ХБН.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ФОРМУЛА CISTANCHE ЗА ХБН

ASK1/MAP3K5, член на семейството на митоген-активирана протеин киназа киназа киназа, е идентифициран като играещ незаменима роля в индуцираната от стрес и цитокини клетъчна смърт, аберантна клетъчна пролиферация и фиброза през последните две десетилетия. Активирането на ASK1 възниква главно по време на патологични състояния, когато реагиращ на редокс протеин тиоредоксин не успява да го потисне, след като клетъчният редокс баланс е нарушен. Активираните пътища надолу по веригата включват p38 митоген-активирана протеин киназа (MAPK) и c-Jun амино-терминална киназа, които са тясно свързани с различни заболявания в различни типове клетки (Фигура 1). В тумори активирането на ASK1 може да доведе до апоптоза на ракови клетки, усилване на производството на цитокини в свързаните с тумора имунни клетки (предимно макрофаги) и разграждане на ендотелния съединителен протеин VE-кадхерин за насърчаване на трансмиграцията на макрофаги (2). В черния дроб, инхибирането на ASK1 от неговите инхибитори може да смекчи чернодробното възпаление и да подобри неалкохолното мастно чернодробно заболяване. Също така се съобщава, че активирането на ASK1 е от съществено значение за сърдечна хипертрофия, което е потвърдено в миши модел на хипертония, индуциран от Ang II, чрез използване на ASK1 инхибитор selonsertib. В допълнение, както фармакологичното, така и генетичното инхибиране на ASK1 при мишки потискат развитието на индуцирана от блеомицин белодробна фиброза (3).

В бъбреците ASK1 също показва своя огромен ефект върху нараняването и регулирането на фиброзата. Няколко in vitro проучвания показват ролята на ASK1 в индуцираната от оксидативен стрес апоптоза на различни миши бъбречни клетки, включително мезангиални клетки, подоцити и тубуларни епителни клетки (4). Освен това in vivo проучвания са потвърдили значението на ASK1 при AKI и възстановяване (5). Както при исхемия/реперфузия, така и при модели на едностранна обструкция на уретера, Ask12/2 мишки показват защитен ефект върху бъбречно увреждане с намалено активиране на p38 MAPK и c-Jun амино-терминална киназа в сравнение с мишки от див тип. GS-444217, селективен инхибитор с малка молекула на ASK1, значително намалява исхемията/реперфузията и AKI, предизвикана от едностранна обструкция на уретера при плъхове. Особено се забелязва, че ASK1 медиира бъбречно увреждане и фиброза при ХБН, включително диабетно бъбречно заболяване (DKD). ASK1 се активира от висока глюкоза и нейните напреднали крайни продукти на гликиране както in vivo, така и in vitro, което води до активиране на сигналния път на p38 MAPK и бъбречна фиброза (4). Трябва да се отбележи, че при бъбречни биопсии от пациенти с DKD, пътят на ASK1 се активира както в гломерулните, така и в тубулните отделения. Освен това, GS-444217 може да намали албуминурията и да подобри други патологични характеристики на DKD, като гломерулосклероза, загуба на подоцити и тубулоинтерстициална фиброза при db/db eNOS–/– мишки (6).

Универсалната патологична роля на активирането на ASK1 вдъхва ентусиазъм за разработване на инхибитори на ASK1 за терапия и селонсертиб е тестван в няколко клинични проучвания (Таблица 1). Трябва да се отбележи, че като първокласен, селективен и мощен инхибитор с малки молекули на ASK1, селонсертиб е потвърдено като безопасен и добре поносим от здрави хора (7). Основно е тестван за лечение на фиброзни заболявания като DKD (8), неалкохолен стеатохепатит (NASH) (9–11) и белодробна артериална хипертония (12). Във фаза 2 клинично изпитване за оценка на безопасността и ефикасността на selonsertib при възрастни с рефрактерна на лечение умерена до напреднала DKD, въпреки че резултатите не отговарят на първичната крайна точка за ефикасност (няма значителна разлика в средната eGFR между selonsertib и плацебо групите на 48 седмици) , post hoc анализите показват, че селонсертиб изглежда забавя намаляването на бъбречната функция след коригиране на обърканите разлики в eGFR на 48-та седмица, свързани с инхибирането на секрецията на креатинин от селонсертиб (8). Междувременно фаза 2 клинично изпитване на selonsertib, проведено при пациенти с NASH и стадий 2-3 фиброза, показва неговия обещаващ ефект върху намаляването на чернодробната фиброза (9). За съжаление, две рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 на монотерапия със selonsertib не показват антифибротичен ефект при пациенти с мостова 1 фиброза или компенсирана цироза, дължаща се на NASH, което води до прекратяване на двете проучвания (10)

Причината за провала на тези клинични изпитвания остава неясна. Една от възможностите е, че нараняванията при хората са по-сложни в сравнение с гризачите и могат да включват излишни пътища, различни от активирането на ASK1. Например, в проучване на Sledz et al., selonsertib инхибира мишата, но не и човешката тромбоцитна агрегация (13). По подобен начин, монотерапията със селонсертиб потиска фиброзата в предклинични проучвания с миши модели, но се проваля в клинични изпитвания при хора. В този случай са необходими повече предклинични изследвания за идентифициране на потенциалните излишни механизми при хора в сравнение с мишки, а комбинираната терапия на ASK1 инхибитор с други лекарства може да бъде нов път за работа на selonsertib за лечение на фиброза.

В този брой на Kidney360, Badal et al. предоставят нови доказателства за потенциалното комбинирано лечение на ASK1 инхибитор с ACEi еналаприл (1). В модел на плъх с хипертонична гломерулосклероза с ХБН (5/6 нефректомия или 5/6 Nx), те оценяват тежестта на развитието на гломерулосклероза при плъхове със селонсертиб, еналаприл, комбинация (селонсертиб1еналаприл) и нетретирани контроли. Въпреки че селонсертиб или еналаприл самостоятелно могат да намалят индукцията на серумния креатинин или съответно да понижат систолното АН и албуминурията, комбинираното лечение значително намалява гломерулосклерозата, влошаването на бъбречната функция, загубата на подоцити и цялостната бъбречна апоптоза в сравнение с монотерапията. Техните резултати показват, че selonsertib и ACEi могат да предложат защита от хронично бъбречно увреждане чрез различни пътища (Фигура 1) или да действат върху различни бъбречни клетки. Selonsertib не повлиява системната или бъбречната хемодинамика, но може да инхибира апоптозата на бъбречните клетки. Междувременно еналаприл не потиска клетъчната апоптоза, но намалява инфилтрацията на макрофагите и понижава систолното АН. Като цяло, той предоставя проспективни доказателства за бъдещи клинични изпитвания за комбиниране на ACEi със селонсертиб при пациенти с ХБН и хипертонична гломерулосклероза.

Въпреки това, все още има някои критични проблеми, които трябва да бъдат разгледани, преди да продължим напред. Първо, трябва да се отбележи, че всички тези резултати все още се основават на модели на гризачи. ACEi може да инхибира бъбречната фиброза чрез потискане на различни пътища (Фигура 1) (14), като пътища на TGF-b или пътища на WNT/b-катенин, които могат допълнително да регулират различни генни експресии, включително възпаление и свързани с епителен/мезенхимен преход (ЕМТ). гени. Въпреки че ролята на пълната ЕМТ in vivo при бъбречна фиброза е поставена под въпрос, някои проучвания предполагат, че частичната ЕМТ (епителни клетки, експресиращи някои мезенхимни маркери и с частична промяна на фенотипа) може потенциално да регулира активирането на фибробластите и индукцията на фиброза. Все пак не е известно дали тези пътища участват в излишната регулация на развитието на бъбречна фиброза при хора в допълнение към активирането на ASK1. Второ, дали по-нататъшният анализ на данните от резултатите от предишни клинични изпитвания ще предостави нова информация? Във фаза 2 на клиничното изпитване на DKD пациентите са получавали и традиционно лечение (ACEis или ангиотензин рецепторни блокери) заедно с плацебо или селонсертиб (8). Въпреки че ACEis и ангиотензин рецепторните блокери са насочени към системата ренин-ангиотензин-алдостерон, има ли разлика между тях, когато се използват в комбинация със селонсертиб? В допълнение, във фаза 3 клинично изпитване за NASH (10), някой от пациентите приемал ли е ACEi по време на лечението и какъв е ефектът на selonsertib върху тях в сравнение с други? Трето, не е известно дали комбинираният ефект на ACEi и селонсертиб е ограничен до индуцирана от хипертония ХБН. Съобщава се, че единичните нуклеотидни полиморфизми в гена Ask1 са тясно свързани с инсулиновата чувствителност (15). Това би ли било причина за неуспеха на монотерапията със селонсертиб при пациенти с DKD? Тъй като е доказано, че ACEi намалява чернодробната фиброза (9), можем ли да очакваме по-силен ефект от комбинираната интервенция ACEi/селонсертиб и за NASH?

Въпреки че за ASK1 инхибиторите пътят от пейката до леглото изглежда стеснен след неуспешните клинични изпитвания, проучването на Badal et al. (1) предполага, че може да намери нов начин за успех в терапията, докато работи заедно с други лекарства. Независимо от това, по-нататъшните клинични изпитвания трябва да зависят от повече предклинични проучвания за идентифициране на потенциалните излишни пътища при хора и повторен анализ на съществуващите клинични данни за идентифициране на повече доказателства за комбинирана употреба с ACEi.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

КЛИКНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ