Оценяване на връзката между високочувствителния C-реактивен протеин и бъбречната функция чрез използване на менделска рандомизация в японското проучване J-MICC, базирано в общността

РЕЗЮМЕ

Предистория: Смята се, че възпалението е aрисков фактор за бъбречно заболяване. Въпреки това, дали възпалителният статус е причина или резултат отхронично бъбречно заболяванеостава спорен. Имахме за цел да проучим причинно-следствената връзка междувисокочувствителен С-реактивен протеин(hs-CRP) иизчислена скорост на гломерулна филтрация(eGFR), използвайки подходи на менделска рандомизация (MR).

Методи:В това проучване са анализирани общо 10 521 участници в Японското мултиинституционално съвместно кохортно проучване. Използвахме MR подходи с две проби (претеглената обратна вариация (IVW), претеглената медиана (WM) и метода MR-Egger), за да оценим ефекта на генетично определен hs-CRP върху бъбречната функция. Избрахме четири и три hs-CRP-асоциирани единични нуклеотидни полиморфизма (SNPs) като две инструментални променливи (IV): IVCRP и IVAsian, въз основа на SNPs, идентифицирани преди това в европейски и азиатски популации. IVCRP и IVAsian обясняват съответно 3,4% и 3,9% от вариацията в hs-CRP.Резултати:Използвайки IVCRP, генетично определен hs-CRP не е значително свързан сeGFRв методите IVW и WM (оценка за 1 единица увеличение на ln(hs-CRP), 0.000; 95% доверителен интервал [CI], −0.{{ 7}}19 до 0.020 и −0.003; 95% CI, −{{23 }}.019 до 0.014, съответно). За IVAsian открихме подобни резултати, използвайки методите IVW и WM (оценка, 0.005; 95% CI, −0.{{44} }20 до 0,010 и -0,004; 95% CI, -0,020 до 0,012, съответно). Методът MR-Egger също не показва причинно-следствени връзки между hs-CRP и eGFR (IVCRP: -0,008; 95% CI, -0,058 до 0,042; IVAsian: 0,001; 95% CI, -0,036 до 0,036).

Изводи:Нашите MR анализи с две проби с различни IVs не подкрепят причинен ефект на hs-CRP върху eGFR.

Ключови думи: hs-CRP; eGFR; Менделово рандомизиращо проучване;генетична епидемиология; възпаление

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВЪВЕДЕНИЕ

Системното възпаление се счита за едно отрискови фактори за общи хронични заболявания, включителнозахарен диабет,1 хипертония,2 сърдечно-съдови заболявания,3 ихронично бъбречно заболяване(CKD).4 Като цяло,С-реактивен протеин(CRP) се използва като биомаркер за системно възпаление в клинични и основни изследвания. Въпреки че предишните надлъжни проучвания са изследвали връзката между нивата на CRP и ХБН в различни популации, доказателствата за причинно-следствената връзка на тази връзка остават противоречиви.5–7 Въпреки това, някои изследователи демонстрират ефекта на CRP-ориентираните биологични функции върху бъбречната функция.8, 9 Един изследовател също публикува мета-анализ, който предполага, че добавките на витамин D могат да понижат нивата на циркулиращия CRP.10 Взети заедно, тези проучвания показват, че интервенциите върху CRP могат да помогнат за подобряване на бъбречната функция.

През последните години,Менделово рандомизиране(MR) подходът привлече много внимание в генетичната епидемиология. Най-голямото предимство на този метод е да се изследва причинно-следствена връзка между експозиция (X) и резултат (Y) от набор от данни за наблюдение, като се използват генетични варианти като инструментални променливи (G: IV).11 Развитието на MR анализа се случи последователно следr идентифициране на единични нуклеотидни полиморфизми(SNP) в проучвания за асоцииране в целия геном (GWAS). Както при други здравни резултати, предишните GWAS идентифицираха SNPs, свързани с нивата на CRP, включително CRP гена в хромозома 1.12,13 Интересното е, че е известно, че серумните нива на CRP се влияят от генетични полиморфизми,14 което показва, че SNPs, свързани с нивата на CRP, могат да отразяват дългосрочното излагане на по-високо=ниско ниво на CRP. Следователно, SNP, свързани със серумните нива на CRP, са подходящи за IVs за изследване на причинно-следствените връзки между CRP и няколко патофизиологични състояния и се използват в предишни изследвания на МР сред възрастни в европейските страни.15-17

В азиатските страни широкомащабни кохортни проучвания са събрали човешки геноми и са извършили генотипиране през последните няколко десетилетия. Няколко изследователи проведоха GWAS и откриха нови локуси, свързани с нивата на CRP в азиатските популации. 18–20 Тези проучвания позволяват на изследователите да проведат MR изследвания, използвайки CRP-асоциирани SNPs в азиатските популации, което изглежда важно по отношение на етническите различия. Следователно, ние проучихме дали генетично определени нива на hs-CRP, използвайки две различни IVs, базирани на SNP, идентифицирани в европейски и азиатски популации, са причинно свързани сбъбречна функцияв японско население, използващо MR подходи.

МЕТОДИ

Учебни предмети

The study subjects were participants of the Japan Multi-institutional Collaborative Cohort (J-MICC) Study which was conducted in 14 study areas throughout Japan. The purpose of the J-MICC study was to find out the risk factors of cancer and other diseases by examining the relationship between genetic variants, lifestyle habits, blood components, and disease. The eligibility for the J-MICC Study was adults aged 35–69 years living in each study area. The details of the J-MICC Study have been described previously elsewhere and the latest information is available on its website (http:==www.jmicc.com).21,22 The selection process of participants is shown in Figure 1. From the genotyped 14,539 subjects, 26 samples with inconsistent sex information between the questionnaire and an estimate from genotype were excluded. The identity-by-descent method implemented in the PLINK 1.9 software (https:==www.cog-genomics.org=plink2) identified 388 relative pairs (pi-hat >0.1875) and one sample of each pair was excluded. Principal component analysis with a 1,000 Genomes reference panel (phase 3) (http:==www. international genome.org= category=phase-3=) detected 34 subjects whose estimated ancestries were outliers from the Japanese population. The 34 samples were excluded. Among all the remaining 14,091 samples, five subjects withdrew their consent to participate, leaving 14,086 subjects for the final analyses. Of these, the values of serum hs-CRP were available only at three study sites. Therefore, we decided to use a two-sample MR study design, rather than a single sample MR for a smaller dataset. We divided the participants into two groups; 1) 2,503 participants (available for hs-CRP) and 2) 12,501 participants (non-overlapping participants), which are by a basic principle of two-sample MR (nonoverlapping populations with the same ethnicity, similar sex, and age distribution).23 After excluding participants who had an extremely high value for hs-CRP (hs-CRP >3.0 mg=dL, n = 828) and eGFR (eGFR >120 mL=min=1.73 m2, n=3,647), и под границата на количествено определяне за hs-CRP (n=8), общо 10 521 японци (1667 за генетична асоциация с hs-CRP [наречени като CRP набор от данни] и 8 854 за генетична асоциация с eGFR [наречени като eGFR набор от данни]) бяха анализирани в двупробния MR на това проучване. Беше получено писмено информирано съгласие от всички участници в това проучване. Проучването J-MICC е проведено при спазване на етичните насоки за изследване на човешкия геном и генетичното секвениране. Процедурата на това проучване беше одобрена от Комитета за преглед на етиката на Медицинския факултет на Университета Нагоя (939-14), Раковия център Аичи и всички изследователски институти. Извършихме анализи, използвайки набора от данни от версия 20190728.

Измерване на hs-CRP и eGFR

Серумни проби бяха събрани от всички участници. Измерихме hs-CRP с помощта на усилена с латекс нефелометрия. Серумният креатинин се измерва с помощта на ензимен метод. Някои институти измерват серумния креатинин с помощта на метода на Jaffe и след това го трансформират до еквивалентната стойност на ензимния метод. eGFR се изчислява с помощта на японското уравнение, предложено от Японското дружество по нефрология: eGFR (mL= min=1.73 m2 )=194 × серумен креатинин (mg=dL) −1.{{10}}94 × възраст −0,287 (× 0,739 за жени).24

Избор на инструментални променливи

Списъкът на кандидат SNPs за IVs е показан в таблица 1. Първо, ние избрахме четири SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864 и rs1800947) в рамките на CRP гена, който беше използван като IVs в предишни MR изследвания.15 В това проучване тези SNPs бяха избрани като минимална подгрупа за получаване на разнообразие при CRP гена в европейските популации и наречени IVCRP. След това сметнахме, че е необходимо да изберем SNP и да разработим оригинални IV в азиатска популация, тъй като IVCRP е разработен въз основа на SNP, идентифицирани при хора от европейски произход. Затова потърсихме думата „CRP“ в каталога на GWAS (https:==www.ebi.ac.uk= gwas=) ​​и стеснихме обхвата до проучванията според следните критерии: 1) проучване, проведено в азиатска популация, и 2) проучване с фаза на откриване и репликация. След уеб базираната селекция най-накрая избрахме 13 SNP. За 151233628, поради ниско качество на импутиране (MAF<0.05 and r2 < 0.3), this SNP was not included in the original J-MICC dataset. Of the remaining 12 SNPs, 6 SNPs (rs12133641, rs9375813, rs2097677, rs79802086, rs2393791, and rs1169284) were excluded because these SNPs were not significantly associated with hs-CRP in our dataset (P > 0.0042 = 0.05=12). Next, rs814295 (GCKR) and rs429358 (APOE) were likely to have pleiotropic effects on kidney function. rs3093059 was excluded due to the high linkage disequilibrium (LD) with rs3093068 in the CRP dataset (r2 > 0.9). Finally, three SNPs (rs30933068, rs7553007, and rs7310409) were included in our analysis and were called as IVAsian (Table 2).

Статистически анализ

To confirm the cross-sectional association between hs-CRP and eGFR, multiple linear regression analysis was performed with adjustments for sex, age, and study sites. We performed two-sample MR approaches after dividing the participants into two datasets (CRP and eGFR datasets) as described above. Methods for two-sample MR were different from the one-sample MR method, which was described in previous methodological papers.25–27 The inversevariance weighted method (IVW) is a conventional approach to estimating a causal effect on a study outcome from different studies in meta-analysis.25 In the setting of MR analysis, the IVW method can provide a combined estimate weighted using the inverse variances of the causal effect of per-allele. However, this method can be biased when a genetic variant violates the assumptions of MR (eg, pleiotropic effect).27 Therefore, we also performed two other methods (the weighted median (WM) and the MR-Egger method) which can provide consistent estimates even under the weaker assumption.25 The MR-Egger analysis is also useful to detect either both directional pleiotropy or violation of the Instrument Strength Independent of Direct Effect (InSIDE) assumption. Additionally, the F-statistic was calculated for each IV from linear regression analyses to test whether IVs are strongly associated with exposure (referred to as relevance assumption).28 We performed linear regression analyses using the lm function in R and included all SNPs used in each IV in models. An arbitrary threshold of F-statistic >10 беше използван, за да се избегне използването на слаби генетични инструменти в това проучване.29 Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на софтуера R версия 3.5.0 (R Foundation for Statistical Computing, Виена, Австрия). По-специално, R пакет на "MendelianRandomization" беше използван за анализи на две проби за MR.30