Връзка между циркулиращия GDF-15 и кардио-бъбречните резултати и ефекта на канаглифлозин: Резултати от проучването CANVAS
Mar 03, 2022
Проучването CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) показва, че инхибиторът на натриево-глюкозния котранспортер 2 (SGLT2) канаглифлозин намалява риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HF) и забавя прогресията набъбречна функциянамаляване при пациенти с диабет тип 2 с висок сърдечно-съдов риск.1 Основните механизми за тези ефекти не са напълно изяснени. Смята се, че участват няколко механизма, включително възстановяване на тубулогломерулната обратна връзка, намаляване на кръвното налягане и подобрения на съдовата функция, водещи до намаляване на следнатоварването, както и намаляване на сърдечната ибъбреквъзпаление и фиброза.2–7
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНАТА/БЪБРЕЧНАТА НЕДОСТАТЪЧНОСТ
Факторът на диференциация на растежа-15 (GDF-15) е индуциран от стрес цитокин, освободен в отговор на нараняване или оксидативен стрес в различни органи и е член на суперсемейството на трансформиращия растежен фактор.8 GDF{{5 }} се освобождава в кардиомиоцитите и клетките на събирателния канал.8,9 По-високи нива на GDF-15 в системното кръвообращение се наблюдават при пациенти с диабет тип 2, хроничензаболяване на бъбреците,и HF или други сърдечно-съдови заболявания.8,10–14 Обсервационните проучвания показват също, че повишеният GDF-15 е свързан с по-висок риск от развитие на HF ибъбречна недостатъчностпри пациенти с диабет тип 2 със или без хроничензаболяване на бъбреците.8,15,16 Рандомизирано проучване на Мендел предполага, че GDF-15 може да бъде причинно свързан с прогресията на сърдечно-съдовите заболявания.17 В допълнение, при тип 2 диабетни GDF-15 нокаут мишки, експресията на SGLT2 в проксималния тубул е намален, което предполага възможно взаимодействие между SGLT2 и GDF-15.18 В този post hoc анализ на изпитването CANVAS ние първо оценихме дали плазмените нива на GDF-15 са свързани с първичната сърдечно-съдова, HF , ибъбрекрезултати. Второ, изследвахме ефекта от лечението с канаглифлозин върху нивата на GDF-15 и дали изходният плазмен GDF-15 или ранните промени в GDF-15 медиират наблюдавания благоприятен ефект на канаглифлозин върху сърдечно-съдовите, HF ибъбрекрезултати.
ключови думи:канаглифлозин; GDF-15; бъбречни и сърдечно-съдови резултати; SGLT2 инхибитор; бъбречна функция;
МЕТОДИ
Пациенти и дизайн на изследванетоЗа този post hoc анализ използвахме съхранени плазмени проби, получени по време на изпитването CANVAS. Дизайнът, резултатите и изходите от това изпитване са публикувани по-рано.1 Накратко, изпитването CANVAS е рандомизирано, плацебо-контролирано, двойно-сляпо, многоцентрово проучване, което оценява ефекта на канаглифлозин върху сърдечно-съдовата,бъбречна,резултати за безопасност и ефикасност при пациенти с диабет тип 2, които са имали анамнеза за сърдечно-съдово заболяване или множество маркери за сърдечно-съдов риск. По време на изпитването проби от кръв и урина бяха съхранени за проучвателно изследване на биомаркери. Участниците, отговарящи на условията за включване, бяха разпределени на случаен принцип в съотношение 1:1:1 за лечение със 100 mg канаглифлозин, 300 mg канаглифлозин или плацебо. Бяха записани общо 4330 участници от 24 страни с диабет тип 2. Изпитването е проведено в съответствие с принципите на Хелзинкската декларация и е одобрено от необходимите регулаторни органи и комисии по етика. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие. Изпитването е регистрирано в ClinicalTr ials.gov (идентификатор NCT01032629).
Eligible participants had type 2 diabetes with a hemoglobin A1c level of ≥58 mmol/mol (7.0%) and ≤91 mmol/mol (10.5%) and were either ≥30 years of age with a history of symptomatic atherosclerotic cardiovascular disease or ≥50 years of age with ≥2 risk factors for cardiovascular disease. Risk factors for cardiovascular disease were defined as a duration of diabetes of ≥10 years, systolic blood pressure >140 mm Hg receiving >1 антихипертензивен агент, пушене в момента, микро- или макроалбуминурия или ниво на липопротеин холестерол с висока плътност от<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL/min на 1,73 m² и отговарят на други критерии за включване.
Оценка на биомаркериСъхранени проби от кръвна плазма, получени по време на изпитването CANVAS в началото и на седмици 52, 156 и 312, бяха използвани за измерване на GDF-15 с помощта на електрохемилуминесцентния имуноанализ Elecsys GDF-15 (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Швейцария). Всички измервания на GDF-15 са извършени между 27 февруари 2019 г. и 8 август 2019 г. Общо 405 проби са измерени в два екземпляра, за да се оцени променливостта на измерването. Коефициентът на вариация на тези дубликати беше<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
РезултатиСърдечносъдовият резултат се определя като комбинация от нефатален миокарден инфаркт, нефатален инсулт или смърт, дължаща се на сърдечносъдова причина. Резултатът от HF се определя като хоспитализация за HF, включително субекти със HF в началото. Композитътбъбрекрезултатът се определя като продължителен 40-процентов спад на eGFR, краен стадийзаболяване на бъбреците(дефиниран като eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">трансплантация на бъбрек) илибъбречнасмърт. Тези крайни точки бяха оценени от независима комисия за оценяване, използвайки предварително дефинирани и строги дефиниции на крайни точки.
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНА/БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ
Статистически анализБазовите непрекъснати променливи с нормални разпределения бяха докладвани като средни стойности с SDs. Базовите променливи с изкривени разпределения са докладвани като медиани с интерквартилен диапазон. Променливите с изкривени разпределения бяха естествено логаритмично трансформирани преди анализ. Променливите в категорични поръчки бяха отчетени като проценти. Коефициентите на риск за удвояване в изходния GDF-15 бяха оценени с помощта на многопроменлива регресия на риска на пропорцията на Кокс. В допълнение, изходните нива на GDF-15 бяха категоризирани в квартили и коефициентът на риск (HR) във всеки квартил беше оценен с помощта на първия квартил като обща референция. Изградени са четири последователни модела, като всеки добавя различни ковариати, за да се оцени ефектът от поетапното добавяне на ковариати върху връзката между GDF-15 и резултатите. В първия модел са включени възраст, пол, раса и рандомизирано лечение (канаглифлозин или плацебо). Във втория модел бяха добавени история на сърдечно-съдови заболявания (да или не), хемоглобин A1c, систолично и диастолично кръвно налягане, индекс на телесна маса и липопротеинов холестерол с ниска плътност. Третият модел въвежда eGFR (изчислен с промяната на диетата вБъбречно заболяванеформула) и в крайния модел към гореспоменатите ковариати беше добавено естествено логаритмично трансформирано съотношение албумин към креатинин в урината (UACR). Напълно коригираният модел също беше използван за оценка на HR на връзката между GDF 15 и резултатите в подгрупи, определени чрез рандомизирано назначение на лечение, изходна възраст, пол, eGFR, UACR и история на сърдечно-съдови заболявания. Ние оценихме C-статистиката, за да оценим разграничителната способност на GDF -15.
Малко пациенти (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">бъбрекрезултатите по базовата GFD-15 бяха изследвани в пропорционални регресионни модели на Кокс. Термините на взаимодействията между плазмената GDF-15 тертилна група и рандомизираното разпределение на лечението бяха поставени в съответните модели на Кокс, за да се тества за хетерогенност. Ефектът на канаглифлозин спрямо плацебо върху концентрациите на GDF-15 с течение на времето беше оценен чрез изчисляване на разликата между групите в промяната спрямо изходното ниво на GDF-15 с помощта на линейни модели със смесени ефекти. Моделите включват разпределението на лечението и времето като фактори, термин на взаимодействие между разпределението на лечението и времето и бяха коригирани за базовата стойност на GDF-15 и термина на взаимодействие между времето и базовата стойност на GDF-15. Приема се, че матрицата на вариация-ковариация е неструктурирана (т.е. изцяло зависима от данни). Анализи на подгрупи по изходно ниво (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
За всеки резултат предоставихме и описателна оценка на процента от ефекта на рандомизираното лечение, премахнат с корекция за промяна в нивата на плазмените биомаркери, както беше направено по-рано в проучването CANVAS.19 За всеки резултат, процентът на ефекта от лечението беше обяснен изразено чрез уравнението: 100 процента ×([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Всички анализи бяха извършени в SAS, версия 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, САЩ) и Stata, версия 16.1 (StataCorp College Station, Тексас, САЩ).
РЕЗУЛТАТИ
Проучване на населениетоОбщо 3549 (82.0 процента) от 4330 участници в изпитването CANVAS са имали налична плазма в началото. Изходните характеристики на тези участници са показани в таблица 1. Изходните характеристики са добре съвпадащи между рандомизираните групи и са представителни за цялата популация на изпитването. Като цяло средната възраст на населението е 62,8 години, 33,1% са жени, 13,3% са имали анамнеза за СН, 59,5% са имали анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, средният индекс на телесна маса е 32,7, средният хемоглобин A1c е 65,7 mmol/mol ( 8,2 процента), средната продължителност на диабета е 13,5 години, средната eGFR е 77,0 mL/min на 1,73 m², а средното ниво на GDF-15 е 1774 pg/mL на изходно ниво. Корелационните коефициенти на Pearson показват като цяло слаби корелации между изходните стойности на GDF-15 и сърдечносъдовите рискови маркери, с изключение на изходните eGFR, UACR и възрастта (Фигура S1).
Асоциация на изходния GDF-15 със сърдечно-съдови, СН, бъбречни резултати и смъртност от всякаква причинаУчастниците са били проследени за средно 6,1 (интерквартилен диапазон, 5,8 до 6,3) години. По време на проследяването 555 (15,6 процента), 129 (3,6 процента) и 137 (3,9 процента) участници са имали сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултати, съответно. Пропорционалната регресия на риска на Кокс с корекция за демографията на пациентите и рандомизирано лечение показаха, че всяко удвояване на GDF-15 е значително свързано със сърдечно-съдовата, HF ибъбрекрезултати (Таблица 2). Тези асоциации остават статистически значими след допълнителна корекция за рискови маркери, включително eGFR и UACR, със съответните HRs на удвояване на изходния GDF-15 в напълно коригирания модел от 1,2 (95 процента CI, 1.0‒ 1,3; P=0.01), 1,5 (95 процента CI, 1,2–2,0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">бъбрекрезултати, съответно (Таблица 2). Подобни резултати са получени при анализи на подгрупи по назначение на лечението, възраст, пол, UACR, eGFR и анамнеза за сърдечно-съдови заболявания за сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултати (Фигура 1). Когато изходният GDF-15 беше анализиран като категориална променлива, най-високият квартил на GDF-15 беше свързан с 2- и 3-кратно повишени рискове от HF ибъбрекрезултати, съответно, в напълно коригирания модел (Таблица 2). В допълнителен анализ наблюдавахме, че всяко удвояване на изходния GDF-15 е свързано със смъртност по всякаква причина със съответен HR от 1,3 (95 процента CI, 1,1‒1,5) в напълно коригирания модел с подобни резултати за подгрупи (Таблица S1 и Фигура S2). Оценката на C-статистиката на моделите за всеки резултат показа умерено до добро прогностично представяне (Таблица S2).
Ефект на канаглифлозин върху сърдечно-съдови, СН и бъбречни резултати чрез изходни плазмени нива на GDF-15В тази група от участници в CANVAS с налични концентрации на GDF-15, канаглифлозин намалява риска отбъбрекрезултат с 44 процента (HR, 0.56 [95 процента CI, 0.40–0.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">бъбрек outcomes varied by the baseline level of GDF-15 (all P values for heterogeneity >0.07; Фигура 2).
Ефект на канаглифлозин върху плазмения GDF-15 В плацебо групата, GDF-15концентрациите се увеличават с времето (Фигура 3). Канаглифлозин намали това увеличение, което доведе до умерена средна разлика на най-малките квадрати в GDF-15 от -3,4 процента (95 процента CI, -6,5 процента до -0.3 процента; P{{1{{ 32}}}}.032) на 3 години и -7,1 процента (95 процента CI, -11,6 процента до -2,4 процента; P=0.004) на 6 години (Фигура 3). Средната разлика по метода на най-малките квадрати по време на проследяването между канаглифлозин и плацебо, като се вземат предвид всички измервания, е -3,7 процента (95 процента CI, -6,3 процента до -1,0 процента; P=0.007). Ефектът на канаглифлозин в сравнение с плацебо върху разликата в GDF-15 извън работното време е последователен в подгрупите, определени от изходното UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Делът на ефекта от лечението, обяснен с промяна в GDF-15Анализи на съотношението на ефектите от лечението върху сърдечно-съдовата, HF ибъбрекрезултати, обяснени с промяната в плазмените биомаркери, показват, че промените в GDF{{0}} не обясняват ефектите на канаглифлозин върху тези резултати (пропорция на обяснения ефект 0,1%, 2,3% и 2,3% за сърдечно-съдовата, HF ибъбрекрезултати, съответно).
ДИСКУСИЯЦиркулиращият GDF-15 е маркер за възпаление и клетъчно увреждане и се повишава при пациенти с диабет тип 2, хроничензаболяване на бъбрецитеи HF. В този post hoc анализ от проучването CANVAS ние демонстрираме, че при пациенти с диабет тип 2 с висок сърдечно-съдов риск повишените нива на циркулиращия GDF-15 са свързани със сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултати. Ние също така показахме, че канаглифлозин намалява увеличението на GDF-15 с течение на времето, въпреки че пропорцията на защитния ефект на канаглифлозин върху 3-те предварително определени резултата не може да се обясни с наблюдаваното умерено намаление на GDF-15. Предишни проучвания вече са изследвали връзката между GDF-15 и сърдечно-съдовите ибъбрекрезултати при пациенти с диабет тип 2 със или беззаболяване на бъбреците.8,16 Ние потвърждаваме и разширяваме тези констатации до голяма, хетерогенна популация от пациенти от различни етноси с диабет тип 2 с висок сърдечно-съдов риск, които са били лекувани съгласно съвременните насоки. Ние също така показахме, че тези асоциации са последователни в различни подгрупи пациенти, определени от изходните демографски и клинични лабораторни параметри. Сравнимостта на нашите резултати с предишни констатации в различни популации подчертава прогностичната стойност на изходния GDF-15 за неблагоприятни сърдечно-съдови заболяваниябъбрекрезултати.
Предишно експериментално проучване при GDF-15 нокаут модел на диабетни мишки съобщава за повишена глюкозурия поради намалена тубулна експресия на SGLT2, което предполага, че при ниски нива на GDF-15 активността на SGLT2 може да бъде намалена.18 За оценка дали тези експериментални открития имат терапевтично значение, ние оценихме ефекта на канаглифлозин според изходните нива на GDF-15 и наблюдавахме последователни ефекти на канаглифлозин върху сърдечно-съдовата система, HF ибъбрекрезултати, независимо от базовите нива на GDF-15. Докато намаленията на относителния риск бяха последователни, абсолютните ползи от канаглифлозин за предотвратяване на сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултатите са били по-високи в най-високия тертил на изходните нива на GDF-15 поради по-високия абсолютен риск сред тези участници.
Механизмите, обясняващи как инхибиторите на SGLT2 намаляват сърдечно-съдовата ибъбрексъбития е област от голям изследователски интерес. Като общ маркер за стрес при възпаление и тъканно увреждане, интересно е, че нивата на GDF-15 са умерено намалени от канаглифлозин. Тези ефекти станаха очевидни след 3 години лечение и бяха постоянни при пациенти със запазени и увреденибъбречна функция. Тези резултати контрастират с предишно проучване на емпаглифлозин, което съобщава, че емпаглифлозин повишава нивата на GDF-15.20 Има обаче важни разлики между нашето изпитване и проучването с емпаглифлозин. Първо, нашето проучване беше много по-голямо, включващо 3549 пациенти в сравнение със само 72 в предишното проучване. Освен това сравнихме ефекта на канаглифлозин с плацебо, докато предишното проучване не включваше контролна група. Въпреки че канаглифлозин умерено намалява GDF-15, коригирането на лечебния ефект на канаглифлозин спрямо промените в GDF-15 демонстрира, че GDF-15 не обяснява защитния ефект на канаглифлозин върху сърдечно-съдовите, HF ибъбрекрезултати. Следователно, въпреки че GDF-15 е прогностичен маркер, благоприятните ефекти на канаглифлозин е малко вероятно да бъдат медиирани чрез молекулярни пътища, представени от GDF-15.
CISTANCHE ЩЕ ПОДОБРИ БЪБРЕЧНО/БЪБРЕЧНО ЗАБОЛЯВАНЕ
Сигналните пътища надолу по веригата за това как GDF-15 се свързва с неблагоприятни сърдечно-съдови ибъбрекРезултатите не са напълно разбрани, но се смята, че ефектът може да бъде медииран от различни пътища, като подобен на рецептор на невротрофичен фактор, получен от глиални клетки, ендотелна синтаза на азотен оксид, SMAD 2 и 7 и ядрен фактор капа B.21 –23 Някои проучвания показват, че GDF-15 се освобождава в условията на увреждане и може да упражнява превантивна роля чрез отслабване на интерстициалната фиброза вбъбреции предотвратява хипертрофия и намалява образуването на сърдечни лезии.23–27 Не е ясно дали увеличаването на циркулиращия GDF-15 при различни заболявания е отговор на нараняване за предотвратяване на по-нататъшно увреждане или означава неуспех за защита на сърцето ибъбрек.GDF-15 е повишен при различни хронични заболявания, включително диабет, рак, сърдечно-съдови заболявания и автоимунни заболявания, което предполага, че той участва в патофизиологията на множество заболявания.10,28–31 Тъй като GDF-15 е повишен при различни заболявания, клиничната полза от GDF-15 като диагностичен маркер е ограничена. Доказано е обаче, че GDF-15 предсказва клинични крайни точки при тези различни заболявания, илюстрирайки полезността му като маркер за прогностичен риск.
Това проучване има някои ограничения. Първо, тъй като дизайнът на проучването е пост-хок, не може да се направи извод за причинно-следствена връзка между GDF-15 и резултатите. Вероятно, както е показано с анализите на медиацията, GDF-15 отразява други молекулярни пътища, които са медииращи ефекти за предотвратяване на сърдечно-съдови, HF ибъбрексъбития. Второ, въпреки че измерихме проби, получени по време на голямо многоцентрово клинично изпитване, резултатите могат да бъдат приложени само към пациенти с подобни характеристики на кохортата от изпитванията CANVAS. Въпреки това, последователността в анализите на подгрупите и последователните констатации в литературата подкрепят възможността за обобщаване на GDF-15 като рисков маркер за сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултати. И накрая, отслабването на GDF-15 в групата на канаглифлозин в сравнение с групата на плацебо след 3 години проследяване може да бъде резултат от подобрен статус на заболяването, а не ефект от лечението на канаглифлозин сам по себе си. В заключение, ние потвърждаваме прогностичната връзка на GDF-15 със сърдечно-съдови, HF ибъбрекрезултати при пациенти с диабет тип 2 и установено сърдечно-съдово заболяване или които са били с висок сърдечно-съдов риск. В допълнение, лечението с канаглифлозин отслабва повишенията на GDF-15 с течение на времето. Този ефект е последователен в стационарните подгрупи, но не обяснява протективния ефект на канаглифлозин върху сърдечно-съдовите, HF илибъбрекрезултати.
