Благоприятни ефекти на екзогенни кетогенни добавки върху процесите на стареене и свързаните с възрастта невродегенеративни заболявания, част 3

2.4. Митохондриална дисфункция

Митохондриалната дисфункция е свързана с намаляване на митохондриалната активност, като дефект на дихателната верига, намаляване на синтеза и нивото на АТФ, както и увеличаване на производството на ROS.

Все повече изследвания показват, че намалената митохондриална активност може да навреди на паметта на хората. Митохондриите са важен компонент в клетката. Те са отговорни за превръщането на енергията в химикалите, от които клетката се нуждае, като по този начин поддържат оцеляването и функционирането на клетката. Митохондриите са не само център за преобразуване на енергия, но също така са тясно свързани с клетъчните мембрани, ендоплазмения ретикулум и други клетъчни структури. Те играят жизненоважна роля в регулирането на клетъчния метаболизъм, поддържането на клетъчната хомеостаза и защитата на клетките от увреждане от оксидативен стрес.

Проучванията са установили, че митохондриалната дисфункция е тясно свързана с влошаването на паметта. Например, броят и функцията на митохондриите в мозъчните клетки на пациентите с Алцхаймер са значително намалени, а увреждането или мутациите на митохондриалната ДНК също могат да доведат до появата и прогресията на деменция. В допълнение, някои проучвания също така установиха, че отслабеният антиоксидантен капацитет на митохондриите, забавеният енергиен метаболизъм и нарушеният метаболизъм на калциевите йони също са свързани с влошаването на паметта.

Трябва обаче да гледаме и от положителната страна. Като насърчаваме функцията и здравето на митохондриите, можем да подобрим паметта и да предотвратим много заболявания, свързани с възрастта. Ето няколко лесни начина да ви помогнем да поддържате здрави митохондрии:

1. Хранете се балансирано. В диетата трябва да се консумират подходящи количества хранителни вещества, включително витамини, минерали, протеини, въглехидрати и мазнини. Обърнете специално внимание на приема на антиоксиданти, богати на витамин B, витамин C, витамин E, селен, цинк и др.

2. Продължавайте да спортувате. Умереното упражнение може да насърчи здравето на сърдечно-съдовата и дихателната системи и да подобри метаболитната ефективност и работния капацитет на митохондриите.

3. Избягвайте лошите навици като прекомерно пиене, пушене, преяждане и др., които ще увредят здравето ви.

4. Наспивайте се добре. Сънят играе важна роля за възстановяването и поддържането на митохондриалната функция. Препоръчително е да си осигурите 7-8 часа сън през нощта, да поддържате редовен ритъм на биологичния часовник и да избягвате да стоите будни до късно през нощта.

Накратко, трябва да обърнем внимание на здравето и функцията на митохондриите и да насърчаваме нормалната работа и метаболизма на митохондриите чрез поддържане на здравословен начин на живот и балансирана диета, като по този начин подобряваме паметта и защитаваме физическото здраве. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за увеличаване на паметта

Този отличителен белег на стареенето може да бъде предизвикан например от намалена митохондриална биогенеза, дефектна митофагия и мутации на mtDNA, водещи до процеси (напр. засилване на възпалителни процеси), които могат да намалят продължителността на живота, да увеличат и риска от заболявания, свързани с възрастта [69,153]. ].

Наистина е доказано, че намаляването на митохондриалните функции или увреждането на митохондриите също може да бъде в основата на развитието на невродегенеративни заболявания [154] чрез прекомерно образуване на ROS, което води до възпаление и геномна нестабилност. Тези процеси могат да засилят клетъчното стареене, процесите на стареене и развитието на заболявания, свързани с възрастта [154].

Беше демонстрирано също така, че повишеното ниво на ROS може да генерира защитни, хомеостатични (облекчаващи) процеси (напр. върху клетъчните процеси, ограничаващи продължителността на живота чрез зависими от ROS, защитни пътища на реакция на стрес), но чрез напредване на стареенето над определено ниво , ROS може да предизвика (влоши) увреждания, свързани с възрастта [155].

Беше демонстрирано, че аутофагията (и митофагията) намалява с възрастта [156], което може да генерира натрупване на увредени митохондрии, като по този начин увеличава възпалението (напр. чрез повишено предизвикано от нивото на ROS активиране на NLRP3/NOD-подобен рецепторен пиринов домен 3 и NF-κB ), клетъчна смърт (напр. чрез активиране на каспази и преход на митохондриална пропускливост/mPT пори от излишък на ROS) и увреждане на ДНК (от ROS, което води до увеличаване на апоптотичното сигнализиране, като р53) [153].

Нещо повече, доказано е, че дефектите в митохондриите и аутофагията (поради което агрегация не само на -синуклеин и А пептид, но също и увредени митохондрии) може да имат роля в развитието на невродегенеративни заболявания, като болестта на Паркинсон и болестта на Алцхаймер [153,156–158].

По този начин лекарства или интервенции, като ограничаване на калориите, които могат да насърчат аутофагията и митофагията, следователно инхибират митохондриалната дисфункция, производството на ROS, агрегацията на токсични протеини, възпалението, клетъчната смърт и клетъчното стареене, могат да забавят свързаната с възрастта дегенерация, да удължат продължителността на здравословния живот и да облекчат невродегенеративните заболявания [159–161].

Наистина, например, беше доказано, че SIRT1 има роля в елиминирането на увредени митохондрии чрез аутофагия (чрез повишена активност на протеини на аутофагия) [162–164] и в митохондриалната биогенеза (повишаване на митохондриалната биогенеза) чрез повишен транскрипционен кофактор PGC{{3 }} активност [87] (Фигура 1), докато митохондриалната деацетилаза SIRT3 контролира (намалява) нивото на ROS чрез усилване на антиоксидантната активност на супероксид дисмутаза 2 (SOD2) по време на калорийното ограничение, което води до повишена устойчивост на оксидативен стрес [165].

Освен това беше доказано също, че повишената активност на SIRT3 може да потисне образуването на пори на mPT, което може да предотврати митохондриални дисфункции [166]. Беше демонстрирано също, че активирането на PGC-1 може да подобри митохондриалната биогенеза и да подобри митохондриалния енергиен метаболизъм, като по този начин увеличава продължителността на живота и предпазва от невродегенеративни заболявания [167].

PGC-1 може да свързва и ко-активира транскрипционния фактор PPAR (принадлежи към суперсемейството на ядрените рецептори) и насърчава не само митохондриалната биогенеза, но също SOD и каталазната активност, метаболизма на глюкозата и окислителното фосфорилиране [162,168–170], докато намалява нивото на NF-κB и провъзпалителните цитокини [171,172], както и A поколение [173,174].

Наистина, намаленото ниво на PGC1- може да доведе до намалено митохондриално дишане и засилени възпалителни процеси [175]. Освен това, митохондриалното разединяване чрез свръхекспресия на разединяващ протеин 1 (UCP1) може също да увеличи продължителността на живота [176].

2.5. Променена междуклетъчна комуникация: повишени възпалителни процеси

Процесите на стареене също са свързани с нарушена регулация на клетъчно-клетъчната свързаност и междуклетъчната комуникация, което води до, наред с другото, стерилно (активиране на имунния отговор без поява на патогени), хронично нискостепенно възпаление (наречено „възпалително“) с активиране на NF-κB , както и повишен синтез и освобождаване на провъзпалителни цитокини (напр. IL-1 и TNF- /тумор некрозисфактор-) [69,125,177,178].

Повишаването на възпалителните процеси и нивата на провъзпалителните цитокини може също да засили (задейства) процесите на стареене, например чрез повишено активиране на вътреклетъчната мултипротеинсензорна NLRP3 инфламазома, предизвиканото от стареещите клетки освобождаване на провъзпалителни цитокини и ниво на NF-кВ и сигнализиране [177,179,180]. Неуспех на аутофагията при стари организми (напр. намаляване на активността на аутофагия) и при пациенти с болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон [181,182] също бяха демонстрирани.

Предполага се, че стареенето (напр. намалена аутофагия с възрастта) може да стимулира NF-κB сигнализирането, който транскрипционен фактор NF-κB (подобно на увеличаването на ROS от митохондриите и агрегацията на A ) стимулира възпалителни процеси, например чрез повишена експресия на NLRP3 и Освобождаване на IL-1 [161,179,183–185], докато автофагичното поглъщане на увредени митохондрии (резултатно намаляване на нивото на ROS) потиска NLRP3 стимулацията [161]. По този начин се предполага, че аутофагията може да генерира противовъзпалителен ефект чрез инхибиране на NLRP3 инфламазома, като по този начин смекчава NLRP3-предизвиканото разцепване на pro-IL-1 до неговата активна форма/IL-1 от каспаза -1 [186,187]води до забавяне на процесите на стареене [180].

Освен това, отзивчивостта на AMPK сигнализирането намалява с възрастта [180,188], което смекчава неговата инхибиторна активност върху NF-κB сигнализирането [82] (Фигура 1) и уврежда автофагичната активност, което води до повишен оксидативен стрес и активиране на инфламазомите [180] и може да намали продължителността на живота [82 ].

Тъй като mTORC1 е в състояние да инхибира аутофагията (напр. митофагия или макроавтофагия на променени протеини), всички лекарства или интервенции, които могат да инхибират mTORC1 (напр. ограничаване на калориите, водещо до инхибиране на mTOR), могат да бъдат мощно забавяне на процесите на стареене и усилвател на продължителността на живота чрез инхибиране на възпаление [180]. ] (Фигура 1), чрез който може да се облекчи не само невровъзпалението, но и невродегенерацията и свързаните с нея заболявания, като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон и амиотрофичната латерална склероза [183,189]. Наистина, инхибирането на сигнализирането на NF-кВ е в състояние да предотврати свързаните с възрастта характеристики в миши модели, удължавайки тяхната дълголетие [190].

2.6. Клетъчно стареене

Клетъчното стареене може да бъде предизвикано от вътреклетъчни и извънклетъчни, геномни и епигеномни вредни стимули и увреждания, водещи до отличителни белези на стареене (напр. стрес, свързан с възрастта: оксидативен стрес и скъсяване на теломерите; метаболитен, както и ER стрес; митохондриална дисфункция, загуба на протеостаза) [ 191–193].

Една от основните характеристики на стареенето е усилването на клетъчното стареене (необратимо спиране на клетъчния цикъл, регулирано от, напр., изтриване на теломерите/предизвикано от увреждане на p53- ДНК-зависим отговор на увреждане на ДНК, при което се активира p53).

Прекомерното натрупване на стареещи клетки, които клетки намаляват тъканната регенерация и са резистентни на апоптоза (напр. чрез регулиране на антиапоптотични протеини от семейство Bcl-2/Bcell lymphoma-2, което води до резистентност към сигнали, предизвикващи апоптоза), canevoke вредно процеси върху околните клетки чрез секреция на провъзпалителни агенти (SASP фактори, напр. IL-1,) и други компоненти (напр. IGF-1) [2,191,194,195].

Например, предишни проучвания показват, че интензивното прилагане на IGF-1 може да насърчи клетъчната пролиферация и оцеляване, докато продължителното приложение на IGF-1 насърчава спиране на клетъчния растеж и стареене (а последното засилва процесите на стареене и инхибира туморогенезата) чрез SIRT1 инхибиране и повишена активност на р53 (чрез повишено ацетилиране) [196] и потискане на автофагията (напр. чрез mTOR) [197] (Фигура 1).
Наистина, SIRT1 може да инхибира не само увреждането на ДНК, но и клетъчното стареене чрез деацетилиране (инхибиране) на p53, което води до ефекти против стареене [198]. За разлика от клетъчното стареене, клетъчното покой възниква, когато нивата на хранене или растежен фактор са много ниски (или липсват), което води до обратимо спиране на клетъчния цикъл. В това състояние клетките могат да възпрепятстват инициирането на клетъчно стареене [199] и да играят роля в поддържането на стволовостта [200]. Независимо от поддържането на клетъчния баланс, стареенето на клетките е нож с две остриета [2].

Например, клетъчното стареене може да намали чернодробната фиброза [201], да насърчи възстановяването на тъканите и да има роля не само във физиологичните, но и в патофизиологичните процеси (напр. ембриогенеза и заздравяване на рани) [195] и да предотврати развитието на рак [202], но преувеличено отслабването на процесите на клетъчно стареене и натрупването на стареещи клетки може да генерира (или да засили) стареенето и, като следствие, развитието на свързани с възрастта заболявания, като болестта на Алцхаймер и рак [192,195,203–205].

Следователно, лекарствата за клетъчно стареене се нуждаят от внимателно внимание. При състояния на лишени от глюкоза AMPK-индуцирано активиране на p53 потенцира клетъчното оцеляване (p53-зависим метаболитен арест), но прекомерното (продължително) AMPK активиране води до засилено p53-зависимо клетъчно стареене [206,207]. Въпреки това, не само SIRT, но и активирането на AMPK може да подобри клетъчното стареене чрез, например, инхибиране на провъзпалителни медиатори [5,81,82] (Фигура 1).

2.7. Загуба на протеостаза и изчерпване на стволови клетки

Нарушената протеинова хомеостаза (загуба на протеостаза) с възрастта може също да е на фона на стареенето и свързаните с него заболявания (напр. невродегенеративни заболявания), водещи до дисрегулация на протеиновия синтез, разграждане и протеинова агрегация, дезагрегация, сглобяване, сгъване и трафик [208]. ].

Например, активността на f убиквитин-протеазомната система и автофагията намалява с възрастта [209], докато повишената активност на f протеостазната мрежа (напр. засилена автофагия) удължава продължителността на здравето и продължителността на живота [210]. Инхибирането на mTOR пътищата (напр. чрез ограничаване на калориите чрез намален протеинов синтез и активиране на автофагия) може да подобри протеиновата хомеостаза и да удължи живота [211,212] (Фигура 1).

Доказано е, че поддържаната митохондриална протеостаза удължава продължителността на живота и намалява агрегацията на A протеин в модели на болестта на Алцхаймер [213]. Освен това, намалената активност на f аутофагия-лизозомния път може да има роля в развитието както на болестта на Алцхаймер, така и на болестта на Паркинсон и други невродегенеративни заболявания [77].

Наистина, активирането на митофагията (чрез която аутофагия-лизозомният път премества увредени/дисфункционални митохондрии) е в състояние да увеличи продължителността на живота на червеите и да обърне когнитивните дефицити в модели на болестта на Алцхаймер [214,215]. Активирането на AMPK може да участва в поддържането на протеостазата чрез инхибиране на mTOR и фосфорилиране на eIF2 (еукариотен инициационен фактор 2; което води до отслабване на протеиновия синтез) и чрез активиране на аутофагията [79,80] (Фигура 1). Освен това беше демонстрирано също, че автофагията може да бъде подобрена чрез инхибиране на mTOR от SIRT1 [216] (Фигура 1).

По този начин, активирането на AMPK/SIRT1 и инхибирането на активността на mTOR (mTORC1, но не и mTORC2, тъй като последният е необходим за автофагия) може да бъде обещаваща цел в терапията против стареене [77]. Наистина, стареенето и свързаните с възрастта заболявания могат да повишат mTORC1 [77]. 69]. Изчерпването на стволовите клетки може да играе роля в стареенето и появата на заболявания, свързани с възрастта, чрез загуба на регенеративна способност на клетки, тъкани, органи и органи.

Например, активността и броят на хемопоетичните клетки и чревните стволови клетки намаляват с възрастта, което води до намаляване на броя на лимфоидните клетки и адаптивния имунен отговор, увеличаване на риска от развитие на анемия и броя на миелоидните клетки, както и неизправности в чревните функции [217,218] . Освен това беше демонстрирано и зависимо от възрастта намаляване на n функцията на други стволови клетки, като например невронни стволови клетки [71].

Предполага се, че стареенето на стволовите клетки може да бъде предизвикано от няколко фактора, като увреждане и мутация на ДНК, клетъчно стареене, дефекти в протеостазата, митохондриална дисфункция и изтриване на теломерите [63,71].

По този начин можем да заключим, че активирането на AMPK/SIRTs-модулирани сигнални пътища, инхибирането на mTOR ефектите (напр. чрез инхибиране на IIS пътя) и модулирането на генната експресия (напр. чрез HDAC инхибитори) може да облекчи процесите на стареене (отличителни белези) чрез пряко и индиректно начин (напр. подобряването на един от отличителните белези на стареенето, като изтриването на теломерите, може да подобри други отличителни белези на стареенето, като стареене и митохондриална дисфункция), което води до удължаване на живота и забавяне на появата на невродегенеративни заболявания.

For more information:1950477648nn@gmail.com