3. Калций-медииран разпад на еритроцитите при бъбречно увреждане

Апоптозата на еритроцитите, известна още като самоубийствена смърт на еритроцитите, се характеризира със свиване на клетките и излагане на фосфатидилсерин (PS) върху повърхността на еритроцитите. Криптичните клетки се фагоцитират и по този начин бързо се изчистват от циркулиращата кръв. Апоптозата на еритроцитите е ключовото събитие, причиняващо свързана с ХБН бъбречна анемия и анемия в краен стадий на бъбречно заболяване. Гъбичният токсин охратоксин А е известен като причинител на ендемична балканска нефропатия, която отключва анемия чрез Ca^{2 плюс}навлизане в клетките и повишена цитоплазмаок^{2 плюс}нива, водещи до клетъчна самоубийствена смърт или смърт на еритроцитите. В допълнение, уремичният токсин индофенол сулфат предизвиква самоубийствена смърт на еритроцитите чрез стимулиране на извънклетъчнатаок^{2 плюс}вътрешен поток, който може да допринесе за анемия в краен стадий на бъбречно заболяване. Токсичността на ванадат VO4 3 - в бъбреците също предизвиква смърт на еритроцитите чрез увеличаване на цитоплазматаок^{2 плюс}нива, които може да са допринесли за развитието на анемия при хронична бъбречна недостатъчност. При мишки диетата, обогатена с витамин D, повишава стимулирането на експозицията на PS и клетъчната контракция, без да променя значителноок^{2 плюс}концентрации в прясно извлечени еритроцити, което предполага, че ефектите от лечението с витамин D може да са неефективни при стимулиране наок^{2 плюс}влизане. Тези проучвания показват, че високитеок^{2 плюс}навлизане или повишено вътреклетъчноок^{2 плюс}нивата могат да насърчат апоптозата на еритроцитите, което може да доведе до бъбречно заболяване.

Щракнете тук, за да научите повече заекстракт от Echinacoside of Cistancheиползите от Cistanche

4. Ca^{2 плюс}Сигнализацията регулира аутофагията при бъбречни заболявания

Макроавтофагията/автофагията е еволюционно запазен процес при еукариотите и играе важна роля в рециклирането на вътреклетъчния материал. По време на автофагията някои увредени органели и вредни протеини се обвиват от автофагозоми в двуслойна мембранна структура и след това се изпращат до лизозоми или везикули за разграждане и повторна употреба. ок^{2 плюс}, важна пратена молекула, регулираща клетъчната смърт, също участва в регулирането на автофагията.

Доказано е, че вътреклетъчният Ca^{2 плюс}сигнализирането медиира аутофагията в клетките на бъбречните тубули. In vivo проучвания показват, че mTOR, ключов регулатор на автофагичния път, участва в възстановяването на бъбречните тубули след AKI. В условно обезсмъртени проксимални тубулни епителни клетки (ciPTEC), генерирани от пациенти с ADPKD1, активирането на CaSR повишава вътреклетъчния Ca^{2 плюс}освобождаване и намалена активност на mTOR. Повишен Ca^{2 плюс}входящият поток от клетките на проксималните тубули на бъбреците инхибира mTOR-зависимата аутофагия, като по този начин прави клетките по-податливи на смърт. Това предполага, че mTOR-зависимата аутофагия, регулирана от вътреклетъчния Ca^{2 плюс}освобождаване или Ca^{2 плюс}вътрешен поток, контролира развитието на бъбречно заболяване.

Класическият преходен рецепторен потенциален канал 6 (TRPC6) е основният вътреклетъченок^{2 плюс}канал на вътрешен поток в бъбрека и играе важна роля при бъбречни заболявания като диабетна нефропатия, имуномедиирано бъбречно заболяване, бъбречна фиброза, гломерулно заболяване и ХБН. In vitro проучвания върху бъбречни проксимални тубулни клетки показват, че trpc6-медиираният Ca2 плюс вътрешен поток инхибира цитопротективните ефекти на аутофагията. Същото проучване показа, че нокдаунът на trpc6 насърчава автофагичния поток и отслабва апоптозата на тубулните клетки по време на бъбречен I/R, което е основната причина за AKI. Преходният рецепторен потенциален неселективен катионен канал, подсемейство М, член 3 (TRPM3) е друг Ca2 плюс канал, който медиираок^{2 плюс}поток за регулиране на автофагията. повишената експресия води доок^{2 плюс}приток и стимулира аутофагията чрез CAMKK2/AMPK/ULK1 пътя, насърчавайки растежа на бъбречен светлоклетъчен карцином (ccRCC). Тези резултати предполагат, чеок^{2 плюс}медиират канали в клетъчната мембранаок^{2 плюс}навътре и инхибират аутофагията и могат да играят роля при бъбречно увреждане или заболяване.

Освен това вътреклетъчноок^{2 плюс}регулаторите могат да медиират автофагията и да играят важна роля при бъбречно заболяване. Молекула за стромално взаимодействие 1 (STIM1), ключов регулатор на ендоплазмения ретикулумок^{2 плюс}, активира управлявано от магазинаок^{2 плюс}влизане (SOCE) в отговор на възприетия ендоплазмен ретикулумок^{2 плюс}изчерпване. В серумно култивирани подоцити от плъхове с диабетна нефропатия, заглушаването на STIM1 обърна намалената аутофагия и повишения епителен-мезенхимален преход (EMT) чрез възстановяванеок^{2 плюс}хомеостаза. В подоцитите с ADPKD, кистозните бъбреци имат дефектна аутофагия и подобрена EMT, което може да бъде обърнато чрез заглушаване на високи нива на STIM1 чрез намаляване на ERок^{2 плюс}освобождаване. В бъбречните епителни клетки от пациенти с ADPKD, аутофагията се инхибира поради липса на взаимодействие между BECN1 и PKD2, мутант, кодиращ полицистин 2 (PC2), който удължава увеличаването на вътреклетъчнияок^{2 плюс}нива. Вариантът APOL1 изостря бъбречното възпаление чрез антагонизиране наок^{2 плюс}-зависимо свързване на APOL3 към невронален калциев сензор 1 (NCS-1) и чрез намеса в аутофагията на подоцитите чрез взаимодействие с pi4-киназа IIIb. Ролята на тези вътреклетъчниок^{2 плюс}регулатори предполага, че сложна мрежа от вътреклетъчниок^{2 плюс}-регулирана аутофагия съществува и при бъбречно заболяване.

Cistanche tubulosa ползи

5. Лизозомниок^{2 плюс}сигнализиране при бъбречно заболяване

Лизозомниок^{2 плюс}допринася за автофагията и е важен за лизозомното разграждане. Лизозомното разграждане се медиира от калциево-активираните протеази калпаини (CAPN) върху лизозомите. липсата на PKD1 уврежда лизозомното подкисляване по CAPN протеаза-зависим начин, а инактивиращите мутации в PKD1 или PKD2 водят до ADPKD. Въпреки това, лизозомниок^{2 плюс}запасите не се повлияват при цистиноза ciPTEC клетъчни линии и някои индуцирани от екстрацелуларен агонисток^{2 плюс}отговорите могат да бъдат включени в патогенезата на заболяването. Следователно, дали лизозомниок^{2 плюс}сигнализирането участва в развитието на бъбречно заболяване също зависи от вида на бъбречните клетки.

В допълнение, разпределението на вътреклетъчнитеок^{2 плюс}между ER, митохондриите и лизозомите може да повлияе на разграждащата функция на лизозомите. Митохондриите контактуват с мембраната на ендоплазмения ретикулум чрез свързаната с митохондриите мембрана (MAM), която осигурява комуникация между тези два органела и медиираок^{2 плюс}прехвърляне от ендоплазмения ретикулум към митохондриите. В допълнение, мам-медииран ендоплазмен ретикулум-митохондриаленок^{2 плюс}crosstalk регулира апоптозата и аутофагията и участва в патогенезата на бъбречното заболяване. Беше показано, чеок^{2 плюс}преразпределението от ендоплазмения ретикулум към митохондриите регулира апоптозата и аутофагията и насърчава индуцираната от олово нефротоксичност в първичните проксимални бъбречни тубулни клетки на плъх. Сок^{2 плюс}освобождаване на канал IP3R иок^{2 плюс}помпа за обратно захващане SERCA, ендоплазменият ретикулум доставя цитоплазмаок^{2 плюс}към лизозомите по "хистоноподобен" начин. Лизозомната кисела среда се регулира главно от лизозомната v-ATPase и се смята, че се регулира оток^{2 плюс}/H плюс обмен, въпреки че такава регулация не е открита в клетки на бозайници. В хепатоцитите HepG2 Cd индуцираок^{2 плюс}освобождаване от пула на ендоплазмения ретикулум в цитоплазмата, като по този начин разрушава лизозомната кисела среда и води до нейното разграждане. Въпреки това, нарушеното от cd лизозомно рН беше възстановено чрез предварителна обработка с инхибитора на IP3R 2-APB и SERCA активатора CDN1163. Това предполага, чеок^{2 плюс}медиира взаимодействията между ендоплазмения ретикулум, митохондриите и лизозомите и регулира лизозомната функция.

Предложено е също такаок^{2 плюс}изтичането от ER регулира лизозомнияок^{2 плюс}нива. Ендоплазменият ретикулумок^{2 плюс}каналоподобният протеинов трансмембранен BAX инхибиторен мотив 6 (TMBIM6) не само медиира реакцията на стрес на ендоплазмения ретикулум и апоптозата, но също така регулира локалното освобождаване наок^{2 плюс}чрез лизозомни преходни рецепторни потенциални муцин 1 (TRPML1) канали, задействайки индуцирането на аутофагия в бъбрека на гладни мишки. В допълнение, лизозомният TRPML1 регулира митохондриално-лизозомните контакти и улесняваок^{2 плюс}прехвърляне от лизозомите към митохондриите, като по този начин регулира митохондриалната хомеостаза. В допълнение, TRPML1-медииран лизозомаленок^{2 плюс}освобождаването регулира транскрипционния фактор EB (TFEB), който регулира експресията на TRPML1 на транскрипционно ниво, както и експресията на други автофагични и лизозомни гени. В първичните проксимални бъбречни тубулни клетки, Cd индуцира лизозомна дисфункция чрез TFEB-зависима лизозомна деградация, което води до продължително активиране на Nrf2 и води до бъбречно увреждане. Освен това, в изследване на подоцит-специфична нокаут мишка (Asah1fl/fl/PodoCre) с дефицит на алфа субединицата на киселинната керамидаза, лизозомнаок^{2 плюс}освобождаването чрез TRPML1 канали се инхибира в подоцитите, което може да бъде свързано с развитието на плеоцитоза и свързани нефротични синдроми. Тези резултати предполагат, че лизозомнияток^{2 плюс}се регулира във вътреклетъчнияок^{2 плюс}система за съхранение и може да играе важна роля в прогресирането на бъбречно заболяване.

Herba Cistanche

ок^{2 плюс}сигнализирането е свързано със смърт на бъбречни клетки и автофагия

Връзката между клетъчната смърт и автофагията е сложна и понякога противоречива, но е от решаващо значение за клетъчната съдба. интересно,ок^{2 плюс}сигнализирането действа като мост между тези две клетъчни дейности. ок^{2 плюс}насърчава клетъчната пролиферация и оцеляване чрез освобождаване на IP3R през ендоплазмения ретикулум;ок^{2 плюс}след това се прехвърля в митохондриите, за да активира митохондриалния метаболизъм. Нарушени митохондриалниок^{2 плюс}хомеостазата води до митохондриална автофагична деградация чрез активиране на AMPK. Митохондриалнаок^{2 плюс}претоварването води до производството на реактивни кислородни видове (ROS) и освобождаването на цитохром c, което в крайна сметка води до апоптоза. Следователно,ок^{2 плюс}сигнализация иок^{2 плюс}субклетъчната хомеостаза може да определи баланса между клетъчното оцеляване, апоптозата и автофагията

1. Индуцираната автофагия насърчава клетъчната смърт

В някои случаи индуцираната автофагия насърчава клетъчната смърт. При едностранна уретерална обструкция (UUO) миши модел на бъбречна фиброза, аутофагията продължава в проксималните бъбречни тубули. Фармакологичното инхибиране на аутофагията и специфичното за проксималните бъбречни тубули нокдаун на свързан с аутофагия протеин 7 (PT-ATG7 KO) инхибира тубулна атрофия, апоптоза, загуба на бъбречна единица и инфилтрация на интерстициални макрофаги при тези мишки. Това предполага, че продължителната аутофагия, индуцирана в бъбречния проксимален тубул по време на UUO, насърчава интерстициалната фиброза. В допълнение, извънклетъчният Ca^{2 плюс}вътрешен поток, предизвикан от антимикробния пептид Трихоконин VI, индуцира аутофагия и апоптоза в клетки на хепатоцелуларен карцином. В допълнение, нокдаунът на siRNA на асоциирания с автофагия ген (ATG5) намалява апоптозата. Това предполага, че Cd индуцира автофагична клетъчна смърт от митохондриален произход в хепатоцитите по дозозависим начин. Мелатонинът е хепатопротективен при мишки, изложени на cd, чрез инхибиране на индуцирана от cd автофагична клетъчна смърт. В миши далак и човешки В клетки, Cd насърчава апоптоза чрез регулиране на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}-индуциран вакуолен мембранен протеин 1 (VMP1)-медиирана автофагия. В RAW264.7 миши моноцити, кадмий-индуцирана аутофагия и er-медиирана апоптоза; Въпреки това, фармакологичното и генетичното инхибиране на аутофагията инхибира cd-индуцираната апоптоза.

Освен това Ca^{2 плюс}хелатор напълно възстановява клетъчната жизнеспособност и инхибира cd-индуцирана апоптоза и автофагия. В клетки от свински бъбрек LLC-PK1, медиаторът на автофагия калпаин индуцира клетъчна некроза преди апоптоза чрез увеличаване на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}нива при условия на висока глюкоза. Освен това Ca^{2 плюс}играе важна роля в желязната смърт, клетъчна смърт, зависима от автофагията, за която наскоро беше доказано, че има значение при различни бъбречни заболявания. Тези изследвания предполагат, че вътреклетъчният Ca^{2 плюс}сигнално-медиираната аутофагия може да стимулира клетъчната смърт и да бъде свързана с бъбречно заболяване.

Добавка Cistanche

2. Инхибирането на автофагията насърчава клетъчната смърт

В някои случаи индуцираната аутофагия има защитен ефект срещу клетъчна смърт. Беше показано, че високата глюкоза насърчава автофагичния поток в културите на подоцити и индуцира експресия на LC3BII в подоцити на диабетна мишка. По-конкретно, делецията на ATG5 в подоцитите води до ускорена индуцирана от диабет плеоцитоза с изтичане на гломерулната филтрационна бариера и гломерулосклероза. В допълнение, ендотелно-специфичният дефицит на ATG5 също води до изтъняване на капилярите и ускорена диабетна нефропатия. По този начин ендотелната и подоцитната аутофагия синергично защитават срещу индуцирана от диабет гломерулосклероза. В миши гломерулни тилакоидни клетки (MES-13), индуцирано от Cd ER Ca2 плюс освобождаване чрез IP3R, индуцирана аутофагия и апоптоза. В допълнение, Cd индуцира експресията на LC3B-II, но намалява експресията на секвестозома -1 (p62) в тилакоидни клетки на плъх. Когато автофагията беше нарушена от нокдаун или заглушаване на РНК, жизнеспособността на клетките беше намалена и повишеното разцепване на про-каспаза-3 показва началото на апоптоза. Тези резултати предполагат, че индуцираната аутофагия предпазва от нефротоксичност.

Първоначалната автофагична защита обаче се трансформира в прекъсване на автофагичния поток, което води до клетъчна смърт в бъбречните клетки. С други думи, инхибирането на автофагията води до клетъчна смърт. Инхибиторът на аутофагията 3-метиладенин изостря индуцираната от cd апоптоза на зародишните клетки, докато индукторът на аутофагията рапамицин отслабва този ефект. По-важното е, че делецията на ATG5 в поддържащите клетки изостря апоптозата на зародишните клетки, предизвикана от cd. Това предполага, че аутофагията на клетките на Сертоли предотвратява индуцирана от cd апоптоза в миши тестикуларни зародишни клетки. Доказано е също, че активирането на аутофагията инхибира предизвиканата от cd апоптоза в човешката плацентарна трофектодерма и миша плацента. Бъбреците, като важен отделителен орган, са основна цел за натрупване на токсини като тежки метали. Предишни проучвания показват, че кадмият индуцира увреждане на бъбреците и апоптоза чрез дългосрочно инхибиране на автофагичния поток. Проучванията in vitro също показват, че инхибирането на автофагичния поток може да влоши апоптозата; Ca^{2 плюс}сигналният път може да свърже тези две клетъчни дейности. В миши бъбречни тубулни клетки, cd-инхибираният автофагичен поток изостря апоптозата чрез индуциране на повишен Ca^{2 плюс}нива. В първичните проксимални тубулни клетки на плъх, инхибираното от кадмий и олово (Pb) автофагично разграждане влошава апоптотичната смърт, вероятно поради преразпределение на субклетъчния Ca^{2 плюс}между ER, цитоплазмата и митохондриите. активирането на CaSR може да стимулира клетъчната пролиферация и да предпазва от cd-индуцирана апоптоза в бъбречните тубулни клетки чрез конкуренция за PLC-IP3-Ca^{2 плюс}сигнализация. Възстановяване на Ca^{2 плюс}-медиираните автофагични процеси могат да предпазват от индуцирана от тежки метали бъбречна цитотоксичност и бъбречно увреждане. Предполага се, че инхибирането на аутофагията, медиирано от повишен вътреклетъчен Ca^{2 плюс}нивата могат да изострят участието на апоптоза в бъбречно увреждане

Изводи

В обобщение, бъбрекът играе ключова роля в регулирането на Ca2 плюс хомеостазата in vivo; следователно нарушаването на Ca2 плюс хомеостазата ще причини серия от бъбречни заболявания. Регулирането на Ca2 плюс сигнализирането в бъбречните клетки определя клетъчната съдба и е тясно свързано с бъбречните заболявания. Ca2 плюс микроструктурни домейни, включително ендоплазмения ретикулум, митохондриите и лизозомите, регулират различни начини на клетъчна смърт, като некроза, апоптоза и разпадане на еритроцитите, и когато тези начини на смърт са нарушени, те водят до цялостно развитие на бъбречно заболяване . В допълнение, взаимодействията между Са2 плюс микродомени медиират взаимодействието между тези форми на клетъчна смърт и автофагия. Въз основа на ролята на Ca2 плюс микроструктурните домейни в регулирането на съдбата на бъбречните клетки, насочването към тези Ca2 плюс сигнали може да доведе до нови стратегии за лечение на бъбречно заболяване.

ПРЕПРАТКИ

1. Диас, GF; Grobe, N.; Rogg, S.; Йорг, DJ; Pecoits-Filho, R.; Moreno-Amaral, AN; Kotanko, P. Ролята на ериптозата в патогенезата на бъбречната анемия: Прозрения от фундаментални изследвания и математическо моделиране. Преден. Cell Dev. Biol. 2020, 8, 598148.

2. Джилани, К.; Лупеску, А.; Збида, М.; Абед, М.; Шейк, Н.; Lang, F. Повишена апоптотична смърт на еритроцити, индуцирана от микотоксина охратоксин А. Бъбречна кръвна преса. Рез. 2012, 36, 107–118.

3. Ахмед, MS; Абед, М.; Voelkl, J.; Lang, F. Задействане на суицидна смърт на еритроцити от уремичен токсин индоксил сулфат. BMC Nephrol. 2013, 14, 244.

4. Ахмед, MS; Langer, H.; Абед, М.; Voelkl, J.; Lang, F. Уремичният токсин акролеин насърчава суицидната смърт на еритроцитите. Бъбречна кръвна преса. Рез. 2013, 37, 158–167.

5. Фьолер, М.; Сопяни, М.; Махмуд, Х.; Lang, F. Ванадат-индуцирана суицидна еритроцитна смърт. Бъбречна кръвна преса. Рез. 2008, 31, 87–93.

6. Ланг, Е.; Джилани, К.; Бисинджър, Р.; Реджепай, Р.; Зеленак, C.; Лупеску, А.; Lang, F.; Qadri, SM Богата на витамин D диета при мишки модулира оцеляването на еритроцитите. Бъбречна кръвна преса. Рез. 2015, 40, 403–412.

7. Джан, Й.; Ли, К.; Конг, А.; Zhou, Y.; Чен, Д.; Gu, J.; Shi, H. Дисрегулацията на аутофагията действа като патогенен механизъм на неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), предизвикана от обикновени замърсители на околната среда. Екотоксикол. Environ. Саф. 2021, 217, 112256.

8. La Rovere, RM; Roest, G.; Bultynck, G.; Parys, JB Вътреклетъчно Ca (2 плюс) сигнализиране и Ca (2 плюс) микродомени в контрола на клетъчното оцеляване, апоптоза и автофагия. Клетъчен калций 2016, 60, 74–87.

9. Ливингстън, MJ; Dong, Z. Автофагия при остро бъбречно увреждане. Семин. Нефрол. 2014, 34, 17–26.

10. Ди Мизе, А.; Тама, Г.; Раниери, М.; Сентроне, М.; van den Heuvel, L.; Мекахли, Д.; Левченко, Е.Н.; Valenti, G. Активирането на калциево-чувствителния рецептор повишава вътреклетъчния калций и намалява cAMP и mTOR в клетки с дефицит на PKD1. Sci. Rep. 2018, 8, 5704.

11. Хоу, X.; Xiao, H.; Джан, Й.; Zeng, X.; Хуанг, М.; Чен, X.; Birnbaumer, L.; Liao, Y. Нокдаунът на преходния рецепторен потенциален канал 6 предотвратява апоптозата на бъбречните тубулни епителни клетки при оксидативен стрес чрез активиране на автофагия. Клетъчна смърт Dis. 2018, 9, 1015.

12. Хол, Г.; Wang, L.; Spurney, RF TRPC канали при протеинурични бъбречни заболявания. Клетки 2019, 9, 44.

13. Хоу, X.; Хуанг, М.; Zeng, X.; Джан, Й.; Сън, А.; Wu, Q.; Жу, Л.; Zhao, H.; Liao, Y. Ролята на TRPC6 при бъбречна исхемия/реперфузия и клетъчна хипоксия/наранявания с реоксигенация. Преден. Mol. Biosci. 2021, 8, 698975.

14. Хол, DP; Разходи, NG; Hegde, S.; Kellner, E.; Михайлова, О.; Stratton, Y.; Ehmer, B.; Abplanalp, WA; Pandey, R.; Biesiada, J.; и др. TRPM3 и miR-204 установяват регулаторна верига, която контролира онкогенната аутофагия при светлоклетъчен бъбречноклетъчен карцином. Ракова клетка 2014, 26, 738–753.

15. Джин, Дж.; Wu, D.; Zhao, L.; Zou, W.; Шен, В.; Tu, Q.; He, Q. Ефект на аутофагията и молекулата на стромалното взаимодействие 1 върху подоцитен епителен-мезенхимален преход при диабетна нефропатия. Вътр. J. Clin. Exp. Патол. 2018, 11, 2450–2459.

16. Boletta, A. Появяващи се доказателства за връзка между полицистините и mTOR пътищата. PathoGenetics 2009, 2, 6.

17. Песен, X.; Ди Джовани, В.; Кокошка.; Уанг, К.; Инграм, А.; Rosenblum, ND; Pei, Y. Системна биология на автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD): Изчислителна идентификация на пътищата на генна експресия и интегрирани регулаторни мрежи. тананикам Mol. Женет. 2009, 18, 2328–2343.

18. Янда, М.К.; Liu, Q.; Чеботару, В.; Guggino, WB; Cebotaru, L. Роля на калция при поликистозно бъбречно заболяване при възрастни. клетка. Сигнал. 2019, 53, 140–150.

19. Пеня-Оярзун, Д.; Родригес-Пенья, М.; Бургос-Браво, Ф.; Вергара, А.; Kretschmar, C.; Sotomayor-Flores, C.; Рамирез-Сармиенто, Калифорния; De Smedt, H.; Рейес, М.; Perez, W.; и др. PKD2/полицистин-2 индуцира аутофагия чрез образуване на комплекс с BECN1. Автофагия 2021, 17, 1714–1728.

20. Pays, E. Функцията на аполипопротеини L (APOL): значение за бъбречно заболяване, нарушения на невротрансмисията, рак и вирусна инфекция. FEBS J. 2021, 288, 360–381.

21. Оно, Й.; Saido, TC; Sorimachi, H. Calpain изследвания за откриване на лекарства: Предизвикателства и потенциал. Нац. Rev. Drug Discov. 2016, 15, 854–876.

22. Пейнтнер, Л.; Венкатраман, А.; Waeldin, A.; Hofherr, A.; Буш, Т.; Воронов, А.; Viau, A.; Kuehn, EW; Кьотген, М.; Borner, C. Загубата на PKD1/polycystin-1 уврежда лизозомната активност по CAPN (калпаин)-зависим начин. Автофагия 2021, 17, 2384–2400.

23. Иванова, Е.А.; Elmonem, MA; Bongaerts, I.; Luyten, T.; Missiaen, L.; van den Heuvel, LP; Левченко, Е.Н.; Bultynck, G. Ca (2 плюс) сигнализиране в човешки проксимални тубулни епителни клетки с дефицит на цистиноза. Клетъчен калций 2016, 60, 282–287. [CrossRef] [PubMed]

24. Гао, П.; Янг, В.; Sun, L. Мембрани на ендоплазмения ретикулум, свързани с митохондриите (MAMs) и техните перспективни роли при бъбречно заболяване. Oxidative Med. клетка. Лонгев. 2020, 2020, 3120539.

25. Лиу, Г.; Wang, ZK; Wang, ZY; Янг, DB; Liu, ZP; Wang, L. Преходът на митохондриалната пропускливост и неговите регулаторни компоненти са замесени в апоптозата на първични култури от проксимални тубулни клетки на плъхове, изложени на олово. арх. Токсикол. 2016, 90, 1193–1209.

26. Песен, XB; Liu, G.; Лиу, Ф.; Ян, ЗГ; Wang, ZY; Liu, ZP; Wang, L. Блокадата на автофагията и пермеабилизацията на лизозомната мембрана допринасят за индуцирана от олово нефротоксичност в първичните проксимални тубулни клетки на плъх. Клетъчна смърт Dis. 2017, 8, e2863.

27. Атакпа, П.; Thillaiappan, NB; Матарагка, С.; Проле, DL; Тейлър, CW IP(3) рецепторите преференциално се свързват с ER-лизозомните контактни места и селективно доставят Ca(2 плюс) до лизозомите. Cell Rep. 2018, 25, 3180–3193.e7.

28. Лопес-Санджурхо, CI; Tovey, SC; Проле, DL; Тейлър, CW Лизозомите оформят Ins(1,4,5)P3-предизвикани Ca2 плюс сигнали чрез селективно секвестиране на Ca2 плюс, освободен от ендоплазмения ретикулум. J. Cell Sci. 2013, 126, 289–300.

29. Forster, C.; Kane, PM Цитозолният Ca2 плюс хомеостазата е конститутивна функция на V-ATPase в Saccharomyces cerevisiae. J. Biol. Chem. 2000, 275, 38245–38253.

30. Лий, WK; Probst, S.; Сантойо-Санчес, депутат; Ал-Хамдани, В.; Дибелс, И.; von Sivers, JK; Керек, Е.; Prenner, EJ; Thévenod, F. Първоначалната автофагична защита преминава към прекъсване на автофагичния ефлукс от лизозомна нестабилност по време на натрупване на кадмиев стрес в бъбречните NRK{3}}E клетки. арх. Токсикол. 2017, 91, 3225–3245.

31. . Wang, Y.; Джи, X.; Дай, С.; Liu, H.; Ян, Д.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Кадмият индуцира преразпределение на холестерола чрез регулиране на ABCA1 и понижаване на OSBP. J. Inorg. Biochem. 2018, 189, 199–207.

32. Конг, А.; Джан, Й.; Нинг, Б.; Ли, К.; Рен, З.; Дай, С.; Чен, Д.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Кадмият индуцира нивата на триглицеридите чрез натрупване на микрозомален триглицериден трансферен протеин (MTTP), причинено от лизозомно откисляване, регулирано от хомеостазата на ендоплазмения ретикулум (ER) Ca (2 плюс). Chem.-Biol. Взаимодействайте. 2021, 348, 109649.

33. Ким, Хонгконг; Lee, GH; Бхатараи, КР; Лий, MS; Гръб, SH; Ким, HR; Chae, HJ TMBIM6 (трансмембранен BAX инхибиторен мотив, съдържащ 6) усилва автофагията чрез регулиране на лизозомния калций. Автофагия 2021, 17, 761–778.

34. Peng, W.; Wong, YC; Krainc, D. Митохондриално-лизозомните контакти регулират митохондриалната Ca (2 плюс) динамика чрез лизозомален TRPML1. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2020, 117, 19266–19275.

35. Медина, DL; Ди Паола, С.; Пелусо, И.; Армани, А.; Де Стефани, Д.; Вендити, Р.; Монтефуско, С.; Ското-Розато, А.; Prezioso, C.; Forrester, A.; и др. Лизозомното калциево сигнализиране регулира аутофагията чрез калциневрин и TFEB. Нац. Cell Biol. 2015, 17, 288–299.

36. Сардиело, М.; Палмиери, М.; ди Ронца, А.; Медина, DL; Валенца, М.; Генарино, Вирджиния; Ди Малта, C.; Донауди, Ф.; Embrione, V.; Polishchuk, RS; и др. Генна мрежа, регулираща лизозомната биогенеза и функция. Наука 2009, 325, 473–477.

37. Wang, LY; Вентилатор, RF; Янг, DB; Джан, Д.; Wang, L. Puerarin обръща индуцираната от кадмий лизозомна дисфункция в първичните проксимални тубулни клетки на плъхове чрез инхибиране на Nrf2 пътя. Biochem. Pharmacol. 2019, 162, 132–141.

38. Джао, Й.; Li, ZF; Джан, Д.; Wang, ZY; Wang, L. Quercetin облекчава инхибирането на индуцираната от кадмий аутофагия чрез зависимо от TFEB лизозомно възстановяване в първични проксимални тубулни клетки. Екотоксикол. Environ. Саф. 2021, 208, 111743.

39. Вентилатор, RF; Tang, KK; Wang, ZY; Wang, L. Постоянното активиране на Nrf2 насърчава порочен кръг от оксидативен стрес и инхибиране на аутофагията при бъбречно увреждане, предизвикано от кадмий. Токсикология 2021, 464, 152999.

40. Ли, Г.; Хуанг, Д.; Бхат, ОМ; Поклис, JL; Джан, А.; Zou, Y.; Кид, Дж.; Gehr, TWB; Li, PL Анормална активност на TRPML1 канала на подоцити и освобождаване на екзозома при мишки с делеция на ген Asah1, специфична за подоцити. Biochim. Biophys. Acta Mol. Cell Biol. Липиди 2021, 1866, 158856.

41. Smaili, SS; Перейра, GJ; Коста, ММ; Роша, К.К.; Родригес, Л.; до Кармо, LG; Хирата, Х.; Hsu, YT Ролята на калциевите запаси в апоптозата и автофагията. Curr. Mol. Med. 2013, 13, 252–265.

42. Ши, М.; Джан, Т.; Сън, Л.; Luo, Y.; Liu, DH; Xie, ST; Песен, XY; Wang, GF; Чен, XL; Джоу, пр.н.е.; и др. Калпаин, Atg5 и Bak играят важна роля в кръстосаното взаимодействие между апоптоза и автофагия, предизвикана от притока на извънклетъчен калций. Apoptosis Int. J. Програма. Клетъчна смърт 2013, 18, 435–451.

43. Мамано, Ф.; Bortolozzi, M. Ca (2 плюс ) сигнализиране, апоптоза и аутофагия в развиващата се кохлея: Основни етапи към придобиването на слуха. Клетъчен калций 2018, 70, 117–126.

44. Джоу, X.; Хао, В.; Shi, H.; Hou, Y.; Xu, Q. Разрушаване на калциевата хомеостаза - мост, свързващ индуцирана от кадмий апоптоза, автофагия и туморогенеза. Oncol. Рез. лечение. 2015, 38, 311–315.

45. Косиба, А.А.; Wang, Y.; Чен, Д.; Уонг, CKC; Gu, J.; Shi, H. Ролята на калциево-чувствителния рецептор (CaSR) в индуцирана от тежки метали нефротоксичност. Life Sci. 2020, 242, 117183.

46. ​​Decuypere, JP; Монако, Г.; Bultynck, G.; Missiaen, L.; De Smedt, H.; Parys, JB Връзката IP (3) рецептор-митохондрия при апоптоза и автофагия. Biochim. Biophys. Acta 2011, 1813, 1003–1013.

47. Wacquier, B.; Combettes, L.; Van Nhieu, GT; Dupont, G. Взаимодействие между вътреклетъчните Ca (2 плюс) колебания и Ca (2 плюс)-стимулиран митохондриален метаболизъм. Sci. Rep. 2016, 6, 19316.

48. Ливингстън, MJ; Динг, HF; Хуанг, С.; Хил, JA; Ин, XM; Dong, Z. Постоянното активиране на аутофагията в бъбречните тубулни клетки насърчава бъбречната интерстициална фиброза по време на едностранна обструкция на уретера. Autophagy 2016, 12, 976–998.

49. Pi, H.; Xu, S.; Reiter, RJ; Guo, P.; Джан, Л.; Li, Y.; Ли, М.; Cao, Z.; Tian, ​​L.; Xie, J.; и др. SIRT3-SOD2-mROS-зависима аутофагия при индуцирана от кадмий хепатотоксичност и спасяване от мелатонин. Autophagy 2015, 11, 1037–1051.

50. Gu, J.; Wang, Y.; Liu, Y.; Ши, М.; Ин, Л.; Hou, Y.; Zhou, Y.; Уонг, CKC; Чен, Д.; Guo, Z.; и др. Инхибирането на аутофагията облекчава индуцирана от кадмий далак на мишка и апоптоза на човешки В клетки. Токсикол. Sci. 2019, 170, 109–122.

51. И така, KY; Лий, BH; О, SH Критичната роля на аутофагията в индуцираната от кадмий имуносупресия, регулирана от медиирано от стреса на ендоплазмения ретикулум активиране на калпаин в миши моноцити RAW264.7. Токсикология 2018, 393, 15–25.

52. Харууд, SM; Алън, DA; Рафтери, MJ; Yaqoob, MM Високата глюкоза инициира индуцирана от калпаин некроза преди апоптоза в LLC-PK1 клетки. Kidney Int. 2007, 71, 655–663.

53. Махер, П.; van Leyen, K.; Dey, PN; Хонрат, Б.; Долга, А.; Methner, A. Ролята на Ca (2 плюс) в клетъчната смърт, причинена от оксидативна глутаматна токсичност и фероптоза. Клетъчен калций 2018, 70, 47–55.

54. Джоу, Б.; Liu, J.; Канг, Р.; Клионски, DJ; Kroemer, G.; Tang, D. Ferroptosis е вид клетъчна смърт, зависима от автофагията. Семин. Cancer Biol. 2020 г., 66, 89–100.

55. Ким, С.; Канг, ЮЗ; Джу, Дж.; Хан, SH; Шин, Х.; Нам, BY; Парк, Дж.; Йоо, TH; Ким, Г.; Лий, П.; и др. Характеризиране на фероптозата при смърт на бъбречни тубулни клетки при диабетни състояния. Клетъчна смърт Dis. 2021, 12, 160.

56. Леноар, О.; Jasiek, М.; Hénique, C.; Guyonnet, L.; Hartleben, B.; Борк, Т.; Chipont, A.; Flosseau, K.; Бенсаада, И.; Шмит, А.; и др. Ендотелните клетки и автофагията на подоцитите синергично предпазват от индуцирана от диабет гломерулосклероза. Autophagy 2015, 11, 1130–1145.

57. Wang, SH; Shih, YL; Ко, WC; Wei, YH; Shih, CM Индуцираната от кадмий автофагия и апоптоза се медиират от калциев сигнален път. клетка. Mol. наука за живота. CMLS 2008, 65, 3640–3652.

58. Фуджиширо, Х.; Liu, Y.; Ахмади, Б.; Templeton, DM Защитен ефект на индуцирана от кадмий аутофагия в мезангиални бъбречни клетки на плъх. арх. Токсикол. 2018, 92, 619–631.

59. Джоу, GX; Zhu, HL; Ши, XT; Nan, Y.; Liu, WB; Dai, LM; Xiong, YW; Yi, SJ; Cao, XL; Xu, DX; и др. Автофагията в клетката на Сертоли предпазва от индуцирана от околната среда кадмий апоптоза на зародишни клетки в миши тестиси. Environ. замърсяване. 2021, 270, 116241.

60. Жу, HL; Xu, XF; Ши, XT; Feng, YJ; Xiong, YW; Nan, Y.; Zhang, C.; Гао, Л.; Чен, YH; Xu, DX; и др. Активирането на аутофагията инхибира предизвиканата от кадмий апоптоза в човешки плацентарни трофобласти и миши плаценти. Environ. замърсяване. 2019, 254, 112991.

61. Ши, Х.; Слънце, X.; Конг, А.; Ма, Х.; Xie, Y.; Cheng, D.; Уонг, CKC; Zhou, Y.; Gu, J. Cadmium индуцира епителен-мезенхимален преход и миграция на бъбречни ракови клетки чрез увеличаване на PGE2 чрез cAMP/PKA-COX2 зависим механизъм. Екотоксикол. Environ. Саф. 2021, 207, 111480.

62. Сън, X.; Wang, Y.; Дзян, Т.; Юан, X.; Рен, З.; Tuffour, A.; Liu, H.; Zhou, Y.; Gu, J.; Shi, H. Профил на нефротоксичност на кадмий, разкрит от протеомиката в бъбрека на мишка. Biol. Trace Elem. Рез. 2021, 199, 1929–1940.

63. Gu, J.; Рен, З.; Zhao, J.; Peprah, FA; Xie, Y.; Cheng, D.; Wang, Y.; Liu, H.; Chu Wong, CK; Zhou, Y.; и др. Калцимиметичното съединение NPS R-467 предпазва от хронично увреждане на бъбреците на мишка, предизвикано от кадмий, като възстановява процеса на автофагия. Екотоксикол. Environ. Саф. 2020 г., 189, 110052.

64. Gu, J.; Дай, С.; Liu, Y.; Liu, H.; Джан, Й.; Джи, X.; Ю, Ф.; Zhou, Y.; Чен, Л.; Tse, WKF; и др. Активиране на Ca (2 плюс)-чувствителен рецептор като защитен път за намаляване на индуцираната от кадмий цитотоксичност в бъбречните проксимални тубулни клетки. Sci. Rep. 2018, 8, 1092.

65. Чу, BX; Вентилатор, RF; Лин, SQ; Янг, DB; Wang, ZY; Wang, L. Взаимодействие между аутофагия и апоптоза при индуцирана от олово (II) цитотоксичност на първични проксимални тубулни клетки на плъх. J. Inorg. Biochem. 2018, 182, 184–193.

66. Уанг, Х.; Wang, ZK; Jiao, P.; Джоу, XP; Янг, DB; Wang, ZY; Wang, L. Преразпределение на субклетъчен калций и неговия ефект върху апоптозата в първични култури на проксимални тубулни клетки на плъх, изложени на олово. Токсикология 2015, 333, 137–146.

67. Лиу, Ф.; Li, ZF; Wang, ZY; Wang, L. Роля на субклетъчното преразпределение на калций в регулирането на апоптозата и аутофагията в първични проксимални тубулни клетки на плъхове, изложени на кадмий. J. Inorg. Biochem. 2016, 164, 99–109.

68. Лиу, Ф.; Уанг, XY; Джоу, XP; Liu, ZP; Песен, XB; Wang, ZY; Wang, L. Cadmium нарушава автофагичния ефлукс чрез инхибиране на цитозолния Са (2 плюс)-зависим автофагозомен-лизозомен синтез в първични проксимални тубулни клетки на плъх. Токсикология 2017, 383, 13–23.

69. Уанг, XY; Янг, Х.; Wang, MG; Янг, DB; Wang, ZY; Wang, L. Трехалозата предпазва от индуцирана от кадмий цитотоксичност в първичните проксимални тубулни клетки на плъх чрез инхибиране на апоптозата и възстановяване на автофагичния ефлукс. Клетъчна смърт Dis. 2017, 8, e3099.