Могат ли натуралните продукти да лекуват бъбречно заболяване?
Mar 04, 2022
Редокс сигнализиране при стареене на бъбреците и възможност за терапевтична интервенция чрез природни продукти
Контакт: emily.li@wecistanche.com
Юан-Юан Чена,1, Сяо-Йонг Юк,1, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Mad,∗∗,
Ин-Йонг Джаоa,∗
aФакултет по фармация, Факултет по природни науки и медицина, Северозападен университет, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, Китай
bОтдел по нефрология и хипертония, Факултет по медицина, Калифорнийски университет в Ървайн, Ървайн, Калифорния, 92897, САЩ
cОтделение по нефрология, Болница за традиционна китайска медицина в Шанси, № 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, Китай
dНационални институти за контрол на храните и лекарствата, Държавна администрация по храните и лекарствата, № 2 Tiantan Xili, Пекин, 100050, Китай
Ключови думи:Цистанче, Cistanche ползи, Редокс сигнализация,Заболяване на бъбреците, стареене на бъбреците,Бъбречно заболяване, оксидативен стрес,Натурален продукт, Терапевтична цел.
РЕЗЮМЕTF
Бъбречни заболяванияса сериозни обществени проблеми с висока заболеваемост и смъртност в общата популация и тежко забавяне на бъбречната функция със стареенето, независимо от причината. Въпреки че са назначени безброй стратегии за предотвратяване или овладяване на прогресията на заболяването, за съжаление, досега има недостиг на ефективни терапии, отчасти поради недостатъчно познаване на основните патологични механизми, което показва, че спешно са необходими по-задълбочени изследвания. Освен това,натурални продуктиса все по-признати като алтернативен източник за интервенция на болести поради тяхната мощна безопасност и ефикасност, които могат да бъдат използвани за откриване на нови лекарства. В този преглед ние основно разкриваме новите постижения на медиаторите, които могат да бъдат податливи на насочване към стареещия бъбрек ибъбречни заболявания, включително никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза (NOX), трансформиращ растежен фактор- (TGF-), ренин-ангиотензинова система (RAS), фактори 2, свързани с еритроиден фактор 2 (Nrf2), пероксизомен пролифератор-активиран рецептор (PPAR), напреднали крайни продукти на гликиране (AGE), както и микроРНК и витагени. За отбелязване е, че завършваме, като подчертаваме някоинатурални продуктикоито имат потенциала да улеснят разработването на ново лечение за пациенти с безбройбъбречни заболявания.
КатоНатурален продукт,Цистанчеподобряват бъбречните функции и защитават бъбреците
1. Въведение
Бъбречни заболяванияостават основни здравословни проблеми с високо разпространение по света и различни патофизиологични процеси са замесени в прогресията [1–3]. Оксидативният стрес е патологично състояние, при което генерирането на реактивни кислородни видове (ROS) далеч надвишава капацитета за почистване на антиоксидантните защитни системи, което играе особено ключова роля в патогенезата на безброй бъбречни заболявания [4–6]. Като се има предвид малкото и ограничена ефикасност на настоящите терапии забъбречназаболявания, нормализирането на ROS, използвайки интервенция, базирана на механизъм, представлява обещаваща алтернатива за задържанезаболяване на бъбрецитепрогресия [7–11].
Натрупващи се доказателства разкриват, че поредица от физиологични процеси, които са посветени много на производството на ROS, са били публикувани преди това в подробности, като активиране на пътя на хексозамин, регулиране на протеин киназа С, промяна на пътя на полиол и хиперактивиране на автономната нервна система [4,12,13]. Тук само накратко подчертаваме скорошния напредък в медиаторите на генерирането на ROS, които са тясно свързани с регулирането на бъбреците със стареенето и патологичните състояния за краткост, включително никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза (NOX), трансформиращ растежен фактор (TGF- ), ренин-ангиотензинова система (RAS), фактори 2, свързани с еритроиден фактор 2 (Nrf2), рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор (PPAR), крайни продукти на напреднало гликиране (AGEs), както и микроРНК и витагени (фиг. 1). ROS е от първостепенно значение за прогресията на заболяването и пълното разбиране на тези медиатори ще проправи пътя към процъфтяващото развитие на терапии срещубъбречни заболяваниятъй като те играят жизненоважна роля в редокс сигнализирането.
Фиг. 1. Основните молекулярни механизми и тяхното кръстосано взаимодействие на редокс сигнализиране при стареене на бъбреците изаболяване на бъбреците. Безброй ензими допринасят за генерирането на ROS, от които семейството NOX има специални генератори на вътреклетъчен супероксид и водород, които са силно включени в редокс сигнализирането. RAS елементите са от първостепенно значение за TGF-/Smad сигнализиращо активиране, което играе основна роля в генерирането на ROS чрез регулиране на NOX4. Освен това, сигналният път на AGERAGE също е замесен в прогресирането на оксидативния стрес чрез медииране на NOX4. Трябва да се отбележи, че PPAR и Nrf2 показват защитен потенциал срещу оксидативен стрес чрез инхибиране на TGF-/Smad и съответно насърчаване на антиоксидантни реакции. AGT, ангиотензиноген; ANG I, ангиотензин I; ANG II, ангиотензин II; AT1, рецептор на ангиотензин II тип 1; АТ2, ангиотензин II тип 2 рецептор; ERK, киназа, свързана с екстрацелуларен сигнал; НО, хемоксигеназа; MEK, митоген-активирана протеин киназа/свързана с екстрацелуларен сигнал киназа; NQO1, NAD(P)H дехидрогеназа (хинон) 1; SARA, smad котва за активиране на рецептора.
Освен това се съобщава, че някои търговски лекарства, одобрени от FDA, показват сериозни странични ефекти, които сериозно възпрепятстват клиничната им употреба, намеквайки, че спешно са необходими нови лекарства и стратегии [14–16]. В този преглед подчертаваме много естествени продукти, които биха могли да се насочат към гореспоменатите медиатори, както е илюстрирано с 25-O-метилиране F [17], пориконова киселина ZA [18] и салвианолова киселина A [19], които може предоставят нова терапевтична стратегия за лечение набъбречни заболявания.
2. Свързани с оксидативния стрес нови медиатори при стареещи бъбречни и бъбречни заболявания
2.1. NOX сигнализация
Безброй ензими допринасят за генерирането на ROS, от които семейството NOX има специални генератори на вътреклетъчен супероксид и водород, които са силно включени в редокс сигнализирането при здрави и патологични състояния [20–22]. Семейството NOX се състои от пет изоформи, включително NOX1, NOX2, NOX3, NOX4 и NOX5, които ускоряват производството на ROS във васкулатурата [23–27]. В този сценарий ние изместваме концепцията към NOX4 като критичен двигател за различни бъбречни нарушения, тъй като NOX4 е най-изобилен в бъбреците [28–30].
В бъбреците фиброзата е патологичното разширение на процеса на зарастване на рани в отговор на хронични или повтарящи се наранявания, което представлява общия път на почти всички прогресивнибъбречни заболяваниянезависимо от етиологията и в крайна сметка може да доведе до нарушаване на архитектурата и загуба на функция [31,32]. Зарастването на рани обикновено протича през три периода, които временно се припокриват, но функционално различни, включително началната възпалителна фаза, както и пролиферативната фаза
и фаза на съзряване [31,33]. Временната екстрацелуларна матрица, изострена от фиброгенен цитокин, претърпява разграждане и улеснява тъканното ремоделиране, чиято дисрегулация или персистиращо хронично увреждане позволява адекватна възможност за образуване на фиброзна лезия [34–36]. Въпреки че преди това фиброзата беше призната за необратим прогрес [37], появяващите се доказателства показват, че определени обстоятелства позволяват разрешаване на фиброзата, когато основната
предотвратимите причини за фиброгенеза са изкоренени [38–40]. Получената от NOX ROS е тясно свързана с множество органни фибрози като сърце, черен дроб, бял дроб и бъбреци [41–43], особено за NOX4 в нефропатичната среда, която е призната за най-изобилните изоформи в бъбречните проксимални тубулни епителни клетки [ 29]. Доказано е, че намаляването на експресията на NOX4 чрез лечение с карнозна киселина предпазва от бъбречна фиброза, индуцирана от едностранна уретерална обструкция, подхранване
значителен ентусиазъм за блокадата на NOX4 като привлекателна терапия [44]. Съществуват обаче продължителни противоречия относно ролята на потискането на NOX4 за облекчаване на фиброгенезата, тъй като делецията на NOX4 също е свързана с ускоряване на фиброзата [45]. В допълнение, повишаването на ROS може да действа като мощен сигнал за ускорено стареене [46], а NOX4 е силно свързан с напреднала възраст, тъй като улеснява заздравяването на рани и диференциацията на миофибробластите при млади животински модели, като същевременно влошава значителната фиброза при възрастни мишки. Освен това, консенсусът, че NOX4 действа като ключов медиатор на гломерулна дисфункция в хипергликемична среда чрез модулиране на фумарат хидратаза, все повече се признава като нововъзникващ механизъм на диабетазаболяване на бъбреците[47], подчертавайки значението на инхибирането на NOX4 при лечението на диабетна нефропатия [29].
NOX също играе решаваща роля в инициирането и прогресирането на туморогенезата [48,49] чрез медииране на редокс хомеостазата. NOX4 насърчава бъбречната туморогенеза чрез експресията и натрупването на експресия на индуцируем от хипоксия фактор, която се задейства от транскрипционни и пост-транслационни механизми [50]. Трябва да се отбележи, че ангиогенезата ускорява туморния растеж и NOX4 допринася за бъбречната туморогенеза чрез модулиране на ангиогенезата, което показва, че NOX4 е потенциална цел за терапевтична експлоатация [51]. Въпреки това, поради съответните проучвания на NOX4 при рак все още е в ранна детска възраст, остава да се определи по-задълбочено механично разбиране на NOX4 при бъбречни тумори.
2.2. TGF-/Smad сигнализиране
Докато разсъждаваме върху съответните изследвания, както и обобщаваме натрупващите се констатации, общопризнато е, че оксидативният стрес има ключова роля в безбройбъбречни заболяванияосвен възпалителна среда, подчертавайки потенциала на ерадикацията на ROS в разработването на нови терапевтични стратегии [52–54]. TGF- и неговият рецептор малка майка срещу декапентаплегия (Smad) е от критично значение за бъбречната фиброза чрез диференциация на миофибробласти и натрупване на възпалителни цитокини [55]. Освен това, все повече доказателства разкриват, че TGF- е замесен в оксидативния стрес и NOX4 е най-отговорен за TGF- -индуцираното генериране на ROS чрез TGF- /Smad/ROS сигнална каскада [56,57]. Най-убедителното доказателство за разделяне на фиброгенезата, свързано с TGF-/NOX4 при хора, е наблюдавано в белите дробове. Нарастващи проучвания подчертават, че NOX4 се регулира нагоре в отговор на TGF- сред пациенти с идиопатична белодробна фиброза [58] и терапевтично лечение с инхибиране на NOX4, медиирано от усилване на протеазомното разграждане [59] или малка интерферираща РНК [60], може да намали прогресията на фиброгенезата . За съжаление досега основният механизъм на TGF- и NOX4 при хора и животински модели на бъбречна фиброза остава неуловим и по-задълбоченото изясняване е от съществено значение за предотвратяване или овладяване на бъбречни усложнения.
2.3. РАН
Друга тежка последица от прекомерната ROS в интрареналните клетки е активирането на RAS и свързаните с него елементи [61], по-доброто разбиране на което може да улесни използването на ефективни терапевтични стратегии за пациенти сбъбречно заболяване. RAS има потенциал да предизвика бъбречна фиброза и активирането на RAS се индуцира от ROS директно или медиирано чрез генериране на AGE. Всички компоненти на RAS съществуват в бъбречните тъкани, включително ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-конвертиращ ензим, ангиотензин II, рецептор на ангиотензин II тип 1 и рецептори на ангиотензин II тип 2, и фиброзата може да поеме контрола на ангиотензин II, за да влоши фиброгенезата чрез стимулиране на експресията на TGF или фосфорилиране на Smad2 и Smad3 [55]. Трябва да се отбележи, че блокадата на RAS от блокери на ангиотензин рецептори или инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим е първото ефективно антифиброзно лекарство, което се оказа ефективно за облекчаване на прогресията на бъбречната фиброгенеза [62].
В допълнение, оксидативният стрес също е замесен в патогенезата на бъбречно увреждане [63] и индуцираното от TGF- - RAS активиране показва огромна сила в прогресията на заболяването [64]. Разрешаването на индуцирано от ангиотензин II бъбречно увреждане и фиброза при животински модели предоставя допълнително доказателство за факта, че ограничаването на сигналната каскада на RAS е направило възможно оцеляването на пациенти сбъбречни заболявания [65].
Цистанчеза лечение на бъбречно заболяване и защита на бъбреците
Оксидативният стрес/оста RAS също допринася за диабетната нефропатия [4], подчертавайки значението на блокадата на оста оксидативен стрес/RAS при лечението на пациенти с диабетна нефропатия. Трябва да се отбележи, че внимателното разбиране на основните механизми на модулиране на оксидативния стрес е предпоставка преди достигане на клинично приложение, тъй като видовете оксиданти се променят динамично. Освен това, RAS, особено за рецепторната ос на ангиотензин II/ангиотензин II тип 1, ускори бъбречното увреждане със стареенето чрез генериране на ROS [66], предоставяйки нов поглед върху превенцията на заболяването.
2.4. Nrf2 сигнализация
Nrf2, индуцируем транскрипционен активатор, обикновено е признат за главен медиатор на вариантни реакции на детоксикация, както и редокс хомеостаза и осигурява цитопротекция от оксидативен стрес или ксенобиотик [67,68]. Антиоксидантните отговори се модулират от Nrf2 сигнален път в комбинация с Kelch-подобен ECH-асоцииран протеин 1 (Keap1), което води до повишена експресия на серия от антиоксидантни фактори за противодействие на оксидативния стрес, като хемоксигеназа 1, глутатион S-трансфераза и c-глутамилцистеин синтетаза и др [69]. При базални условия Nrf2 съществува предимно в цитоплазмата като временно неактивен комплекс чрез свързване с Keap1, репресорна молекула, която е положително свързана с убиквитинирането на Nrf2 [70], докато алкилирането на Keap1 улеснява натрупването на синтеза на Nrf2, както и неговото преместване в ядрото в окислителна среда [70–73]. В ядрото Nrf2 се комбинира с регулаторните последователности на гените, отговарящи за антиоксидантни и детоксикиращи молекули, които са известни като елементи на електрофилен отговор или елементи на антиоксидантен отговор.
Като се има предвид ролята на увреждането на Nrf2 при възпаление, предизвикано от ХБН и оксидативен стрес [74], има многобройни проучвания, които показват, че фармакологичното развитие, насочено към повишаване на експресията на Nrf2, може да се използва за предотвратяване не самобъбречни заболяванияно също и безброй други патологични препятствия, при които оксидативният стрес играе особено първостепенна роля в патогенезата [4,75]. В допълнение, Xiao et al. подчертава, че възстановяването на Nrf2 и инхибирането на Keap1 драматично подобрява тубулното увреждане, предизвикано от митофагия при животински модели на диабет, подчертавайки, че Nrf2 може да бъде потенциална терапевтична цел за увреждане на бъбреците [76]. Мишката keap1-null е идеален модел за изследване на активността на Nrf2, тъй като Keap1 силно потиска Nrf2 сигналния път при нормални условия, докато мишките Keap1-null често умират от хиперкератоза на хранопровода поради хиперактивиране на Nrf2, което силно ограничава Разследване на Nrf2. За щастие, нововъзникващият миши модел, езофагеални Nrf2-дефектни и системни Keap1-нулеви мишки показват висока експресия на Nrf2 поради дефицит на Keap1, но без ювенилен леталитет или езофагеална хиперкератоза, подхранвайки значителен ентусиазъм за по-добро разбиране на цитопротективните отбранителни системи [77].
В допълнение, има множество проучвания, подчертаващи, че персистиращата фиброза при стареене може да бъде свързана с редокс дисбаланса между Nox4 и Nrf2 [78,79]. Разпространението на патологичната фиброза се увеличава с напредване на възрастта чрез загуба на редокс хомеостаза на Nox4-Nrf2 и старите мишки показват нарушен потенциал за обръщане на фиброзата, което подчертава значението на възстановяването на Nox4-Nrf2 в терапевтичната интервенция [80,81]. Независимо от това, въпреки че запазването на Nrf2 може да бъде правдоподобно за възпрепятстване на персистираща фиброза, има сериозна липса на подходящи проучвания за бъбречна фиброза и тяхната клинична употреба остава огромно предизвикателство.
2.5. PPAR сигнализация
PPAR е лиганд-зависим транскрипционен фактор, който играе критична роля в различни метаболитни процеси в допълнение към значителните противовъзпалителни ефекти [82]. Появяващите се доказателства предполагат, че PPAR участва в редокс равновесието [83] и агонистът на PPAR показва защитен потенциал срещу оксидативен стрес [84]. PPAR е от първостепенно значение за поддържането на бъбречната метаболитна хомеостаза, чийто дефект изостря нефропатия/бъбречна фиброза, което показва, че запазването на PPAR може да бъде преследвано за фармацевтична експлоатация. Освен това, PPAR взаимодейства и с TGF- 1. TGF- 1 може да регулира надолу PPAR чрез miR-130a/301b в клетките на гладката мускулатура на съдовете, докато PPAR инхибира метаболизма на глюкозата чрез медииране на TGF- 1/Smad3, намеквайки, че PPAR е обещаваща цел с особено обещание за прекратяване на фиброгенезата [62].
С изключение на гореспоменатите фактори, Klotho, протеин против стареене, експресиран предимно в бъбреците, е целеви ген на PPAR, който е тясно свързан с развитието и прогресията набъбречни заболявания[85], което прави напредналата възраст по-скоро предотвратима, отколкото неизбежна. Стареещият бъбрек е податлив на вариантно бъбречно увреждане [86] и PPARs са били инструмент за безброй свързани с възрастта възпалителни реакции, включителнобъбречни заболявания[87]. Вероятността за укриване на бъбречно увреждане е по-висока при животински модели или пациенти със загуба на Klotho и запазването на Klotho може да защити бъбрека срещу различни патологични среди [85], подчертавайки значението на интервенцията на Klotho при разработването на терапевтична стратегия. Независимо от това, въпреки че е доказано, че агонистите на PPAR обръщат или предотвратяват увреждането на бъбреците, все още има малко рандомизирани клинични проучвания за допълнително изясняване на безопасността и ефикасността на тези молекули, което сериозно забавя тяхната употреба.
2.6. AGEs
AGEs и рецепторът за AGEs (RAGE) са неразделно включени в бъбречното възпаление и оксидативния стрес [88]. Хроничната или продължителна хипергликемия води до неензимно ковалентно свързване на серия от въглехидрати, както е илюстрирано с глюкоза, към липиди и протеини във физиологичен процес, известен като гликиране [89]. Продуктите на гликиране, които се образуват в краткосрочен план, могат да се комбинират, за да генерират омрежени структури, разпознати като AGEs. Тези модифицирани липиди и протеини са тясно свързани с RAGE и задействат сигнална каскада, чрез която генерирането на ROS и активирането на ядрен фактор-κB (NF-κB). Освен това съществува порочен кръг, тъй като NF-κB може също така да регулира експресията на RAGE, ускорявайки по-нататъшния синтез на цитокини и ROS [90].
Безброй проучвания подчертават, че оксидативният стрес е основна етиология на диабетната нефропатия [4] и сигналният път на AGE-RAGE играе решаваща роля в патогенезата чрез изостряне на генерирането на ROS [91], което е признато за едно от петте клетъчни и молекулярни механизми на редокс сигнализиране при диабетни усложнения [4]. В допълнение, инхибирането на AGE или нокаута на RAGE може драстично да намали бъбречното увреждане, причинено от редокс молекулярни механизми, както и производството на множество провъзпалителни цитокини [92], намеквайки, че интервенцията по оста AGE-RAGE-ROS може да бъде изследвана за предотвратяване или овладяване на диабетна нефропатия чрез облекчаване на оксидативния стрес. За съжаление, досега точният процес на AGE/RAGE върху генерирането на ROS остава неуловим поради силно ограничените изследвания, но има нарастващ набор от доказателства, които предполагат, че сигнализирането на AGE-RAGE е допринесло много за активирането на NOX [19].
Освен гореспоменатите фактори, свръхекспресията на AGE се свързва и с недиабетното прогресиране на бъбречни заболявания, като затлъстяване [93] и напреднала възраст [94]. Нокаутът на RAGE може да улесни възстановяването на щетите, подчертавайки значението на блокадата на RAGE като потенциален терапевтичен подход [94,95]. Трябва да се отбележи, че въпреки че фактът, че намаляването на RAGE е инструмент за защита срещу затлъстяване и стареене при мишки, е правдоподобен, по-задълбочени проучвания остават да бъдат определени, тъй като наличните животински модели често не могат напълно да обобщят съответните човешки заболявания и по този начин обещаващи терапии, които водят до регресията на осъждането може да не се превърне директно в стратегия при хората.
2.7. МикроРНК
Функционалните проучвания показват, че дисрегулацията на микроРНК е причинно-следствена при безброй заболявания, като микроРНК действат като активатори или супресори, а вникването в ролята на микроРНК в прогресията на заболяването е направило микроРНК привлекателни цели за терапевтични модалности [96–99]. Тук подчертаваме само микроРНК -21, -205 и -153, които играят основна роля при бъбречни нарушения.
Многобройни проучвания показват, че микроРНК -21 допринася за патогенезата на фиброзата в множество органи, както е илюстрирано от бъбрека чрез медииране на метаболитни пътища, които са от голямо значение за производството на ROS, както и за генерирането на АТФ и възпалителната сигнализация [100], докато микроРНК -21 инхибирането или нокаута може да защити срещу фиброгенеза в отговор на бъбречно увреждане [101]. Освен това, свързаната с фиброза микроРНК -21 е най-регулираната микроРНК в животински модели на алогенна бъбречна трансплантация, антагонизмът на която има благоприятен ефект върху хроничната дисрегулация на бъбречния алографт, подчертавайки, че заглушаването на микроРНК може да бъде обещаваща терапевтична възможност при пациенти след бъбречна хирургия трансплантация чрез спиране на прогресирането на хронична дисфункция на бъбречен алографт [102]. Независимо от това, възникващият консенсус, че както свръхекспресията, така и потискането на микроРНК -21 може да ускори базалното, както и максималното митохондриално дишане, се признава все повече [103], което е доста различно от това на предишни изследвания. Като цяло досега има малко подходящи проучвания за оптималното ниво на микроРНК-21 при клинична употреба и терапевтичната ефикасност на заглушаването на микроРНК-21 при хора остава огромно предизвикателство поради тежката ограничени разследвания.
Намаляването на микроРНК-205 в клетките е податливо на оксидативен стрес, добавянето на който облекчава бъбречното увреждане, което предполага, че микроРНК-205 може да бъде нова терапевтична цел за остро бъбречно увреждане и хроничнозаболяване на бъбреците[104]. Учудващо, това е единственият път, когато микроРНК-205 е изследвана в бъбречни тубулни клетки при оксидативен стрес, и ефикасността на микроРНК-205 при обръщане на увреждането на бъбреците остава да бъде определена. Liu и др. разкрито Pb-индуцирано редокс сигнализиране в бъбреците на плъхове е отслабено чрез третиране с екстракт от процианидин от гроздови семки чрез активиране на Nrf2 сигнален път и потискане на микроРНК-153 за първи път [105], предоставяйки нов поглед върху превенцията и регресията на Pb-индуцирани нефротоксичност. За съжаление, въпреки че антиокислението на процианидина от гроздови семки за намаляване на бъбречното увреждане е допълнително потвърдено в серия от проучвания, потенциалът на инхибирането на микроРНК-153 рядко е бил обхващан, което сериозно възпрепятства клиничното им използване [106].
2.8. Vitagenes
Оксидативният стрес може да допринесе за стареенето на бъбреците ибъбречни заболяваниячрез модулиране на винтидж системата. Системата Vitagene е отговорна за генерирането на цитопротективни протеини от топлинен шок и предпазва от оксидативен стрес, като действа като първостепенна вътреклетъчна редокс система [107]. Редокс сигнализирането се посвещава много на когнитивните увреждания [108,109] и целенасочените терапии, насочени към ограничаване на промените, свързани с възрастта, могат да улеснят клиничните резултати, както и ползата за оцеляването [110,111]. Натрупващи се доказателства хвърлиха светлина върху неочакваната роля на реколтите в медиирането на стареенето и невродегенеративните заболявания, придадени от протеини на топлинен шок [112], което драстично разширява нашите въоръжения отвъд традиционните стратегии за спечелване на повече битки срещу напредналата възраст.
Като се има предвид важната връзка между възстановяването на реколтата и дългосрочното оцеляване при невродегенеративни заболявания чрез смекчаване на предизвиканото от свободните радикали клетъчно увреждане [112–114], е много разумно да се постулира, че терапевтичното насочване към реколтата предвещава нова парадигма в антиоксидантните модалности, които може да ни помогне да разберем между редокс сигнализирането и стареещия бъбрек. За съжаление досега има недостатъчни познания за реколтитебъбречни заболяваниятъй като доминиращият възглед за антиоксидантните ефекти на реколтите тежи в голяма степен към невродегенеративните заболявания. Следователно се очаква по-задълбочени изследвания да напреднат към терапевтично развитие за интервенция на бъбречни нарушения.
3. Терапевтични възможности на природните продукти при стареене на бъбреците и бъбречни заболявания
Натурални продуктии техните релевантни вторични метаболити са доказали, че са плодородна почва за откриване на лекарства и фармацевтична експлоатация [31,62,115]. Нещо повече, последните постижения на мощни аналитични платформи, базирани на геномика, протеомика и метаболомика, както и биоинформатика, са повсеместно използвани за разкриване на биоактивностите на безбройнатурални продукти[116–119]. Все повече проучвания подкрепят тованатурални продуктитрябва да бъдат преразгледани, тъй като страничните ефекти на наличните търговски лекарства носят рискове и силно ограничават употребата им. Около половината от лекарствата, одобрени от FDA от 1981 г. до 2014 г., са признати занатурални продуктии техните производни [120]. В този сценарий ние демонстрираме серия от съединения, които са изолирани отнатурални продуктис терапевтичен потенциал при пациенти със стареене на бъбреците изаболяване на бъбрецитечрез намеса в гореспоменатите медиатори (Таблица 1).
Диабетната нефропатия е дълбоко замесена в етиологията на крайния стадийбъбречно заболяване, и терапевтичните стратегии за ограничаване на прогресирането му остават ограничени [16,121]. Въпреки че механизмите за молекулярно сигнализиране, които са допринесли за прогресията на диабетната нефропатия, са били изяснени, различни нефропротективни агенти с обещаващо бъдеще са се провалили в клиничните изпитвания, което подчертава недостатъчното разбиране на патологичните пътища [122]. В допълнение, оксидативният стрес играе централна роля в патогенезата на диабетната нефропатия и задълбоченото разбиране на оксидативния стрес може да проправи пътя за напредъка на терапевтични средства срещу диабетна нефропатия [4]. Важните открития нанатурални продуктиса описани срещу диабетна нефропатия [123,124]. Скутеларин [125], както и Schisandrin B [126] и екстрактите от Myrciaria cauliflora [127] могат да облекчат диабетната нефропатия чрез активиране на Nrf2 или инхибиране на RAS сигналния път. Moutan Cortex има терапевтични ефекти срещу бъбречна дисрегулация чрез TGF- при плъхове с диабетна нефропатия [128]. Нещо повече, AGE-RAGE също участва тясно в прогресирането на диабетната нефропатия, а дифлоретохидроксикармалолът, полифенол, изолиран от Ишиге Окамура, облекчава бъбречното увреждане чрез предотвратяване на генерирането на AGE в HEK клетки, което може да се разглежда като потенциален терапевтичен агент при пациенти с диабет нефропатия [129]. Hou и др. демонстрира, че Salvianolic acid A предотвратява диабетна нефропатия чрез ограничаване на AGE-RAGE-NOX4 с валидирана безопасност за първи път [19], което драматично ускори напредъка в откриването на лекарства, тъй като безброй съединения, засягащи инхибирането на AGE-RAGE и регресията на диабетната нефропатия, бяха изтеглени от клинични изпитвания поради незадоволителна безопасност [130]. Ресвератрол [131,132], кемпферитрин [133] и кризин [134] могат да намалят бъбречното увреждане чрез AGE/RAGE или Nrf2-Keap1 при животински модели на диабетна нефропатия. Освен това, ресвератролът играе първостепенна роля в защитата срещу диабетна бъбречна фиброза [135], стареене на бъбреците [66] и увреждане на бъбреците [136,137] при животински модели. Независимо от това, клиничното приложение на ресвератрол остава огромно предизвикателство поради неблагоприятните фармакокинетични и биохимични свойства, докато конюгатите на ресвератрол могат да предвещават нова парадигма в развитието на фармацевтичната експлоатация, която е доказана като по-ефикасна от ресвератрол при човешки невробластом SH- SY5Y клетки [138].
Цистанчеможе да лекува бъбречно заболяване и да подобри бъбречната функция
Фиброзата е хроничен процес в отговор на прекомерно възпаление и увреждане на епитела и представлява общ процес на почти всички прогресивни нефропатии [34]. Nrf2-Keap1 е от голямо значение за разрешаването на фиброзата и куркуминът, насочен към възстановяване на активността на Nrf2, може ефективно да намали фиброгенезата при животински модели с 5/6 нефректомия [139]. TGF- и RAS също играят жизненоважна роля в патогенезата на фиброзата [32]. Mou и др. демонстрира, че Schisandrin B може да забави бъбречната фиброза чрез инхибиране на TGF-сигнализирането за първи път [126], предоставяйки допълнителни доказателства към предишни проучвания. Нашите предишни проучвания разкриха, че някои диуретични традиционни китайски лекарства, като Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] и Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], показват добри терапевтични ефекти върху фиброзата. Порикоевата киселина ZG и ZH показаха силни инхибиторни ефекти срещу бъбречна фиброза в сравнение с порикоевата киселина ZF чрез модулиране на TGF-/Smad3 и ангиотензин II, което може да се дължи на техните различни химични структури в карбоксилните групи и първия шестчленен пръстен [150]. Освен това, предвид непълната ефикасност на традиционния блокер на RAS вбъбречни заболявания, е от първостепенно значение да се разработят нови терапии, които са насочени едновременно към множество RAS компоненти. Порикоевата киселина ZA значително смекчава тубулоинтерстициалната фиброза чрез инхибиране на регулацията на ренин, ангиотензиноген, ангиотензин-конвертиращ ензим, рецептор на ангиотензин II тип 1 и TGF-/Smad пътя [18]. Секоланостан тетрацикличните тритерпеноиди пориконова киселина ZC и ZD ефективно защитават срещу бъбречна фиброза чрез едновременно насочване към всички компоненти на RAS, отколкото ланостан тетрацикличният тритерпеноид пориконова киселина ZE, което показва, че съединенията със секоланостанови скелети могат да се представят по-добре срещу фиброгенезата, отколкото тези с ланостансни скелети, които могат да бъдат използвани за нови RAS инхибитори [151]. Освен това, 25-O-Methylalisol F, изолиран от Alisma Orientale, може да намали тубулоинтерстициалната фиброза чрез насочване към множество компоненти на RAS без забележителен пролиферативен или цитотоксичен ефект върху NRK-52E клетки, предоставяйки нов поглед върху развитието на нови терапевтична интервенция срещу фиброза и блокада на RAS [17].
Натурални продуктисъщо изостанал хроничензаболяване на бъбреците[152], бъбречна недостатъчност [153,154] и нефротоксичност [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge е aнатурален продуктс хиляда години клинично приложение [156]. Екстрактът от Salvia miltiorrhiza може значително да облекчи индуцираната от аденин хронична бъбречна недостатъчност чрез NOX/ROS и TGF-/Smad сигнални пътища [157], което предлага допълнителни доказателства за включването нанатурални продуктив бъдещото проучване срещу хроничната бъбречна недостатъчност. Пориконова киселина А, изолирана от Poria cocos, намалена хроничназаболяване на бъбреците[158] и преминаването на остро бъбречно увреждане в хроничнозаболяване на бъбрецитечрез регулиране на сигналната каскада Nrf2 [159]. Ergone, основно съединение на Polyporus umbellatus, спря тубулното увреждане и допълнително предотврати тубулоинтерстициалната фиброза чрез блокиране на трансдюсера на TGF-сигнала [160]. Освен това тежестта на безбройните заболявания, дължащи се на замърсяването с тежки метали, се превръща в глобален здравен проблем [161]. Изследвания, насочени към изследване на връзката нанатурални продуктикакто и оксидативен стрес и индуцирани от металибъбречни заболяванияможе да подпомогне развитието на фармацевтичната експлоатация. Liu и др. демонстрира, че екстрактът от процианидин от гроздови семки има потенциала да смекчи Pb-индуцирания оксидативен стрес чрез потискане на микроРНК-153 и активиране на Nrf2 сигналния път за първи път, осигурявайки нови терапевтични цели за Pb-индуцирана нефротоксичност [105]. За съжаление, въпреки че екстрактите от Salvia miltiorrhiza и процианидин от гроздови семки са направили възможно оцеляването на пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и нефротоксичност, липсват достатъчно познания за активните съставки и техните потенциални нежелани ефекти, което силно ограничава клиничната употреба.
Cistanche ползибъбреци
4. Заключителни бележки
Заболяване на бъбрецитее глобално бреме, което сериозно възпрепятства бъбречната функция със стареенето, независимо от етиологията, и задълбоченото разбиране на патологичните механизми може да позволи разрешаването на болестта. Оксидативният стрес играе ключова роля в патогенезата на безброй бъбречни заболявания, докато изясняването на основните механизми остава неуловимо, което показва, че са спешно необходими по-задълбочени изследвания. В този преглед разкрихме някои важни постижения в медиаторите на стареещия бъбрек изаболяване на бъбрецитекоито могат да бъдат податливи на разработването на терапевтично насочване, включително NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs, както и микроРНК и витагени.
Трябва да се отбележи, като се имат предвид сериозните странични ефекти на съществуващите търговски лекарства,натурални продуктивсе повече се признават като нововъзникващ алтернативен източник за откриване на лекарства. Открояваме редицанатурални продуктис изразени терапевтични ефекти при стареене на бъбреците ибъбречни заболяваниячрез намеса на гореспоменатите фактори. Серия от порикови киселини, изолирани от Poria cocos и екстракт от Salvia miltiorrhiza, са изследвани в проксималните епителни клетки на човешкия бъбрек. В допълнение, терапевтичният ефект на дифлоретохидроксикармалол е изследван и в човешки ембрионални бъбречни клетъчни линии. Трябва да се отбележи, че пориковите киселини не показват забележителен цитотоксичен ефект върху HK-2 клетките при терапевтична доза, което предизвиква значителен ентусиазъм занатурални продуктикато обещаваща съкровищница за откриване на лекарства, особено в областта на антифиброзните изследвания. Нещо повече, неотдавнашният успех в техническия напредък, илюстриран от инструменти за фракциониране, управлявани от метаболомиката, донесе нов ентусиазъм, че биоактивната структура нанатурални продуктимогат да бъдат скринирани при фракционирането с помощта на бази данни [162], което предимно намалява разходите за разработване на лекарства. Освен това, общоприето е, че обратната фармакокинетика помага за изясняването на ключови въпроси при откриването на лекарства от различнинатурални продуктис доказани клинични ползи [163], драстично улесняващи скоростта на активните съставки в клиничната практика, тъй като значителна част отнатурални продуктисе използват като екстракти. Въпреки това, като се има предвид факта, че наличните животински модели не могат да рекапитулират адекватно човешки заболявания, сегашното ефективно лечение на другинатурални продуктив животински модели може
не се превръщат директно в терапии при хора и остава да бъдат определени съответните проучвания, което е предпоставка преди клинично приложение.
несъмнено,натурален продукте ценна съкровищница за откриване на нови лекарства, докато някои проблеми силно ограничават тяхното развитие. Най-трудното препятствие е липсата на добре проектирани, рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания при хора, което затруднява достигането до клинично приложение. Освен това безопасността нанатурални продуктие друг важен въпрос, тъй катонатурални продуктисе използват предимно като екстракти или рецепти, докато активните съставки рядко се покриват. Имайки предвид факта, ченатурални продуктине може да се използва при хора, докато няма подходящи клинични доказателства, има интензивен импулс за комбиниране на фармакологична експлоатация с идентифициране на биоактивни компоненти. След като тези пречки бъдат премахнати, използванетонатурални продуктикато алтернативен източник за използване на нови лекарства ще бъде налице.
Цистанчеподпомагат лечението на бъбречно заболяване
Декларация за конфликт на интереси
Авторите декларират, че няма конфликт на интереси.
Благодарности
Това проучване беше подкрепено от Националния природонаучен институт
Фондация на Китай (№ 81673578, 81872985, 81603271).
Препратки
[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton и др., Хронично бъбречно заболяване, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.
[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Молекулярни прозрения в проучвания за асоцииране в целия геном на черти, определящи хронично бъбречно заболяване, Nat. Общ. 9 (1) (2018) 4800.
[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Асоциацията на физическата функция и физическата активност с общата смъртност и неблагоприятните клинични резултати при недиализно хронично бъбречно заболяване: систематичен преглед, Ther Adv Chronic Dis 9 (11) ) (2018) 209–226.
[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Диабетна нефропатия: има ли роля за оксидативния стрес? Свободен Радик. Biol. Med. 116 (2018) 50–63.
[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Нарушената автофагия преодолява лизозомна болест на съхранение и епителна дисфункция в бъбреците, Nat. Общ. 9 (1) (2018) 161.
[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge и др., Бъбречната денервация отслабва хипертонията и бъбречната дисфункция в модел на сърдечно-съдово и бъбречно заболяване, което е свързано с намалена активност на NADPH и ксантин оксидаза, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.
[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein облекчава бъбречно увреждане чрез намаляване на възпалението и оксидативния стрес при затлъстели инсулин-резистентни плъхове, Free Radic. Biol. Med. 115 (2018) 146–155.
[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., Експресиите на гените и протеините и метаболомиката показват активирано редокс сигнализиране и пътят на Wnt/-catenin се свързва с метаболитна дисфункция при пациенти с хронично бъбречно заболяване, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.
[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia и др., Увеличеното O-GlcNAc сигнализиране чрез глюкозамин намалява оксидативния стрес и апоптозата след индуцирано от контраст остро бъбречно увреждане при плъхове, Free Radic. Biol. Med. 103 (2017) 121–132.
[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Метаболомични прозрения за активирано редокс сигнализиране и дисфункция на липидния метаболизъм при прогресиране на хронично бъбречно заболяване, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.
и т.н.
