Може ли SARS-CoV-2 инфекцията да доведе до невродегенерация и болестта на Паркинсон? Част 2

3.2. SARS-CoV-2 Невропатология

Като цяло невропатологичните белези на случаите на аутопсия на COVID-19 са дифузен оток, глиоза с активиране на микроглия и астроцити, исхемични лезии, интракраниални кръвоизливи, артериосклероза, хипоксично-исхемично увреждане, енцефалит/менингит и дифузно възпаление [34,35 ].

Тъй като дифузният оток може да причини поредица от физически симптоми, включително умора, повърхностно дишане, главоболие, световъртеж и т.н., хората често пренебрегват въздействието му върху паметта. Някои проучвания са установили, че симптомите на оток често водят до лоша памет при хората, тъй като засяга мозъчната функция и кръвообращението.

Първо, трябва да разберем какво е дифузен оток. Това е състояние, причинено от излишната течност в тялото. Може да бъде причинено от сърдечно-съдово заболяване, проблеми с бъбреците, чернодробно заболяване или някои лекарства. Симптомите на дифузния оток включват общ оток, подуване на ръцете и глезените, коремен оток и др.

Изследванията показват, че симптомите на оток могат да предизвикат поредица от реакции в мозъците на хората, водещи до влошаване на когнитивните способности и паметта. Например симптомите на оток могат да причинят исхемия и хипоксемия в мозъка, което може да доведе до смърт на нервните клетки в мозъка и впоследствие да повлияе на когнитивните функции на хората. В същото време симптомите на оток също ще доведат до натрупване на голямо количество течност в човешкото тяло, което ще повлияе на баланса на соли, хормони и други вещества, което допълнително ще повлияе на когнитивните способности и паметта на хората.

Въпреки това, включването на положителни мисли може да ни помогне да подобрим отрицателните ефекти от дифузния оток, като по този начин подобрим паметта си. Например, можем да подобрим симптомите на оток чрез здравословен начин на живот, като разумна диета и умерени упражнения. В допълнение, някои техники за регулиране на емоциите, като дълбоко дишане, йога и медитация, също могат да ни помогнат да намалим симптомите на оток и по този начин да подобрим паметта.

В допълнение, можем също да подобрим паметта чрез някои когнитивни тренировки, като четене, учене на нови неща, игра на интелектуални игри и т.н. Тези упражнения могат да ни помогнат да подобрим нашето мислене и концентрация, като по този начин подобряваме негативните ефекти от симптомите на оток.

Дифузният оток наистина засяга паметта на хората, но можем да преодолеем ефекта му с позитивно мислене и начин на живот. Чрез тези усилия можем да поддържаме здраво тяло и остра памет, да подобрим качеството си на живот и да ни направи по-пълноценни и щастливи. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Щракнете върху познайте начините за подобряване на мозъчната функция

Пациенти, страдащи от тежък COVID-19, показват намаляване на броя на невроните и повишаване на броя на активираните микроглиални клетки и астроцити, както и по-високи нива на провъзпалителни цитокини, измерени чрез qPCR [36]. Съответства на хипотезата за хематогенна инвазия в мозъка, Paniz-Mondolfiet al. откриха вируса в капилярен ендотел и неврони в тъканта на предния лоб от пациент с COVID-19 [11,37].

Вирусът не е наблюдаван в глиални клетки in vivo [11]. Друга група по подобен начин установи, че SARS-CoV-2 благоприятства ендотелните клетки на ЦНС с ACE2-рецептора, експресиран в гладкомускулните клетки на кръвоносните съдове [38 ].

Болест на малките съдове е идентифицирана в пет от девет случая на аутопсия на COVID-19; обаче SARS-CoV-2 беше открит само в един случай с помощта на имунохистохимия [39]. Откриването на SARS-CoV-2в мозъка чрез PCR беше също толкова трудно; най-високият вирусен товар е документиран в обонятелната луковица, докато SARS-CoV-2 PCR е многократно отрицателен в substantianigra [30,34,40].

Вирусното присъствие обаче рядко се открива при вирусен енцефалит като цяло (напр. при енцефалит, предизвикан от херпесвирус, арбовирус или ентеровирус) [6]. Мозъците на случаите на аутопсия на COVID-19 показват микроглиална активация в обонятелната луковица , фронталния кортекс, хипокампуса и най-видно в мозъчния ствол, докато лимфоцитите не изглеждат активирани [39].

Интересно е, че пациенти с анамнеза за делириум по време на COVID-19 демонстрират по-голяма микроглиална активация в хипокампуса [39]. Пациентите със и без сепсис не могат да бъдат разграничени невропатологично, което противоречи на общата хипотеза, че невропатологията се развива вторично на цитокинова буря по време на септично заболяване [39].

3.3. SARS-CoV-2 невровъзпаление/биомаркери

Освен прякото влияние на SARS-CoV-2 върху мозъка чрез инвазия в ЦНС, широко се обсъждат вторични ефекти върху церебралните функции, дължащи се на системни промени в хода на заболяването.

Изследвания на мозъчна тъкан, биофлуиди и системна реакция показват (невро-)възпалителна реакция, предизвикана от COVID-19. Установено е, че множество цитокини са повишени в кръвта по време на остър COVID-19, докато повишените нива на провъзпалителни маркери не са открити в цереброспиналната течност (CSF) [41]. Серумните нива на IL-4, IL-10, IL-6 и IL1 са повишени при пациенти с COVID-19 [33,42,43]. Известно е, че IL-1- и IL-6 предизвикват невровъзпаление [9].

Антителата на SARS-CoV-2 често се откриват в цереброспиналната течност на пациенти с COVID-19, въпреки че това не доказва интратекално производство на антитела [41,44,45]. Откриването на вируса чрез PCR от CSF беше невъзможно в повечето случаи [41,44,45].

Само няколко автора описват спорадични положителни резултати при SARS-CoV-2 PCR от CSF при пациенти с тежки церебрални симптоми [46–48].

Анализът на маркери, показващи лезии на ЦНС, разкри повишени нива на неврофиламентна лека верига (NfL) и глиален фибриларен киселинен протеин (GFAP) в плазмата на пациенти с умерен до тежък COVID-19 [17,49]. Освен това, трима от осем пациенти с тежка форма на COVID-19имат признаци на нарушена кръвно-мозъчна бариера, един има специфичен синтез на интратекално антитяло и четирима са положителни за 14-3-3 в CSF [44].

The data on CSF pleocytosis are controversial so far. A case series of 15 patients and a review summarizing CSF white blood cell counts of 409 COVID-19 patients with neurological symptoms observed frequent pleocytosis (defined as >5 клетки/µL) в 36% от 15 и 17% от 409 случая [30,50].

От друга страна, поредица от случаи от 13 пациенти с COVID-19 и енцефалопатия или гърчове съобщават за плеоцитоза на CSF само в един случай, подобно на проучване с 18 пациенти с COVID-19 и неврологични усложнения, които откриват плеоцитоза в четири случая и съобщава, че и четирите вероятно се дължат на замърсяване на кръвта [51,52].

Сън и др. изследваха товара от обогатени с неврони екстрацелуларни везикули и интересно откриха повишен NfL, амилоид-, неврогранин, тау и фосфорилиран тау при пациенти с COVID-19, което предполага възможни невродегенеративни процеси [42].

Вземете у дома съобщения от глава 1 (раздел 3):1. Вероятно SARS-CoV-2 може да бъде невротропен, тъй като това беше показано за други човешки коронавируси (HCov-OC43, Hcov-229E, SARS-CoV, MERS-Cov) в миналото.2.

Има три възможни пътя на SARS-CoV-2 невроинвазия: трансневронният път през обонятелния нерв, хематогенният път през съдов ендотел или пропусклива кръвно-мозъчна бариера и „механизмът на троянския кон“ чрез инфилтрация на имунни клетки и последваща инвазия в ЦНС чрез диапедеза.3. Невропатологично, SARS-CoV-2 води до микроглиално активиране в отделни области на ЦНС.4. SARS-CoV-2 задейства невровъзпалителен отговор с повишени серумни нива на няколко цитокини (напр. IL-1, IL-6) и повишени маркери като NfL и GFAP в CSF, показващи лезии на ЦНС.

4. Глава 2

Вирусна инфекция и невродегенерация

Освен пандемията от COVID-19, има широки (епидемиологични) доказателства, свързващи други вирусни инфекции с невродегенеративни заболявания, особено PD и AD, които ще бъдат разгледани в следващите глави.

Идеята, че вирусните инфекции могат да стимулират невродегенерация, се развива за първи път с летаргичен енцефалит след епидемията от испански грип в началото на 20-ти век [53]. Оттогава връзката между инфекциите и невродегенеративните заболявания се предполага многократно. Мета-анализ на 287 773 пациенти с PD и 7 102 901 контроли разкрива, че лицата с докладвани инфекции в миналото са имали повишен риск от PD (коефициент на вероятност 1,20) [54].

Този ефект се дължи най-вече на бактериални инфекции [54]. В съответствие с това, по-скорошно проучване установи "по-голямо инфекциозно бреме", дефинирано от съществуването на повече антитела срещу различни вируси и бактерии в кръвта на пациенти с ПД [55]. По-конкретно, доказано е, че рискът от PD е повишен след инфекция с VZV (коригиран коефициент на риск, 1,17) и пациентите с PD са по-често серопозитивни за EBV [56,57].

HCV е добре установен рисков фактор за PD, както и HSV-1 инфекцията за развитието на AD [58–61]. Грипните вируси бяха поставени в контекст с PD, тъй като летаргичният енцефалит има паркинсонов фенотип и беше предложен грипен вирус като инфекциозен агент на испанския грип [53].

Освен това, инфекцията с H1N1 доведе до персистираща микроглиалактивация като признак на хронично невровъзпаление при мишки от див тип [62]. H5N1 съответно води до микроглиално активиране и агрегация на синуклеин при мишки, което води до загуба на допаминергични неврони в substantia nigra, което се признава за патологичен белег на PD [63]. Освен това, вирусът на грип А е открит след смъртта в substantia nigra на пациенти с PD [64].

Неотдавнашно проучване случай-контрола, използващо данни от Датския национален регистър на пациентите, разкрива, че диагнозата грип е свързана с развитието на PD до десет години по-късно (коефициент на шансове 1,73) [65].

По този начин се подозира силна връзка между грипните вируси и PD, но трябва да бъде допълнително изяснена. Вирусът на японския енцефалит причинява паркинсонов фенотип по време на остро заболяване, но дори персистиращ паркинсонизъм с MRI лезии в substantia nigra се наблюдава три до пет години след вирусна инфекция [66]. ]. Вирусът на Западен Нил може също да предизвика паркинсонизъм по време на остра инфекция.

При постмортемни изследвания са открити повишени нива на β-синуклеин при пациенти, заразени с вирус на Западен Нил [57,67,68]. Интересна хипотеза за функцията на -синуклеин е разработена в -синуклеин-нокаутиран миши модел след инфекция от Западен Нил [67].

Липсата на -синуклеин в този модел доведе до катастрофална прогресия на заболяването, което предполага защитна роля на -синуклеин срещу вирусна инфекция [57,67]. Постулира се, че -синуклеин хваща вирусните частици като клетъчен защитен механизъм, който продължава след инфекцията, което води до патологично агрегиране и последващи невротоксични ефекти.

Същият механизъм беше предложен за -амилоид, който може да улови HSV-1 и да инхибира неговата вирусна репликация и навлизане in vitro и in vivo [69,70]. Инфекцията с HSV-1 е замесена като рисков фактор за заболяване най-вече при AD, но също и при PD в различни in vitro и in vivo изследвания [71,72]. A2.56-кратно повишен риск от развитие на деменция е докладван в ретроспективно кохортно проучване с 8362 пациенти с остри HSV-1 или HSV-2 инфекции [60].

Проучване от фаза 2, което изследва дали валацикловир може да забави прогресията на AD при пациенти с HSV-1, в момента е в ход (clinicaltrials.gov NCT03282916) [70].

Има различни изследвания, които предполагат участието на адаптивната имунна система в развитието на невродегенерация. Проучванията за асоцииране в целия геном са открили асоциация на специфични главни алели на гена на хистосъвместимия комплекс II с PD и Т-клетките на пациенти с PD са показали, че реагират на -синуклеинови епитопи [73].

Други групи показаха, че Th17-T-клетките допринасят за патогенезата на PD в модел на клетъчна култура на PD, използвайки индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC) [74]. Наскоро беше установено, че Т-клетките са в съседство с телцата на Леви и допаминергичните неврони в мозъците на пациенти с деменция с телца на Леви и стимулирането на CD4+ Т-клетки с фосфорилиран -синуклеинов епитоп води до повишен IL-17 производство като знак за Th17-отговор [75].

Вземете у дома съобщения от глава 2 (раздел 4):1. Множество епидемиологични проучвания свързват различни (вирусни) инфекции с PD, тъй като лицата с определени инфекции имат повишен риск от PD.

2. Протеинът -синуклеин може физиологично да действа като механизъм за защита от инфекция, улавяйки вирусни частици, което може да доведе до неговата патологична агрегация и последващи невротоксични ефекти на PD.

3. Участието на адаптивната имунна система в развитието на невродегенеративни заболявания все повече се замесва в подкрепа на хипотезата, че инфекциите и по този начин активирането на имунната система може да предизвика невродегенеративни каскади.

5. Глава 3

5.1. Общи последици от SARS-CoV-2 при невродегенерация

Обсъдените по-рано механизми на вирусен невротропизъм и невровъзпаление повдигат въпроса дали трябва да се очаква дългосрочна невродегенерация след заболяване от COVID-19.

SARS-CoV-2 и потенциално патогенни протеини, участващи в невродегенерация, са свързани от различни проучвания. Беше наблюдавано, че свързващият домейн на шиповия протеинов рецептор се свързва с хепарин и хепарин-свързващи протеини, включително амилоид-, -синуклеин, тау, прион и TDP-43, което може да инициира патологичното агрегиране на тези протеини, водещо до невродегенерация [76, 77].

Същият механизъм е описан за HSV-1, който катализира агрегацията на амилоид - in vitro и in vivo и е добре установен рисков фактор за AD [76,78]. Наскоро беше демонстрирано, че вирусните частици (включително SARSCoV-2 спайк протеин) улесняват разпространението на протопатични семена чрез промяна на междуклетъчния трансфер на товари [79]. Вирусите използват различни стратегии, за да поемат контрол върху клетъчните функции на гостоприемника, като например намеса в автофагията и митохондриални или лизозомни функции, които също са замесени в развитието на невродегенеративни заболявания [80].

SARS-CoV-2 променя автофагията и митохондриалните и лизозомните функции в заразените белодробни клетки [81]. Освен това, вирусните промени в протеостазата на клетката гостоприемник могат да доведат до ускорено „стареене“ на заразената тъкан, което след това може да засили невродегенеративните процеси които са често срещани в стареещите клетки [80].

Феросенсценцията е медииран от желязо процес на преждевременно стареене на клетките, който води до индуцирано от желязо разрушаване на възстановяването на ДНК и по този начин до невродегенерация [82]. Интересен аспект на вирусните способности е индуцирането на феросенсценция в клетките гостоприемници, за да се улесни репликацията на вируса [82]. Тези данни подкрепят идеята, че инфекциите със SARS-CoV-2 могат да предизвикат промени, насърчаващи невродегенеративни каскади.

5.2. COVID-19 и възможни механизми, свързани с болестта на Паркинсон

В този раздел са разработени няколко връзки между COVID-19 и развитието на PD.

През 1985 г. беше наблюдавано, че инфекцията на мишки с вируса на миши хепатит (който беше идентифициран като миши аналог на човешкия Coronaviridae) води до мек цефалит и отлагане на вирусни антигени най-вече в субталамичното ядро ​​и substantia nigra [83].

Това доведе до последваща глиоза в тези региони, което предполага връзка между вируса и PD/постенцефалитния паркинсонизъм [83]. Установено е, че антителата срещу Coronaviridae са повишени в цереброспиналната течност на пациенти с ПД в сравнение с контролите още през 1992 г. [84]. Досега са докладвани три случая на поява на ПД в навременна връзка с болестта COVID-19; обаче не може да се установи ясна причинно-следствена връзка [85].

Наскоро бяха публикувани два случая на пациенти, развиващи свързан с COVID-19-енцефалит с прогресивен атипичен паркинсонизъм и FDG-PET промени, напомнящи постенцефалитен паркинсонизъм [86]. Няколко механизма, чрез които COVID-19 може да допринесе за Развитието на PD е прегледано и обсъдено по-рано: съдови инсулти в нигростриарната система могат да доведат до последващ паркинсонизъм [87].

Освен това, цитокинова буря, свързана с тежък COVID-19, предизвиква невровъзпаление и впоследствие невродегенерация [33,87]. Системните нива на IL-6 са повишени при COVID-19 и малко проспективно обсервационно проучване разкри, че по-високото ниво на IL-6 е свързано с повишен риск от развитие на PD [88].

For more information:1950477648nn@gmail.com