Интраназален инсулин за болестта на Алцхаймер, част 3

Има известна експериментална подкрепа за предположението, че мозъчната инсулинова резистентност може да допринесе за развитието на AD, независимо от системни неуспехи в инсулиновата сигнализация (както при диабет тип 2) [напр., 92, 167–169].

Диабетът е сериозно метаболитно заболяване, което причинява различни неблагоприятни ефекти върху органите в цялото тяло. Едно от тях е въздействието върху мозъчната функция, включително паметта.

Диабетът обаче не означава непременно, че ще причини загуба на памет или амнезия. Поддържането на нивата на кръвната захар под контрол и поддържането на здравословен начин на живот може да помогне за предотвратяване на това състояние.

Поддържането на здравословни нива на кръвната захар може да помогне за предотвратяване на увреждане на паметта чрез насърчаване на здрави мозъчни клетки. Когато кръвната захар не се контролира добре, голямо количество захар ще се натрупа в мозъчната тъкан и кръвоносните съдове, което води до оксидативен стрес, невровъзпаление и дори клетъчна смърт, което води до лоша памет на хората.

В допълнение към контролирането на кръвната захар, поддържането на здравословен начин на живот също е важен начин за предотвратяване на увреждане на паметта. Много проучвания показват, че умерената физическа активност, балансираната диета, поддържането на добри модели на сън и избягването на нездравословен начин на живот като тютюнопушене и алкохол могат да предотвратят диабета от увреждане на паметта.

В обобщение, въпреки че диабетът може да има неблагоприятни ефекти върху паметта, има много начини за защита и подобряване на паметта. Докато контролират кръвната си захар и поддържат здравословен начин на живот, диабетиците могат да имат и добра памет. Вярваме, че всеки може да предотврати и да се справи с неблагоприятните последици от диабета чрез здравословен начин на живот. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

Посмъртните анализи на мозъците на пациенти с AD показват намаляване на информационната РНК и експресията на протеини на инсулин и инсулинови рецептори, както и на инсулиноподобен растежен фактор-1 и инсулиноподобен растежен фактор-2, заедно с признаци на намален надолу по веригата инсулинови сигнални механизми, които са свързани с болестни маркери на AD [167]. Такива промени могат да предизвикат отрицателни последици за възстановяване на невроните, поникване на дендрити и диференциация [170] и да нарушат пластичността на невроните чрез вредни ефекти върху глутаматергичните и холинергичните пътища [137, 171].

В последващи и много сложни анализи на постмортални хипокампални тъкани от възрастни индивиди със или без AD, без анамнеза за диабет, бяха открити индикатори за дисрегулация на инсулиновите сигнални пътища [168]: в нова ex vivo стимулационна парадигма, инсулиновите сигнални каскади бяха силно нарушени в хипокампална тъкан на пациенти в сравнение с контроли, съответстващи на възрастта и пола, и тези увреждания са отрицателно свързани с резултатите от когнитивните способности и паметта.

При по-нататъшни постмортални анализи на инсулиновата сигнализация в средния челен гирусен кортекс при 150 индивида (средна възраст при смърт, 87 години, 48% жени), няма разлики между индивиди с или без диабет във IRS1 фосфорилирането (pS307IRS1/общо IRS1) и Akt фосфорилирането (pT308Akt1/общо Akt1); последното беше силно свързано с комбинирани резултати от AD патология [172].

(За разлика от предишните констатации от същата група [168], сериновото фосфорилиране на IRS1 не е свързано с когнитивна AD патология в тази проба.) Концентрацията на инсулин в CSF на пациенти с AD изглежда е неразрешен проблем, както някои доклади показват повишени [173] или, напротив, намалени нива [174, 175], докато други находки сочат нормални концентрации [176, 177]; съответният принос на потенциални увреждания в производството на инсулин в ЦНС е интригуващ, макар и обсъждан въпрос [9, 11, 86, 103].

Влошаването на клирънса и разграждането на А поради инсулинова резистентност се обсъжда като механизъм, който повишава риска от AD [178] и може да се подобри чрез приложение на инсулин [179–181]. При 3 × TgAD мишки, модел на AD при гризачи, IN инсулин в сравнение с прилагането на плацебо за 2 месеца подобрява измерванията на краткосрочната памет (пространствено учене в теста за воден лабиринт на Morris и разпознаване на нови обекти), подобрено подобно на депресия поведение (оценено по опашката окачване и тест за принудително плуване) и намалени маркери на болестна патология, т.е. тау фосфорилиране в хипокампуса и фронталния кортекс, както и хипокампални концентрации на А олигомери и 3-нитротирозин [182].

Тези констатации разширяват предишни наблюдения при експерименти с животни (напр. [83, 183]). Предполага се също, че резистентността към мозъчен инсулин се влияе от генетични фактори в допълнение към и извън apoE ɛ4. Например, субекти с FTO генен полиморфизъм rs8050136, както и носители на Gly972Arg полиморфизъм на IRS1 показват намален цереброкортикален отговор към интравенозен инсулин [184, 185].

4.3 Ефективност и безопасност на интраназален Insulinfor AD

Само едно проучване досега е представило директни доказателства за усвояването на инсулин от CSF след ИН доставка при хора [54].

Въпреки че проучванията при животни категорично подкрепят предположението, че прилаганите чрез IN субстанции (включително инсулин) се транспортират лесно до отделението на мозъка [59], по-нататъшно експериментално потвърждение на бионаличността на IN инсулин, не на последно място при пациенти с AD и свързани с него разстройства, както и при възрастни индивиди, би било добре дошло доказателство за ефективността на IN доставянето на инсулин.

Независимо от това, съответните експерименти с други пептиди като окситоцин [186] потвърждават осъществимостта на прилагането на IN пептид. Като се има предвид липсата на ефекти върху първичните изходни мерки в скорошното клинично изпитване фаза II/III на множество места на IN инсулин за MCI и AD [145], наличните в момента устройства за доставяне на IN лекарство може да се възползват от по-нататъшно оптимизиране [187].

Устройството, използвано в това изпитване, което разчита на течен хидрофлуороалканов пропелант за изхвърляне на измерена доза инсулин през върха на носа и постигна много високи нива на придържане, не е било тествано преди това при пациенти с AD, но се оказа ефективно при експерименти с животни [59]. В този контекст трябва да се отбележи, че CSF се увеличава след INдоставяне на инсулин [54] и множество функционални ефекти [62–65, 69, 72, 81, 114, 128, 188] при хора са наблюдавани в експерименти, които използват обикновен спрей пулверизатор за иницииране на транспортиране на инсулин от теноза до мозъка. (Независимо от фармакокинетичните съображения, същото може да се каже за IN окситоцин [189]).

Следователно изглежда си заслужава да се помисли дали устройства за доставяне, които включват по-усъвършенствани, но може би по-малко надеждни хардуерни или електронни компоненти, са от съществено значение за постигане на успешно усвояване от мозъка на IN-администрирани хормони. Въпреки че специфичното насочване към горната трета на носната кухина за оптимално достигане до обонятелния епител със сигурност е полезна идея [59], функционалните ЯМР оценки на регионален церебрален кръвен поток потвърждават ефективността на основните устройства за назален спрей [190].

Въпреки това, като се има предвид, че напредналата възраст [191] и когнитивните увреждания, включително AD [192], са свързани с обонятелни увреждания, които могат да бъдат влошени от атрофия на носната мембрана и назални обструкции, усилията за подобряване на бионаличността на интраназално прилаганите лекарства са оправдани.

Разчитайки например на използването на носители на наночастици [193], проникващи в клетките пептиди [194], фокусиран ултразвук [195] и други подобрители на абсорбцията [196], те дадоха обещаващи резултати и може да се очаква да подобрят назалното усвояване на инсулин, като същевременно се поддържа профилът на безопасност и ниската системна експозиция, свързана с прилагането на IN.

Лечението с инсулин не повишава концентрациите на инсулин в CSF, независимо от устройството за прилагане във фаза II/III изпитване, но измерванията са направени в единични времеви точки по време на изходното ниво и след 12 месеца приложение; авторите заключават, че директните (извлечени от CSF или изображения) доказателства за способността на IN устройство да се насочва към ЦНС трябва да бъдат събрани най-добре преди използването му в клинични изпитвания [145].

Като странична бележка си струва да споменем една специфична характеристика на IN инсулина. Всички експерименти със здрави участници и клинични кохорти, описани тук, използват инсулинови формулировки (напр. Novolin R, Humulin R, Levemir), които съдържат m-крезол (мета-крезол), ексципиент с отчетлива миризма на въглищен катран, която е силно забележима (и понякога докладвани като неприятни) по време на употреба на IN.

При експерименти с кръстосано проектиране [напр. 63–65, 114, 128], следователно изглежда задължително да се прилага разтвор на разредител/носител в плацебоусловието, за да се предотврати преждевременно разкриване. Въпреки че тази предпазна мярка може да изглежда по-малко уместна за паралелни проучвания, които излагат участниците само на едно лечение [напр. 70,136, 138, 139, 143], възможно е интензивната миризма на инсулинови разтвори да предизвика по-силни очаквани ефекти от плацебо без мирис, с потенциал последици за когнитивните резултати (може би дори в съответните проучвания върху животни).

В неотдавнашното проучване фаза II/III този потенциален объркващ фактор беше изключен чрез използване на разредител за плацебо [145]. Основната ефективност на подобряване на функцията на паметта чрез засилване на мозъчното инсулиново сигнализиране чрез IN доставка на инсулин при здрави участници, но също и индивиди с MCI или AD е установена. демонстрирани в проучванията, обсъдени по-горе. Докато многократно са откривани признаци на модулиращ ефект на apoE-ε4 върху неврофункционалното въздействие на IN инсулин при пациенти с AD ([134, 135, 138, 139]; вижте по-горе) и експериментите с животни намекват за потенциално основните механизми [197], са необходими систематични изследвания при хора, за да се изясни значението на apoE-ε4 в отговора на INinsulin [198], също и за ролята на мозъчния глюкозен метаболизъм.

Експерименти, разчитащи на FDG-PET при възрастни на средна възраст с риск от развитие на AD, разкриват връзка между системната инсулинова резистентност и по-ниския глюкозен метаболизъм в левия темпорален медиален лоб, който предсказва нарушена незабавна и забавена памет, но не взаимодейства със статуса на apoE-ε4; но носителите на един или два ε4 алела показват намален глобален глюкозен метаболизъм [199].

Мишките, носещи варианта на apoE ɛ4, в сравнение с контролите, носещи алел ɛ2, за който се предполага, че е защитен, показват намален транспорт на глюкоза BBB [200], което предполага, че по-високият риск от AD при носителите на apoE ɛ4 може отчасти да произтича от намален транспорт на глюкоза в мозъка [201]. На фона на тези и свързани с тях доклади за нарушен мозъчен глюкозен метаболизъм при AD ([напр. [202, 203]), може да се спекулира, че инсулин-индуцираните подобрения на когнитивната функция при пациенти с нарушена памет, които настъпват в рамките на минути, поне отчасти произтичат от повишения инцеребрален метаболизъм на глюкоза.

Въпреки това, като се има предвид, че отсъствието на apoE ɛ4 изглежда е предпоставка за когнитивното въздействие на IN инсулин, са вероятни допълнителни независими от глюкозата механизми; също така се твърди, че повишеното усвояване на глюкоза може да медиира острите ефекти на IN инсулин, докато продължително лечение може да е необходимо за предизвикване на подобрения в синаптичната пластичност [204]. В скорошни анализи на плазмени проби, получени преди и след 4-месечно приложение на IN инсулин срещу физиологичен разтвор на участници с MCI [205], благоприятните когнитивни резултати (ADAS-Cog) в отговор на 20-IU доза IN инсулин [143] са огледални чрез промени в невронните екстрацелуларни везикулни биомаркери на инсулинова резистентност (pS312-IRS-1, pY-IRS-1), за които е известно, че са повишени при пациенти с диабет тип 2 или AD и се обсъждат като лесно достъпен маркер за мозъчна инсулинова резистентност [25].

Този резултат, който изглежда е ограничен до не-носители на apoE ε4, предполага ангажирането на невронната инсулинова каскада. Мета-анализ на ефикасността и приемливостта на антидиабетни средства (IN инсулин, пиоглитазон, розиглитазон, метформин и лираглутид) за MCI и AD, което включва 19 проучвания, публикувани до януари 2018 г., установи, че антидиабетните лечения като цяло подобряват когнитивните резултати [206]. По този начин подходите за преодоляване на инсулиновата резистентност на ЦНС могат например да използват инсулин-сенсибилизиращите ефекти на глюкагоноподобния пептид-1 [207] или на метформин, който рутинно се предписва за диабет тип 2 [208].

Метформин засили паметта и намали концентрациите на А, хиперфосфорилиран тау и активирана микроглия в модели на AD мишки заедно с признаци на подобрено инсулиново сигнализиране в мозъка [209, 210]. На фона на обещаващи ефекти на метформин върху работата на паметта при индивиди с MCI, но без диабет [211], фаза II проучване (NCT04098666) при пациенти с MCI или AD е в ход.

Въпреки че първоначалните проучвания също вещаеха добро за употребата на агониста на активирания от пероксизомен пролифератор рецептор-ƴ розиглитазон [212], последващите клинични проучвания не показват подобрения на първичната крайна точка при AD [213]. Освен това, скорошно проучване на много места на пиоглитазон при здрави участници на възраст 65 или повече години с висок генотипно определен риск от развитие на когнитивни увреждания, дължащи се на AD, беше прекратено рано поради липса на ефикасност (NCT01931566 [214]). Трябва също така да се отбележи, че интервенциите в начина на живот за подобряване на диетичните навици [215] и увеличаване на физическата активност [216] имат известно обещание за подобряване на когнитивните увреждания и AD, вероятно чрез подобрения в мозъчното инсулиново сигнализиране.

Профилът на безопасност на IN инсулин е систематично прегледан [58] (вижте [132, 217] за допълнителни доклади). В 38 проучвания за остро приложение на IN инсулин, които включват 1092 участници, не са докладвани нежелани събития или случаи на хипогликемия. Осемнадесет проучвания са използвали дългосрочно приложение с продължителност между 21 дни и 9,7 години и общ брой от 832 участници.

Единственият симптоматичен случай на хипогликемия в тези проучвания е докладван след приложение на плацебо спрей [218]. Беше заключено, че дразненето на носната лигавица е най-често съобщаваният страничен ефект и че IN пътят за приложение на инсулин е безопасен и се понася добре както по време на остра, така и при хронична употреба. Тези констатации бяха потвърдени в свързани мета-анализи [206] и най-новото изпитване на INinsulin [145], което не откри индикатори за клинично значими нежелани събития в резултат на ежедневното приложение на 40 IU инсулин с две различни устройства за приложение.

5 Заключителни бележки

Трябва да се споменат някои предупреждения. Като се има предвид хиперинсулинемията, която придружава периферната инсулинова резистентност, може да се твърди, че (относителното) намаляване на CSFinsulin, наблюдавано при затлъстели индивиди [36] и, в някои експерименти, при пациенти с AD [174, 175], представлява защитен механизъм, ограничаващ хиперинсулинемията на ЦНС и потенциално вредни последствия от клетъчна инсулинова резистентност в пътищата на ЦНС.

Това спекулативно предположение е в съответствие с наблюденията на зависимите от дозата ефекти на прилагането на IN инсулин върху функцията на паметта, обсъдено по-горе. Острото прилагане на IN инсулин на индивиди с AD подобрява вербалното извикване на паметта при по-ниски (20 IU), но не и по-високи дози (до 60 IU); при носителите на алела apoE ε4 дори беше установено, че по-високи дози компрометират работата на паметта[135]. Установено е, че острата умерена еугликемична хиперинсулинемия при здрави индивиди повишава маркерите за възпаление на ЦНС и образуване на А [144], като и двата повишават риска от развитие на когнитивни увреждания.

Установено е обаче, че провъзпалителните in vitro ефекти върху глиалните клетки изчезват при по-високи концентрации на инсулин [219] и IN инсулинът намалява невровъзпалението и обема на хипокампалезията при плъх модел на травматично мозъчно увреждане [28] (вижте [220, 221] за обсъждане на инсулиново сигнализиране и възпалителни процеси при невродегенеративни разстройства). Предположението, че хиперинсулинемията на ЦНС може да стимулира мозъчната инсулинова резистентност, се подкрепя от in vitro експерименти, които показват, че продължително (4–24 часа) излагане на хипоталамични клетки на високи концентрации на инсулин инактивира и разгражда инсулиновите рецептори и IRS-1 [222].

Следователно и на фона на резултатите от най-новите по-големи проучвания [145], ще бъде от решаващо значение да се проучи дали благоприятните ефекти от острото и продължително прилагане на IN инсулин могат да бъдат потвърдени и в крайна сметка да бъдат използвани в клинични условия, или ако екзогенен инсулин доставката предполага риск от "индуцирана инсулинова резистентност на мозъка". Освен това има много открити въпроси относно механизмите, които са в основата и последиците от увредения мозъчен инсулин, сигнализиращ за инкогнитивни и метаболитни нарушения.

Те се отнасят до връзката между AD и диабета и мозъчните концентрации на инсулин, факторите, които медиират когнитивните увреждания при метаболитни разстройства и, не на последно място, въпроса дали невродегенерацията при AD може да повлияе отрицателно на ЦНС контрола на системния енергиен метаболизъм и да допринесе за системна инсулинова резистентност [{ {0}}]. По отношение на употребата на IN инсулин за предотвратяване или противодействие на невродегенеративни разстройства, бъдещите изследвания може да се съсредоточат върху няколко неразрешени основни проблема:

Като се има предвид, че (дългосрочното) доставяне на IN инсулин само по себе си може да бъде свързано с постепенно понижаване на инсулиновата чувствителност на централната нервна система, може ли комбинацията му с инсулинови сенсибилизатори като метформин да бъде по-добра за повишаване на когнитивната функция? Трябва ли IN инсулин да се прилага, след като са постигнати подобрения в инсулиновата чувствителност (ЦНС) при пациенти с когнитивни увреждания и метаболитни съпътстващи заболявания чрез конвенционални средства, като интервенция в начина на живот, така че получените подобрения в мозъчните функции да могат да бъдат запазени?

Кои подходи и устройства за доставяне са оптимално подходящи за осигуряване на транспорт от носа до мозъка на инсулин и други лекарства, особено в клинични условия? Кои подобрители на абсорбцията са най-добре оборудвани за максимизиране на мозъчното проникване на IN инсулин и кои дози, схеми на дозиране, инсулинови формулировки или инсулинови аналози са необходими за оптимизиране на ефекта на паметта?

До каква степен механизмите, свързани с обонянието и сетивното възприятие, допринасят за подобряване на паметта след IN доставяне на инсулин? Свързаните със съня и циркадните неврофизиологични и невроендокринни процеси и свързаните със стреса психоневроендокринни фактори модулират ли въздействието на IN инсулин по (клинично) значим начин?

Дали когнитивният (както и метаболитен) отговор към INinsulin зависи критично от възрастта и пола и ако е така, как могат бъдещите подходи за лечение, разчитащи на IN инсулин, да бъдат адаптирани към индивидуалните нужди на пациентите?
Накратко, докато по-голямата част от експерименталната работа, очертана в този преглед, подчертава ефективността на IN инсулина за подобряване на функцията на паметта, все още има работа за вършене, за да се избегнат клопки и да се изпълни потенциалът на IN инсулин за AD.

Декларации

Финансиране Финансиране с отворен достъп, активирано и организирано от ProjektDEAL. Тази работа беше подкрепена от грантове от Германското федерално министерство на образованието и изследванията (BMBF) към Германския център за изследване на диабета (DZD eV; 01GI0925).

Конфликти на интереси/конкуриращи се интереси Манфред Халшмид е получил хонорари и/или възстановявания на пътни разходи от Boehringer Ingelheim, Германия, Lilly UK и Novo Nordisk, Дания. Тези взаимоотношения не повлияха на подготовката на статията.

Етичното одобрение не е приложимо.

Съгласието за участие не е приложимо.

Съгласието за публикуване не е приложимо.

Наличие на данни и материали Не е приложимо.

Наличността на кода не е приложима.

Принос на авторите MH извърши търсенето на литература и замисли, изготви и преработи работата.

Отворен достъп Тази статия е лицензирана съгласно международен лиценз Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0, който позволява всякаква некомерсиална употреба, споделяне, адаптиране, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв носител или формат, стига да дадете подходящо признание на оригинала автор(и) и източник, осигурете връзка към лиценза Creative Commons и посочете дали са направени промени. Изображенията или други материали на трети страни в тази статия са включени в лиценза CreativeCommons на статията, освен ако не е посочено друго в кредитната линия към материала. Ако материалът не е включен в Creative Commonslicense на статията и предвидената от вас употреба не е разрешена от законови разпоредби или надвишава разрешената употреба, ще трябва да получите разрешение директно от притежателя на авторските права.

Препратки

1. Prince M, Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina M. Световен доклад за Алцхаймер 2015: глобалното въздействие на деменцията. Alzheimer's Dis Int. 2015 г. https://www.alz.co.uk/research/WorldAlzheimerReport2015.pdf. Достъп на 23 ноември 2020 г.

2. Wu YT, Beiser AS, Breteler MMB, Fratiglioni L, Helmer C, Hendrie HC, et al. Променящото се разпространение и честотата на деменцията във времето: настоящи доказателства. Nat Rev Neurol.2017; 13: 327–39.

3. Wimo A, Guerchet M, Ali GC, Wu YT, Prina AM, Winblad B, et al. Световните разходи за деменция 2015 г. и сравнения с 2010 г. Демент на Алцхаймер. 2017; 13: 1–7.4. Scheltens P, Blennow K, Breteler MMB, de Strooper B, Frisoni GB, Salloway S, et al. Болест на Алцхаймер. Lancet.2016;388:505-17.

5. Havrankova J, Roth J, Brownstein M. Инсулиновите рецептори са широко разпространени в централната нервна система на плъхове. Nature.1978; 272: 827–9.

For more information:1950477648nn@gmail.com