Сърдечно/бъбречни съставни крайни точки: Post hoc анализ на проучването EMPA-REG OUTCOME

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Жоао Педро Ферейра и др

ЗАДЕН ПЛАН:Сърдечно-бъбречните комбинирани крайни точки са клинично значими, но рядко се анализират в сърдечно-съдови изпитвания. Този пост-хок анализ на EMPA-REG OUTCOME (изследване на емпаглифлозин за сърдечно-съдови изходни събития при пациенти със захарен диабет тип 2) оценява комбинираните крайни точки за кардио/бъбреци чрез 2 статистически подхода.

МЕТОДИ И РЕЗУЛТАТИ:Общо 7020 пациенти със захарен диабет тип 2 и установено сърдечно-съдово заболяване са лекувани с емпаглифлозин 10 или 25 mg (n=4687) или плацебо (n=2333) в допълнение към стандартното лечение. Изследваните комбинирани крайни точки за сърдечно/бъбречни заболявания са: (1) сърдечна илибъбрексмърт, бъбречна недостатъчност, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, продължително намаляване на изчислената скорост на гломерулна филтрация, по-голямо или равно на 40 процента от изходното ниво, или продължителна прогресия до макроалбуминурия; (2) сърдечна илибъбречна смърт, бъбречна недостатъчност, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или продължително очаквано понижение на скоростта на гломерулна филтрация По-голямо или равно на 40 процента от изходното ниво; и (3) сърдечна или бъбречна смърт, бъбречна недостатъчност, хоспитализация поради сърдечна недостатъчност или продължително удвояване на серумния креатинин спрямо изходното ниво. Приложени са регресия на Кокс, използваща анализ на времето до първото събитие и коефициент на печалба (WR), използващ йерархичен ред на събитията. Емпаглифлозин намалява риска от всички кардио/бъбречни смеси. Резултатите варират само леко между Cox и WR (напр. композит 1: коефициент на риск, 0.56 [95 процента CI, 0.49–0.64]; WR, 1.76 [95 процента CI, 1.53 –2,02]. WR приоритизира събитията според клиничното им значение; по-специално, всички фатални събития се оценяват, докато регресията на Кокс игнорира смъртните случаи, когато са предшествани от нефатални събития. От 285 сърдечни/бъбречни смъртни случая в анализа, 44 до 56 (15 процента –20 проценти), в зависимост от композита, настъпили след нефатално събитие и не са оценени в регресията на Кокс, но са оценени от WR.

ИЗВОДИ:Отчитайки клиничното значение на различните типове събития, WR представлява подходящ метод за допълване на традиционния анализ на времето до първото събитие при кардио/бъбречни резултати.

РЕГИСТРАЦИЯ:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Уникален идентификатор: NCT01131676.

Ключови думи:кардио/бъбречни комбинирани крайни точки ■ кардио-бъбречни ■ емпаглифлозин ■ коефициент на риск ■ коефициент на победа

от къде мога да купя кора от цистанче

Съставните крайни точки (т.е. включващи 1 или повече нефатални плюс фатално събитие, обикновено сърдечно-съдова смърт) понастоящем са стандартният подход за първичен анализ на повечето рандомизирани контролирани клинични проучвания в сърдечно-съдовата област. В рандомизирани контролирани клинични изпитвания ефектът от лечението обикновено се оценява с помощта на модела „време до първото събитие“ (напр. модел на Кокс), като се получава съотношение на риска (HR) и съответно 95 процента CI.1 Този подход е прост и познат на повечето изпитатели и клиницисти. Въпреки това, в модела на времето до първото събитие, на компонентите на крайната точка се придава еднаква важност, въпреки че те могат да се различават значително по тежест (т.е. хоспитализация спрямо смърт).2 За да преодолеят тези ограничения, Шьонфелд и Финкелщайн разработиха модел, който е в състояние да комбинира времето до първото събитие и надлъжните мерки.3 По-късно Pocock и колегите адаптираха този подход, като въведоха коефициента на победа (WR), който взема предвид както клиничното значение, така и времето на компонентите на резултата, където най-важният компонент, обичайната смърт, получава най-висок приоритет в анализа.4

Често използваните комбинирани сърдечно-съдови крайни точки обикновено включват големи неблагоприятни сърдечни събития, включващи комбинации от нефатален инсулт, нефатален инфаркт на миокарда, сърдечно-съдови заболявания или хоспитализация поради сърдечна недостатъчност (HHF) и сърдечно-съдова смърт.5 Към днешна дата бъбречните резултати рядко са били разглеждани като част от съставните крайни точки в сърдечно-съдови рандомизирани контролирани клинични проучвания.6 Въпреки това, сърдечно-съдови ибъбрекзаболяванесподелят общи рискови фактори (напр. възраст, захарен диабет, затлъстяване, хипертония и тютюнопушене), патофизиология (напр. ендотелна дисфункция, възпаление и фиброза) и имат взаимно клинично въздействие.6 Следователно такива сърдечно-съдови ибъбрексъбития могат да бъдат комбинирани в кардио/бъбречен композит.7 Използването на клинично значими кардио/бъбречни композити ще увеличи броя на наблюдаваните крайни събития, което, приемайки същия ефект от лечението, ще намали необходимия размер на извадката за достигане на целевата мощност и намаляване на предизвикателствата и разходите за набиране на персонал. В проучването EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), емпаглифлозин намалява сърдечносъдовата смърт с 38 процента, хоспитализацията за сърдечна недостатъчност с 35 процента и инцидента или влошаващата се нефропатия с 39 процента.5,8

Целите на настоящите анализи бяха: (1) да се интегрират сърдечно-съдовите и бъбречните резултати в клинично значими кардио/бъбречни композити и (2) да се изследва WR като потенциален метод за анализ на ефекта от лечението, като метод, който включва всички фатални събития, дори тези, които се случват след нефатално събитие.

Дизайнът на проучването на изпитването EMPA-REG OUTCOME е публикуван преди това. Накратко, 7020 пациенти със захарен диабет тип 2, установено сърдечно-съдово заболяване и изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR; промяна на диетата при бъбречно заболяване) по-голяма или равна на 30 mL/min на 1,73 m2 бяха рандомизирани и лекувани с емпаглифлозин 10 mg, емпаглифлозин 25 mg (n=4687, за сборните дози) или плацебо (n=2333) и са наблюдавани за средно 3,1 години.5,8

цистанче тубулоза

МЕТОДИ

Проучването е одобрено от институционален съвет за преглед и пациентите са дали информирано съгласие. Спонсорът на изпитването EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) се ангажира с отговорно споделяне на доклади от клинични проучвания, свързани клинични документи и данни от клинични проучвания на ниво пациент.

Изследването се фокусира върху 3 съставни крайни точки за сърдечно/бъбречни заболявания, които съчетават клинично значими сърдечни и бъбречни резултати и отразяват профила на събитията при високорискови пациенти със сърдечно-съдово заболяване. Изследваните съставни резултати, като се вземе предвид редът на приоритет на събитието (т.е. от най-високия към най-ниския) в рамките на всеки състав са: (1) сърдечна или бъбречна смърт, бъбречна недостатъчност (KF; дефинирана като устойчива eGFR<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">бъбрекзаместителна терапия, включително трансплантация), HHF, продължителен спад в eGFR, по-голям или равен на 40 процента (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) от изходното ниво, или продължителна прогресия до макроалбуминурия; (2) сърдечна или бъбречна смърт, KF, HHF или продължителен спад в eGFR По-голям или равен на 40 процента (ХроничнаБъбрекболестЕпидемиологично сътрудничество) от изходното ниво; и (3) сърдечна или бъбречна смърт, KF, HHF или продължително удвояване на серумния креатинин спрямо изходното ниво. Бъбречните компоненти на композитите не са оценени независимо. Ефектът от лечението на емпаглифлозин спрямо плацебо върху тези резултати беше анализиран с помощта на регресионния анализ на Cox за времето до първото събитие и WR. Моделите на Cox включват термини за възраст, пол, географски регион, изходен гликиран хемоглобин, изходен eGFR, изходен индекс на телесна маса, както и лечение. WR включва всички резултати по йерархичен ред на важност и относително време на възникване, по отношение на събитие/цензуриране, което се появява рано или късно, и е представено от съотношението на победителите между активните и контролните групи. WR може да се дефинира като шансовете, че пациентът на лечение се е справил по-добре от пациента на контролата за конкретен резултат от интерес въз основа на сравнение по двойки, започвайки от събитието с най-висок клиничен приоритет, обикновено смърт, до най-ниския (напр. макроалбуминурия или промени в креатинина). Несъответстващият WR подход сравнява всеки пациент на емпаглифлозин с всеки пациент на плацебо. 4,9,10 Резултатите от анализираните 3 съставни крайни точки бяха сравнени по всяка стратегия (т.е. WR и HR въз основа на модела на Cox). Благоприятният терапевтичен ефект на емпаглифлозин в сравнение с плацебо води до HR<1 and="" a="" wr="">1. За да се улесни сравнението между двата метода, резултатите също са показани като 1/HR в таблицата. Моделите на Кокс бяха анализирани с помощта на SAS версия 9.4 (SAS Institute).

РЕЗУЛТАТИ

Емпаглифлозин намалява риска от всички 3 кардио/бъбречни композита, независимо от приложения метод (напр. за композит 1 емпаглифлозин спрямо плацебо: HR, 0.56 [95 процента CI, 0.49–{{ 7}}.64]; Фигура 1; и WR, 1,76 [95 процента CI, 1,53–2,02]; Фигура 2). Композит 1 включва макроалбуминурия и в резултат на това оценява повече събития в двете рамена на лечение и показва повишен ефект от лечението в сравнение с композити 2 и 3 поради допълнителния ефект върху прогресията до макроалбуминурия.

Въпреки че е рационално официално да се признае потенциалът на кардиото/бъбрексъставни крайни точки, трябва да се вземе предвид и клиничното значение на отделните компоненти. В тази връзка, след смъртта, изглежда разумно да се разглежда началото на KF като по-тежко за пациента от появата на HHF, спад на eGFR или прогресия до макроалбуминурия. Тази йерархия е елегантно отразена при използване на WR подхода, както е изобразен за отделните компоненти на Фигура 2, докато анализът на времето до първото събитие отчита по-меки резултати като албуминурия и спад на eGFR, но като цяло включва по-малко събития за повечето компоненти (Таблица). От общо 285 сърдечни илибъбрексмъртните случаи, 44 до 56 (15 процента –20 процента), в зависимост от композита, не се оценяват в регресията на Кокс поради предшестващо нефатално събитие при тези пациенти, но са включени в WR анализа (Таблица). Освен това, в дизайна на кардио/бъбрексъставни крайни точки за бъдещи изпитвания за резултати, може да е важно да се отразят адекватно засегнатите органни системи (т.е. проценти на събития, обхващащи сърдечни ибъбрекрезултати). Интересното е, че предложените композити се различават в това отношение. В композит 1 най-честите първи събития са прогресия до макроалбуминурия и сърдечна или бъбречна смърт, а честотата на събитията е балансирана за сърдечни ибъбреккомпоненти. Въпреки това, в композит 2 и особено 3, съставните резултати включват по-често тежки сърдечни, отколкото бъбречни събития, тъй като изпитваната популация е имала малко тежки бъбречни резултати като KF (Таблица). Този ефект се наблюдава както при анализите на времето до първото събитие, така и при WR анализите, отразявайки ниския дял на резултатите от твърди бъбреци в проучването EMPA-REG OUTCOME.

ДИСКУСИЯ

Как се прилага WR в това и други проучвания? WR е полезен метод за оценка на съставни резултати, включващи събития с различно клинично значение, дори в отделни системи от органи. Независимо от това, трябва да се отбележи, че WR има ограничения. За разлика от модела на Кокс, няма допускания на модела, освен за йерархията на различните компоненти, а йерархията на нефаталните резултати може да бъде спорна. Например, в нашия случай може да се твърди, че удвояването на серумния креатинин, което представлява 57% спад в eGFR, е толкова важно, колкото и HHF. Човек може също да комбинира WR и анализ на повтарящи се събития, което е тема на настоящите изследвания. Това ще използва информация от съвкупността от събития, но с цената на увеличената сложност на анализа и интерпретацията. В нашите анализи повтарящите се нефатални събития се игнорират; само първото събитие за тип събитие се оценява. WR извършва отделни сравнения за всеки тип събитие, започвайки с типа събитие с най-висок приоритет и преминавайки само към сравнението на типа събитие със следващия по-нисък приоритет, в случай че все още не може да се вземе ясно решение. Обратно, моделът на Кокс използва само първото събитие, независимо от важността на събитията. Трябва също да се отбележи, че подобно на комбинирания модел на Cox за крайна точка, описателните анализи от време до събитие за отделните компоненти винаги трябва да се оценяват в допълнение към WR анализ. Това е така, защото WR не оценява точното време до събитието, а само дали събитието е настъпило по-рано при пациент в сравнение с неговия/нейния сравнителен продукт.

От двата подхода за изчисляване на WR (подход на съвпадащи двойки срещу подход на всички двойки), ние използвахме последния. Ние признаваме, че това води до нечестни сравнения на пациенти с изходни променливи с висок риск с пациенти с нисък риск на изходно ниво и в двете посоки и, на свой ред, до консервативна оценка на ефекта от лечението. Подходът на съвпадащите двойки обаче силно разчита на подходящо дефиниран рисков резултат за съпоставяне. Това се счита за предизвикателство в нашия случай поради комбинацията както от сърдечно-съдови, така и от бъбречни събития, въпреки че рисковите фактори за бъбречен и сърдечно-съдов риск са добре известни. По-специално, имитирането на подхода, както е очертан от Pocock et al.4, вероятно няма да отразява адекватно риска за комбинацията от събития, както е анализирано в WR, тъй като ще използва относителния риск, изчислен чрез комбинирана регресия на Cox за крайна точка с известен бъбрек и сърдечносъдови изходни рискови фактори като ковариати. Във всеки случай това няма да бъде директен подход, ще изисква допълнителна проверка на правилното балансиране на риска и въвежда друг субективен елемент в анализа, на върха на йерархията на събитията. Освен това WR зависи от цензурното разпределение на компонентите, тъй като обвързаните двойки просто се изхвърлят от анализа, което е особено важно за композити 2 (85,6 процента връзки) и 3 (87,8 процента връзки) в сравнение със 79,4 процента връзки в композит 1 , докато регресията на Кокс използва цензурирана информация от всички пациенти. За обсъждане на приложението на метода WR в различни условия в проучвания за сърдечно-съдови резултати, ние се позоваваме на Pocock et al.4 и Ferreira et al.9

В заключение, WR отчита клиничното значение на различните типове събития и по-специално не пренебрегва фатални събития, настъпили след по-ранно нефатално събитие. По този начин той представлява подходящ метод за изследване на кардио/бъбречните комбинирани резултати и може да допълни традиционните анализи от времето до първото събитие. Емпаглифлозин намалява риска от кардио/бъбречни комбинирани крайни точки чрез прилагане на двата метода.

cistanche pdf

ИНФОРМАЦИЯ ЗА СТАТИЯТА

Получено на 4 ноември 2020 г.; приет на 10 февруари 2021 г.

Принадлежности

От Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 и INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Нанси, Франция (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ингелхайм, Германия (BJK, AK, JTG); Отделение по вътрешна медицина I, Университетска болница Вюрцбург, Вюрцбург, Германия (BJK, AK, CW); Комплексен център за сърдечна недостатъчност, Университет на Вюрцбург, Вюрцбург, Германия (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Германия (IZ, SL); Изследователски институт Lunenfeld-Tanenbaum, болница Mount Sinai, Университет на Торонто, Онтарио, Канада (BZ); Отделение по кардиология, болница St. Michael, Университет на Торонто, Онтарио, Канада (DHF); Катедра по диабет, Централно клинично училище, Университет Монаш, Мелбърн, Австралия (AK); и Boehringer Ingelheim Norway KS, Аскер, Норвегия (APO).

Благодарности

Авторите благодарят на изследователите, координаторите и пациентите, които са участвали в това проучване. Редакторската помощ, подкрепена финансово от Boehringer Ingelheim, беше предоставена от Пол Лидбъри и Чарли Белинджър от Elevate Scientific Solutions. Авторски принос: д-р Цвинер и Лауер извършиха статистическите анализи, а д-р Ферейра и Краус изготвиха ръкописа. Всички автори участваха във всички етапи от разработването на ръкописа, одобриха окончателната версия и се съгласиха да носят отговорност за всички аспекти на работата.

Източници на финансиране

Това проучване е финансирано от Boehringer Ingelheim и Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

цитрусови биофлавоноидни съединения капсули 100 мг

ПРЕПРАТКИ
1. Кокс Д-Р. Регресионни модели и таблици на живота. JR Stat Soc Series B Stat Methodol. 1972; 34: 187-220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Проблеми с използването на съставни крайни точки в сърдечно-съдови изпитвания: систематичен преглед на рандомизирани контролирани проучвания. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Комбиниране на смъртност и надлъжни мерки в клинични изпитвания. Stat Med. 1999; 18: 1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Коефициентът на победа: нов подход към анализа на съставни крайни точки в клинични изпитвания въз основа на клинични приоритети. Eur Heart J. 2012; 33: 176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ и др. Емпаглифлозин, сърдечно-съдови резултати и смъртност при диабет тип 2. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Преглед на кардиореналния синдром. Тираж. 2018; 138: 929-944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Предизвикателства на кардио-бъбречните комбинирани резултати в широкомащабни клинични изпитвания. Тираж. 2021; 143: 949-958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin и прогресия на бъбречно заболяване при диабет тип 2. N Engl J Med. 2016; 375: 323-334.
9. Ферейра JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Използване на коефициента на печалба при сърдечно-съдови изпитвания. JACC Сърдечна недостатъчност. 2020; 8: 441–450.
10. Редфорс Б, Грегсън Дж, Кроули А, МакАндрю Т, Бен-Йехуда О, Стоун ГВ, Покок СДж. Подходът на коефициента на печалба за съставни крайни точки: практически насоки въз основа на предишен опит. Eur Heart J. 2020; 41: 4391–4399.