Причинно-следствена роля на високия индекс на телесна маса при множество хронични заболявания: систематичен преглед и мета-анализ на менделски рандомизирани проучвания
Mar 29, 2022
Сузана К. Ларсон1,2*и Стивън Бърджис3,4
Заден план:Затлъстяването е световна епидемия, която се свързва с множество заболявания в наблюдателни проучвания. Целта на това проучване беше да обобщи доказателствата от проучванията на менделската рандомизация (MR) за връзката между индекса на телесна маса (ИТМ) и хроничните заболявания.
Методи:PubMed и Embase бяха търсени за МР изследвания на ИТМ при възрастни във връзка с основни хронични заболявания, включително захарен диабет; заболявания на кръвоносната, дихателната, храносмилателната, опорно-двигателния апарат и нервната система; и неоплазми. Беше извършен мета-анализ за всяко заболяване чрез използване на резултати от публикувани MR проучвания и съответни de novo анализи, базирани на обобщени генетични данни от консорциума FinnGen (n=218,792 индивида).
Резултати:В мета-анализ на резултатите от публикувани МР проучвания и de novo анализи на консорциума FinnGen, генетично прогнозираният по-висок ИТМ е свързан с повишен риск от захарен диабет тип 2, 14 изхода от заболявания на кръвообращението, астма, хронична обструктивна белодробна болест, пет храносмилателна система заболявания, три заболявания на мускулно-скелетната система и множествена склероза, както и рак на храносмилателната система (шест места на рак), матката, бъбреците и пикочния мехур. Обратно, генетично предвиденият по-висок ИТМ при възрастни е свързан с намален риск от болест на Дюпюитрен, остеопороза и рак на гърдата, простатата и немеланомен рак и не е свързан с болестта на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза или болестта на Паркинсон.
Заключения: Съвкупността от доказателства от MR проучвания подкрепя причинно-следствената роля на излишното затлъстяване при множество хронични заболявания. Следователно продължаващите усилия за намаляване на разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването са основна цел на общественото здраве.
Ключови думи:Индекс на телесна маса, рак, сърдечно-съдови заболявания, хронични заболявания, затлъстяване
Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
cistanche bienfaitsможе да предотвратихронични болестиинамалявамзатлъстяване
Заден план
Затлъстяването е световна епидемия, която е свързана с повишен риск от множествохронични болестив традиционните обсервационни изследвания [1–6]. Тези констатации от наблюдения [1–6] могат да представляват причинно-следствения ефект на затлъстяването върху риска от заболяване или да се объркват от други рискови фактори, като лоша диета и липса на физическа активност. През последните години бяха публикувани все по-голям брой проучвания на менделска рандомизация (MR) на затлъстяването, определени предимно чрез индекс на телесна маса (ИТМ), във връзка с хронични заболявания [7–53]. MR е инструментален анализ на променливи, който използва генетични варианти със силно въздействие върху експозицията (напр. ИТМ) като прокси маркери за експозицията, за да провери дали експозицията има причинно-следствена връзка с риска от заболяване [54]. В сравнение с конвенционалните обсервационни проучвания, MR изследванията са по-малко податливи на объркване, тъй като гените се подреждат на случаен принцип, когато се предават от родители на потомци [54]. Освен това изследванията с МР не са предубедени от обратната причинно-следствена връзка, тъй като гените са постоянни и не се модифицират от развитието на болестта.
Целта на това проучване беше да се проведе систематичен преглед и мета-анализи на MR проучвания, за да се определи причинно-следствената роля на излишното затлъстяване вхронични болести. Мета-анализите бяха извършени с помощта на резултати от публикувани MR проучвания и допълнени с резултати от de
novo MR анализи на подходящи резултати от заболяване в консорциума FinnGen.
Методи
Търсене на литература и критерии за включване
На 3 октомври 2021 г. беше извършено търсене в базите данни PubMed и Embase с помощта на заявката „(рандомизация по Мендел) И (индекс на телесна маса ИЛИ наднормено тегло ИЛИ затлъстяване или затлъстяване). Допустимите за включване бяха оригинални статии, които съобщават оценки от MR анализ на генетично предсказан BMI в зряла възраст по отношение на един или повечехронични болестив следните групи заболявания: захарен диабет (тип 1 или тип 2); заболяване на кръвоносната, дихателната, храносмилателната, мускулно-скелетната или нервната система; или специфичен за мястото рак. Когато е публикувано повече от едно проучване за един и същ резултат и изследвана популация, е включено проучването, базирано на най-голям брой случаи или най-голям брой генетични варианти (ако размерът на извадката е същият). Не е наложено ограничение въз основа на броя на случаите.
Извличане на данни и оценка на качеството
Данните бяха извлечени и въведени в предварително дефинирани таблици от един автор (SCL) и независимо прегледани от друг автор (SB). От всяко MR изследване беше извлечена следната информация: фамилното име на първия автор и годината на публикация; броят на еднонуклеотидните полиморфизми (SNP), използвани като инструментални променливи в анализа, източникът за SNP и единицата на експозиция; консорциум, проучване или проучвания, от които са получени оценките за асоцииране на SNP-резултат; броя на случаите и неслучаите или общия брой на участниците; произход на изследваната популация; и оценката на относителния риск (обикновено съотношение на шансовете [OR]) с 95 процента доверителен интервал (CI) за асоциацията на ИТМ с резултат от първичния анализ. Качеството на изследването беше оценено чрез приемане на модифицирана версия на Насоките за укрепване на докладването на менделски рандомизирани проучвания (STROBE-MR) [55, 56].
Статистически анализ
В повечето проучвания оценката на относителния риск е изразена за 1 стандартно отклонение (SD; ~4,8 kg/m2) увеличение на генетично предвидения ИТМ. За проучвания, използващи друга единица (напр. 1 kg/m2), оценката беше преувеличена до 1 SD увеличение на BMI. Беше извършен мета-анализ за всеки резултат, като се използваха резултати от публикувани MR изследвания и de novo MR анализи на обобщени генетични данни от изданието R5 на консорциума FinnGen (n {{10}},792 индивида) [ 57]. За de novo MR анализи на данни от Finn-Gen, независими SNPs (ниско неравновесие на връзката R2 < 0,001),="" свързани="" с="" bmi="" при="" p="">< 5="" ×="" 10-8="" в="" мета-анализ="" на="" асоциация="" за="" целия="" геном="" на="" консорциума="" за="" генетично="" изследване="" на="" антропометричните="" черти="" и="" uk="" biobank="" (n="806,810" индивида)="" [58]="" са="" получени="" от="" скорошно="" mr="" проучване="" [49].="" всички="" snps,="" свързани="" с="" bmi,="" бяха="" хармонизирани="" с="" данните="" за="" резултатите="" във="">
Gen, за да се гарантира, че оценките на ефекта на всеки SNP върху BMI и резултатът съответстват на същия алел на ефекта. Бяха извършени анализи на данните от FinnGen за всички съответни заболявания с изключение на стеноза на аортна клапа и остеоартрит, които не бяха налични в базата данни на FinnGen.
Отчитайки потенциалните диференциални асоциации на BMI с риска от заболяване в популации от различен произход, бяха проведени анализи на чувствителността, ограничени до данни, базирани на европейски популации. Мета-анализи на резултатите при неевропейски популации не бяха възможни поради липса на данни от повече от едно проучване за едно и също заболяване. Хетерогенността между проучванията е количествено определена с помощта на I2 статистика [59]. Стойности<25%, 25–75%,="" and="">75 процента се считат за ниска, умерена и висока хетерогенност. Всички статистически анализи бяха проведени в Stata (Stata-Corp, College Station, Тексас, САЩ) с помощта на стабилни и мета-команди.
цистанче може да защити бъбречната функция
Резултати
Търсене на литература и подбор на изследване
Търсенето в PubMed и Embase доведе до 1469 уникални попадения, от които 116 статии докладваха резултати от MR изследване на BMI във връзка с един или повече от съответните резултати от заболяването. Общ преглед на избора на изследване е представен на Фиг. 1.
Качество на изследването и описание
Резултатите от оценката на качеството на изследването са предоставени в Допълнителен файл 1: Таблица S1. Всички проучвания посочват менделска рандомизация в заглавието и/или резюмето, предоставят обосновка за изследването и целта и предоставят информация за използваните източници на данни. В две проучвания не е намерена информация за броя на случаите и неслучаите за изхода(ите) на заболяването [25, 29, 30]. Повечето проучвания са получили генетични инструменти за ИТМ от проучване за асоцииране в целия геном, базирано на консорциума за генетично изследване на антропометричните черти с или без UK Biobank [58, 60, 61] и са използвали 14 до няколкостотин SNP като инструментални променливи.
Останалите проучвания използват един до няколко избрани SNP в съответните локуси на затлъстяване (напр. FTO). Най-скорошните изследвания на МР използваха стриктно прекъсване на неравновесието на връзката (R2 < 0.001),="" за="" да="" изберат="" независими="" snps="" като="" инструментални="" променливи="" за="" bmi,="" но="" някои="" проучвания="" избраха="" всички="" условно="" независими="" snps,="" идентифицирани="" в="" проучването="" за="" асоцииране="" в="" целия="" геном.="" по-голямата="" част="" от="" проучванията="" за="" мр="" се="" основават="" на="" данни="" за="" резултатите="" от="" едно="" или="" няколко="" проучвания="" (напр.="" датски,="" шведски="" и="" китайски="" кохорти),="" широкомащабен="" генетичен="" консорциум="" или="" uk="" biobank.="" за="" няколко="" резултата="" бяха="" публикувани="" две="" или="" повече="" проучвания="" въз="" основа="" на="" данни="" за="" резултатите="" от="" една="" и="" съща="" изходна="" популация="" (напр.="" същия="" консорциум="" или="" uk="" biobank).="" едно="" проучване="" с="" мр="" с="" две="" проби="" не="" посочи="" статистическия="" метод,="" използван="" за="" първичния="" анализ="" [14],="" а="" осем="" проучвания="" докладваха="" резултати="" от="" анализи="" на="" чувствителността,="" базирани="" на="" стабилни="" мр="" методи="" (напр.="" претеглена="" медиана="" и="" mr-egger="" регресия)="" [9,="" 11="" ,="" 17,="" 24,="" 25,="" 35,="" 40,="">
Броят на МР изследванията, базирани на проби от независими изследвания за всяка категория заболяване, беше две за захарен диабет [7, 8], 13 за заболявания на кръвоносната система [9–21], три за респираторни заболявания [8, 22, 23], шест за заболявания на храносмилателната система [24–29], пет за заболявания на опорно-двигателния апарат [30–34] плюс консорциум FinnGen (за остеопороза), пет за заболявания на нервната система [35–39] и 14 за неоплазми [40–53]. Сред избраните проучвания, шест проучвания включват източноазиатски (китайски [11, 25, 42] и японски [48, 50]) или чилийски [53] индивиди, докато останалите проучвания включват индивиди с европейски произход или смесени (транс-потекло) ) популации. Подробности и резултати от публикувани MR изследвания, включени в мета-анализите, както и резултати от de novo MR анализи на данни от FinnGen, са предоставени в Допълнителен файл 1: Таблица S2.
Захарен диабет
Генетично прогнозираният по-висок ИТМ е свързан с повишен риск от захарен диабет тип 1 в UK Biobank, но не и в консорциума FinnGen, с висока хетерогенност между проучванията (Допълнителен файл 1: Таблица S2). От друга страна, имаше последователна асоциация на генетично предсказан BMI в зряла възраст с диабет тип 2, с комбиниран OR от 2,03 (95 процента CI 1,88–2,19) (Допълнителен файл 1: Таблица S2).
Болести на органите на кръвообращението
Генетично прогнозираният по-висок ИТМ е свързан с повишен риск от всичките 14 изследвани заболявания на кръвоносната система (фиг. 2, допълнителен файл 1: таблица S2). Най-силните асоциации са за стеноза на аортна клапа (OR 2,02, 95% CI 1,46–2,79), следвана от сърдечна недостатъчност (OR 1,69, 95% CI 1,57–1,82) и хипертония (OR 1,68, 95% CI 1,59–1,78). Асоциациите са по-слаби за всички типове инсулт, като OR варират от 1,16 (95% CI 1,10–1,23) за исхемичен инсулт до 1,21 (95% CI 1,02–1,44) за интрацеребрален кръвоизлив. Изключването на проучването, базирано на китайска популация, има незначително въздействие върху резултатите за периферна артериална болест (OR 1,65, 95 процента CI 1,55–1,75). Висока хетерогенност между проучванията се наблюдава само при анализите на стеноза на аортна клапа, предсърдно мъждене и хипертония, но това се дължи на различна степен на положителни асоциации, а не на липса на връзка в едно от проучванията (Допълнителен файл 1: Таблица S2) .
Болести на дихателната система
Проучванията с МР на заболявания на дихателната система са оскъдни, като резултатите се съобщават само за астма ихрониченсмъртност от обструктивна белодробна болест (ХОББ) (Допълнителен файл 1: Таблица S2). В мета-анализ на налични проби от независими проучвания, OR е 1,36 (95 процента CI 1,29–1,43) за астма и 1,65 (95 процента CI 1,47–1,85) за ХОББ, без хетерогенност между проучванията.
подобряват бъбречните функции и мъжката сексуална функция
Заболявания на храносмилателната система
Генетично прогнозираният по-висок ИТМ се свързва с повишен риск от дивертикуларна болест, жлъчнокаменна болест, гастроезофагеална рефлуксна болест, болест на Crohn и неалкохолна мастна чернодробна болест, но с по-нисък риск от улцерозен колит (Фиг. 3, Допълнителен файл 1: Таблица S2) . Най-силната връзка е за неалкохолното мастно чернодробно заболяване (OR 1,81, 95 процента CI 1,22–2,69). Резултатите за жлъчнокаменна болест остават по същество непроменени след премахване на проучването, базирано на китайска популация (Допълнителен файл 1: Таблица S2). Умерена хетерогенност между проучванията се наблюдава само при анализа на гастроезофагеалната рефлуксна болест.
Заболявания на опорно-двигателния апарат
Публикувани MR изследвания на ИТМ и заболявания на опорно-двигателния апарат са налични за болестта на Дюпюитрен, подагра, остеоартрит и ревматоиден артрит (Допълнителен файл 1: Таблица S2). По-високият генетично предвиден ИТМ е свързан с намален риск от болестта на Дюпюитрен, но с повишен риск от другите три мускулно-скелетни заболявания. Комбинираните ORs бяха 0.77 (95% CI 0.69–0.87) за болестта на Dupuytren, 1.92 (95% CI 1.60– 2.3{{ 34}}) за подагра, 1,55 (95 процента CI 1,43–1,69) за остеоартрит и 1,27 (95 процента CI 1,17–1,39) за ревматоиден артрит. Имаше голяма хетерогенност между проучванията за болестта на Дюпюитрен и умерена хетерогенност между проучванията за подагра и ревматоиден артрит. MR анализът на остеопорозата в консорциума на FinnGen показа OR от 0.81 (95 процента CI 0,65–0,99) на 1 SD увеличение на генетично предвидения ИТМ (Допълнителен файл 1: Таблица S2).
Заболявания на нервната система
Генетично прогнозираният ИТМ е свързан с множествена склероза (OR 1,26, 95 процента CI 1,14–1,39), но не и болест на Алцхаймер или амиотрофична латерална склероза (Допълнителен файл 1: Таблица S2). Имаше хетерогенност между оценките за болестта на Паркинсон, с обратна връзка между генетично предсказан ИТМ и болестта на Паркинсон, открита в консорциума на FinnGen (OR 0.76, 95 процента CI 0.60 –0.96), но не и в проучването за асоцииране на генома на болестта на Паркинсон (ИЛИ {{20}}.96, 95 процента CI 0.83– 1.12). Комбинираният OR на болестта на Паркинсон е 0,90 (95% CI 0,79–1,02).
Новообразувания
Резултатите от мета-анализа показват, че генетично предсказаният ИТМ е свързан с повишен риск от рак на храносмилателната система (т.е. рак на хранопровода, стомаха, колоректален рак, рак на панкреаса, черния дроб и жлъчния мехур/жлъчните пътища), матката (рак на ендометриума и цервикалния рак), яйчник,бъбреки пикочния мехур, но с намален риск от рак на гърдата, простатата и немеланомен рак на кожата (фиг. 4). Няма последователна и цялостна връзка с други видове рак
(Фиг. 3, Допълнителен файл 1: Таблица S2). Резултатите останаха, с изключение на рака на яйчниците, когато изследваните популации бяха ограничени до индивиди от европейски произход, но степента на връзката стана по-слаба за колоректален рак и по-силна за рак на стомаха, ендометриума и цервикалния рак (Допълнителен файл 1: Таблица S2).
Дискусия
Този съвременен мета-анализ на MR изследвания на генетично предсказан ИТМ във връзка с 56хронични болестипредоставя доказателства в подкрепа на причинно-следствените връзки на излишното затлъстяване с повишен риск от захарен диабет тип 2, 14 заболявания на кръвоносната система, астма,хрониченобструктивна белодробна болест, пет заболявания на храносмилателната система, три заболявания на опорно-двигателния апарат, множествена склероза и рак на храносмилателната система (шест места на рак), матката, бъбреците и пикочния мехур. За разлика от това, доказателството за МР показва, че високият ИТМ е свързан с намален риск от рак на гърдата, простатата и немеланомен рак на кожата, болестта на Дюпюитрен и остеопороза и не е вероятно свързан с риск от болест на Алцхаймер, амиотрофична латерална склероза или Болестта на Паркинсон.
Този мета-анализ на MR проучвания установи последователни асоциации на по-висок генетично предсказан ИТМ и повишен риск от захарен диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания. Въпреки това бяха открити противоречиви резултати за BMI в зряла възраст във връзка със захарен диабет тип 1. Непоследователните резултати може да са свързани с различни възрасти при поява на захарен диабет тип 1 в популациите на Biobank и FinnGen в Обединеното кралство или че са използвани генетични инструменти за ИТМ в зряла възраст, а не ИТМ в детството. МР изследване на генетично предсказан ИТМ в детството показа положителна връзка с началото на детството (<17 years)="" type="" 1="" diabetes="" mellitus="" (or="" 1.32,="" 95%="" ci="" 1.06–="" 1.64="" per="" sd="" score="" increase="" in="" bmi="" based="" on="" 32="" snps)="" [62].="" excess="" adiposity="" may="" increase="" the="" risk="" of="" type="" 2="" diabetes="" mellitus="" and="" cardiovascular="" diseases="" by="" increasing="" fasting="" glucose,="" insulin,="" and="" triglyceride="" levels;="" raising="" blood="" pressure;="" and="" promoting="" systemic="" inflammation="" [63–65].="" an="" mr="" study="" based="" on="" consortia="" data="" found="" that="" the="" genetic="" association="" of="" bmi="" with="" risk="" of="" coronary="" artery="" disease,="" peripheral="" artery="" disease,="" and="" stroke="" was="" partly="" mediated="" by="" systolic="" blood="" pressure="" and="" type="" 2="" diabetes="" mellitus,="" but="" not="" materially="" mediated="" by="" lipids="" or="" smoking="">
По-високият генетично предсказан ИТМ се свързва с повишен риск от няколко заболявания на дихателната, храносмилателната и мускулно-скелетната система, включително астма, заболяване на жлъчния мехур, дивертикуларно заболяване, неалкохолно мастно чернодробно заболяване, подагра, остеоартрит и ревматоиден артрит. Асоциациите може да са свързани със свързано със затлъстяването намаляване на белодробния обем (при астма), натоварване на ставите (при остеоартрит) и промени в състава на микробиотата, възпалителни медиатори и нива на хормони. За разлика от това, по-високият генетично предсказан ИТМ е свързан със скромно по-нисък риск от остеопороза, вероятно обяснено с механични напрежения, медиирани чрез гравитационно действие. Това откритие потвърждава предишни изследвания на МР, които показват положителна връзка между генетично предвидения ИТМ и костната минерална плътност [66, 67]. Генетично прогнозираният ИТМ също е обратно пропорционален на риска от болестта на Дюпюитрен в проучване за МР, базирано на данни от проучване за асоцииране на целия геном за този резултат [30]. Механизмът зад тази връзка е неясен, но може да е свързан с по-ниски нива на тестостерон с увеличаване на ИТМ [30]. За двете възпалителни заболявания на червата посоката на връзката с генетично предвидения ИТМ се различава за болестта на Crohn (положителна връзка) и улцерозен колит (обратна връзка). Предишен мета-анализ на обсервационни проучвания установи, че ИТМ е положително свързан с риска от болестта на Crohn, но не е свързан с улцерозен колит [68]. Следователно, наблюдаваната обратна връзка между генетично предсказан ИТМ и улцерозен колит в настоящия мета-анализ на две MR проучвания може да бъде фалшива находка. Всъщност обратната връзка беше само
значително в консорциума IBD, но не и в консорциума Finn-Gen.
Този мета-анализ на MR проучвания предоставя доказателства, че прекомерното затлъстяване увеличава риска от множествена склероза, но не и болестта на Алцхаймер, амиотрофичната латерална склероза или болестта на Паркинсон. Ако не друго, се наблюдава предполагаема обратна връзка между генетично предвидения ИТМ и болестта на Паркинсон. Тази констатация е в съответствие с резултатите от предишен мета-анализ, който установи, че поднорменото тегло е свързано с повишен риск от болестта на Паркинсон [69].
Обратната посока на асоциациите на генетично предвидения ИТМ с различни видове рак предполага различни причинно-следствени пътища за ИТМ и различни видове рак. Повишеният риск от рак на храносмилателната система, матката, бъбреците и пикочния мехур може да бъде медииран от промени в инсулиновото сигнализиране, факторите на растежа, възпалението, произтичащо от мастната тъкан, и нивата на хормоните. Доказано е, че по-високият генетично предсказан ИТМ е свързан с по-ниски серумни нива на тестостерон [70], а нивата на тестостерон са положително свързани с риска от рак на гърдата, простатата и кожата [71, 72]. По този начин, наблюдаваните обратни асоциации на генетично предсказан ИТМ с тези видове рак може, поне отчасти, да се обяснят с по-ниски нива на тестостерон при индивиди с наднормено тегло и затлъстяване. При жени в пременопауза високият ИТМ може да намали риска от рак на гърдата чрез понижени нива на естрадиол [73].
Наблюдавана е хетерогенност между оценките от отделни проучвания при анализи на генетично предсказан ИТМ и няколко резултата от заболяване (напр. диабет, стеноза на аортна клапа, предсърдно мъждене, хипертония и рак на стомаха, ендометриума, пикочния мехур, главата и шията и белия дроб). Установената хетерогенност е причинена главно от различната величина на асоциациите в проучванията и може да бъде свързана с различни използвани генетични инструменти или с различни изследвани популации с различни характеристики.
Силата на изследванията с МР е, че объркването и отклонението на обратната причинно-следствена връзка са намалени, тъй като ИТМ се определя от генетични варианти, които обикновено не са свързани със самостоятелно избрано поведение и експозиция на околната среда и не се променят от развитието на болестта. Валидността на резултатите от MR се основава на липсата на плейотропия (т.е. когато генетичен вариант е свързан с повече от един фенотип). Изследователите на повечето МР проучвания, включени в мета-анализа, извършиха анализи на чувствителността и откриха ограничени доказателства, че асоциациите са предубедени от плейотропията. Друго ограничение в МР проучванията на затлъстяването и други вредни експозиции във връзка с болести с късно начало е конкуренцията за отклонение на риска, което е потенциален тип отклонение за оцеляване. Не може да се изключи, че това отклонение може да е повлияло на резултатите в някои от проучванията. Допълнителен недостатък е, че повечето изследвания на МР обхващат индивиди с европейски произход и следователно не могат да направят извод за причинно-следствената връзка на ролята на излишното затлъстяване вхронични болестив неевропейските популации.
Изводи
Съвкупността от доказателства от публикувани и de novo менделски рандомизирани анализи подкрепят причинно-следствената роля на излишното затлъстяване в множествохронични болести. Следователно продължаващите усилия за намаляване на разпространението на наднорменото тегло и затлъстяването са основна цел на общественото здраве.
Препратки
1. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Индекс на телесна маса и честота на рак: систематичен преглед и мета-анализ на проспективни обсервационни проучвания. Ланцет. 2008;371(9612):569–78.
2. Guh DP, Zhang W, Bansback N, Amarsi Z, Birmingham CL, Anis AH. Честотата на съпътстващите заболявания, свързани със затлъстяването и наднорменото тегло: систематичен преглед и мета-анализ. BMC Public Health. 2009; 9 (1): 88.
3. Консултации на СЗО относно затлъстяването (1999: Женева, Швейцария) и Световната здравна организация. Затлъстяването: предотвратяване и управление на глобалната епидемия: доклад от консултация на СЗО. Женева, Швейцария: Световна здравна организация; 2000 г. 18 август 2021 г.
4. Perk J, De Backer G, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, Albus C, Benlian P, Boysen G, Cifkova R, et al: Европейски насоки за превенция на сърдечно-съдови заболявания в клиничната практика (версия 2012). Петата съвместна работна група на Европейското дружество по кардиология и други дружества за превенция на сърдечно-съдовите заболявания в клиничната практика (съставена от представители на девет дружества и от поканени експерти). Eur Heart J, 33(13): 1635-1701.
5. Световен фонд за изследване на рака/Американски институт за изследване на рака. Диета, хранене, физическа активност и рак: глобална перспектива. В: Третият експертен доклад: Международен фонд за изследване на рака; 2018 г.
6. Choi EK, Park HB, Lee KH, Park JH, Eisenhut M, van der Vliet HJ и др. Индекс на телесна маса и 20 специфични рака: повторни анализи на мета-анализи доза-отговор на наблюдателни проучвания. Ан Онкол. 2018; 29 (3): 749–57.
7. Юан С, Ларсон СК. Атлас на рисковите фактори за диабет тип 2: широкоъгълно рандомизирано проучване на Мендел. Диабетология. 2020; 63 (11): 2359–71.
8. Hypponen E, Mulugeta A, Zhou A, Santhanakrishnan VK. Подход, управляван от данни, за изучаване на ролята на телесната маса при множество заболявания: изследване на случай-контрола, базирано на регистър, в Обединеното кралство Biobank. Lancet Digit Health. 2019; 1 (3): e116–26.
9. Nordestgaard BG, Palmer TM, Benn M, Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Davey Smith G, et al. Ефектът от повишения индекс на телесна маса върху риска от исхемична болест на сърцето: причинно-следствени оценки от менделски подход на рандомизация. PLoS Med. 2012;9(5):e1001212.
10. Klovaite J, Benn M, Nordestgaard BG. Затлъстяването като причинно-следствен рисков фактор за дълбока венозна тромбоза: рандомизирано проучване на Мендел. J Intern Med. 2015 г.; 277 (5): 573–84.
11. Huang Y, Xu M, Xie L, Wang T, Huang X, Lv X и др. Затлъстяване и периферна артериална болест: рандомизиран анализ на Мендел. атеросклероза. 2016 г.; 247:218-24.
12. Chatterjee NA, Giuliani F, Geelhoed B, Lunetta KL, Misialek JR, Niemeijer MN и др. Генетично затлъстяване и риск от предсърдно мъждене: причинно-следствени оценки от менделска рандомизация. Тираж. 2017; 135 (8): 741–54.
13. van 't Hof FN, Vaucher J, Holmes MV, de Wilde A, Baas AF, Blankensteijn JD, et al. Генетични варианти, свързани с диабет тип 2 и затлъстяване и риск от интракраниални и абдоминални аортни аневризми. Eur J Hum Genet. 2017 г.; 25 (6): 758–62.
14. Lindstrom S, Germain M, Crous-Bou M, Smith EN, Morange PE, van Hylckama VA, et al. Оценяване на причинно-следствената връзка между затлъстяването и венозен тромбоемболизъм чрез менделско рандомизиращо проучване. Хъм Генет. 2017; 136 (7): 897–902.
15. Larsson SC, Bäck M, Rees JMB, Mason AM, Burgess S. Индекс на телесна маса и състав на тялото във връзка с 14 сърдечно-съдови състояния в UK Biobank: рандомизирано проучване на Мендел. Eur Heart J. 2019; 41 (2): 221–6.
16. Shah S, Henry A, Roselli C, Lin H, Sveinbjornsson G, Fatemifar G, et al. Геномната асоциация и менделският рандомизиращ анализ дават представа за патогенезата на сърдечната недостатъчност. Nat Commun. 2020; 11 (1): 163.
17. Kaltoft M, Langsted A, Nordestgaard BG. Затлъстяването като причинно-следствен рисков фактор за стеноза на аортна клапа. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (2): 163–76.
18. Харшфийлд EL, Георгакис MK, Малик R, Dichgans M, Маркус HS. Модифицируеми фактори на начина на живот и риск от инсулт: Менделски рандомизиран анализ. Удар. 2021; 52 (3): 931–6.
19. Gill D, Zuber V, Dawson J, Pearson-Stuttard J, Carter AR, Sanderson E, et al. Рискови фактори, медииращи ефекта на индекса на телесна маса и съотношението талия към ханша върху сърдечно-съдовите резултати: Менделски рандомизиран анализ. Int J Obes (Лондон). 2021; 45 (7): 1428–38.
20. Giontella A, Lotta LA, Overton JD, Baras A, Regeneron Genetics C, Minuz P, et al. Причинен ефект от мерките за затлъстяване върху характеристиките на кръвното налягане в 2 градски шведски кохорти: рандомизирано проучване на Мендел. J Am Heart Assoc. 2021 г.; 10(13):e020405.
