Консолидация на паметта, специфична за типа клетка, управлявана от транслационен контрол

Групата на д-р Соненберг е допринесла значително за разбирането на транслационния контрол в ученето и паметта. В неотдавнашна статия в Nature те допълнително докладват за специфичния за клетъчния тип транслационен контрол, лежащ в основата на консолидацията на паметта.1 Дългосрочното потенциране (LTP) е широко признато като един от основните клетъчни модели на учене и памет.

Кликнете, за даcistanche dose за подобряване на паметта

Като цяло има два компонента на LTP, управлявани от различни стимули и механизми. Ранната фаза на LTP (E-LTP) и краткосрочната памет (STM) се предизвикват за кратки периоди и са временни, разчитайки предимно на модификации на съществуващи протеини. Късната фаза на LTP (L-LTP) и последващата дългосрочна памет (LTM) се предизвикват от силна и повтаряща се стимулация и са дълготрайни, изискващи нов протеинов синтез.2

Намаляването на прага за индукция на LTP може да улесни прехода от E-LTP към L-LTP и да доведе до консолидация на паметта. Следователно дешифрирането на специфичната молекулярна машина, управляваща формирането на LLTP, е от съществено значение за разбирането на ученето и паметта. Групата на д-р Sonenberg по-рано откри, че еукариотният иницииращ фактор 2 (eIF2), главен контролер на протеиновия синтез, е един молекулярен превключвател между STM и LTM.3

В скорошен брой на Nature, озаглавен "eIF2 контролира консолидацията на паметта чрез възбуждащи и соматостатинови неврони", същата група допълнително изясни специфичните за клетъчния тип механизми на консолидация на паметта, задвижвани от eIF2.1 eIF2 е фосфорилируемият компонент на eIF2 троичния комплекс, което задвижва инициирането на превода.

При висшите еукариоти субединицата eIF2 може да бъде фосфорилирана от четири кинази при интегрирана реакция на стрес (ISR), а именно PERK, PKR, HRI и GCN2 (фиг. 1а). Фосфорилираният eIF2 (p-eIF2) при Ser51 драстично инхибира общата транслация, като същевременно парадоксално повишава подгрупа от mRNA с отворени рамки за четене нагоре по веригата, като Atf4.

От друга страна, фосфатази като комплексите GADD34/PP1c и CReP/PP1c могат да дефосфорилират eIF2. 4 Обучението може да намали нивата на p-eIF2, потенциално чрез механистичен модел, включващ регулиране на активността на киназата, като GCN2, основната eIF2 киназа в мозъка (фиг. 1а). Изследвания, използващи GCN2−/− мишки, показват повишена генна транскрипция и подобрен L-LTP, което води до LTM след изпълнение на слаби тренировъчни задачи.

По време на процесите на обучение, чрез намаляване на GCN2 и съответно намаляване на p-eIF2, може да има по-малко инхибиране на CREB-зависимата генна транскрипция, улеснявайки L-LTP и водещо до консолидация на паметта.5 В съгласие с представите, че L-LTP зависи от нов протеин синтез и че p-eIF2 потиска транслацията, групата на д-р Sonenberg установи още, че p-eIF2 уврежда LTM. За разлика от това, инхибирането на p-eIF2 подобрява LTM,3, аргументирайки eIF2 като молекулярен превключвател за памет.

Въпреки това, мишки с хомозиготна нефосфорилируема Eif2a мутация Ser51Ala умират в рамките на 1 ден след раждането.3 Следователно е от съществено значение p-eIF2 да се насочи специално, за да се избегнат нежелани странични ефекти. В тази скорошна статия в Nature, Sharma et al. разкриха, че eIF2 улеснява консолидирането на паметта, особено при възбуждащи неврони и инхибиторни неврони, експресиращи соматостатин (SST).1

В началото на тази статия авторите откриха, че p-eIF2 се редуцира чрез активно учене по специфичен за клетъчния тип начин, възникващ във възбуждащи и SST-експресиращи инхибиторни неврони. Следователно, те тестваха хипотезата, че eIF2 регулира консолидацията на паметта чрез транслационни контроли във възбуждащи и SST плюс инхибиторни неврони чрез специфично за клетъчния тип елиминиране на p-eIF2.

За да се постигне ефективно елиминиране на peIF2 без леталност, това проучване използва трансгенна мишка, носеща хомозиготен нефосфорилируем Eif2a мутант Ser51- Ala и див тип Eif2a трансген, ограден от lox сайтове (Eif2aA/ A fTg плюс). Чрез кръстосване на Eif2aA/AfTg плюс мишки с различни Cre-експресиращи мишки, p-eIF2 се елиминира селективно в възбуждащи неврони (в Eif2a cKICamk2a мишки), инхибиторни неврони (в Eif2a cKIGad2 мишки), SST плюс инхибиторни неврони (в Eif2a cKISst мишки), и парвалбумин (PVALB плюс) инхибиторни неврони (в Eif2a cKIPvalb мишки), съответно.

Авторите първо изследват въздействието на елиминирането на p-eIF2 върху консолидацията на паметта в възбуждащите неврони. Докато STM не беше повлиян на поведенческо ниво, LTM беше значително подобрен в Eif2a cKICamk2a мишки. Експеримент за валидиране, инжектиращ AAV9-Camk2a-Cre в хипокампа на Eif2aA/AfTg плюс мишки, също подобри LTM.

Предишни изследвания показват, че p-eIF2 инхибира протеиновия синтез на транслационно ниво.4 Както се очакваше, p-eIF2 елиминирането в възбудните неврони засили протеиновия синтез и доведе до подобен транслационен профил като процесите на обучение. Протеиновият синтез е предпоставка за L-LTP, предполагаемият механизъм, лежащ в основата на LTM.

В съответствие с предишни констатации, че p-eIF2 уврежда L-LTP,3 елиминирането на p-eIF2 в възбуждащите неврони засилва възбудителните входове, като същевременно намалява инхибиторните входове, улеснявайки прехода от E-LTP към L-LTP. Взети заедно, резултатите от горните три аспекта показват, че елиминирането на p-eIF2 в възбуждащите неврони подобрява транслацията на протеин, лежаща в основата на индукцията на L-LTP, като по този начин улеснява консолидирането на LTM (Фиг. 1b).

Използвайки подобни подходи, авторите допълнително изследват въздействието на елиминирането на p-eIF2 в инхибиторните неврони. Те откриха, че аблацията на p-eIF2 в инхибиторни неврони (в Eif2a cKIGad2 мишки) или SST плюс инхибиторни неврони (в Eif2a cKISst мишки) значително улеснява консолидирането на паметта.

Освен това те разкриха чрез електрофизиологични експерименти, че елиминирането на p-eIF2 в SST плюс инхибиторни неврони може да насърчи консолидирането на паметта чрез два механизма: дезинхибиране на възбудителни неврони, като по този начин улеснява индукцията на LTP и потискането на входовете от енториналния кортекс. Въпреки че елиминирането на p-eIF2 в PVALB плюс инхибиторни неврони също подобрява транслацията на общия протеин, то не засяга LTP или LTM.

Като цяло, това е първото проучване, дешифриращо специфичните за клетъчния тип механизми на консолидация на паметта, контролирани от eIF2 фосфорилиране. Подобрената обща транслация в възбуждащите неврони улеснява експресията на L-LTP, докато промените в SST плюс инхибиторните неврони насърчават паметта на ниво верига.

Тези два типа неврони могат да работят в хармония, за да улеснят консолидирането на паметта (фиг. 1b). Освен това фосфорилирането на eIF2 възниква при различни състояния на стрес и неврологични разстройства; следователно разбирането на повече за неговата специфична за клетъчния тип експресия по време на учене и памет може да предложи клинични последици. Например, p-eIF2 и три реагиращи на стрес кинази (PKR, PERK, GCN2) се активират при болестта на Алцхаймер, поради разгънатия протеинов отговор, предизвикан от A агрегати и тау олигомери.4

Увеличеният p-eIF2 може допълнително да влоши загубата на памет, образувайки порочен кръг. Независимо от това, фосфорилирането на eIF2 е динамичен процес, който може да бъде обърнат чрез активно обучение (Фиг. 1а). Това предполага положителен цикъл на учене и памет: от една страна, ученето само по себе си насърчава формирането на LTM; от друга страна, механично, обучението намалява p-eIF2, като по този начин улеснява консолидирането на LTM. Това проучване показва, че специфичният за клетъчния тип транслационен контрол чрез eIF2 фосфорилиране е фундаментален за консолидирането на паметта.

Фиг. 1 Роля на фосфорилирането на eIF2 в консолидирането на паметта. PERK, PKR, HRI и GCN2 кинази могат да фосфорилират eIF2 по време на интегрирана реакция на стрес (ISR); докато фосфатазната активност на комплексите GADD34/PP1c и CReP/PP1c причинява дефосфорилиране. Ученето може да намали фосфорилирането на eIF2, което води до увеличен общ протеинов превод и улесняване на консолидирането на паметта. Модулирането на киназната активност, като намаляване на активността на GCN2, е един предложен механизъм зад свързаното с обучението намаляване на p-eIF2. 5 b Елиминирането на фосфорилиран eIF2 (p-eIF2) в соматостатинови (SST) неврони и възбуждащи неврони води до консолидиране на паметта чрез различни автономни пътища. В SST плюс неврони, аблацията на p-eIF2 води до повишена обща протеинова транслация, по-малко инхибиторни сигнали към пирамидалните неврони на хипокампуса, което може да понижи прага, необходим за индукция на L-LTP, водещо накрая до повишена дългосрочна памет. Аблацията на p-eIF2 в възбудителните неврони на хипокампуса също подобрява транслацията на протеини, което води до повишени възбудителни входове и намалени инхибиторни такива, което подобрява L-LTP и води до консолидация на паметта. Изображението е създадено с Biorender.com

Как Cistanche подобрява паметта?

Cistanche е билкова добавка, която традиционно се използва в китайската медицина за насърчаване на цялостното здраве и уелнес, включително когнитивната функция. Проучванията показват, че Cistanche съдържа съединения, които могат да помогнат за подобряване на паметта и когнитивната функция чрез увеличаване на притока на кръв и снабдяването с кислород към мозъка, намаляване на възпалението и защита на мозъчните клетки от увреждане, причинено от свободните радикали.

Освен това Cistanche е богат на антиоксиданти, които могат да помогнат за намаляване на оксидативния стрес и подобряване на мозъчната функция. Антиоксидантите помагат за неутрализирането на свободните радикали и нестабилните молекули, които могат да причинят увреждане на клетъчните мембрани и други структури в мозъка. Като цяло, точният механизъм, чрез който Cistanche подобрява паметта, не е напълно разбран, но се смята, че се дължи на способността му да подобрява здравето и функцията на мозъка.

RЕФЕРЕНЦИИ

1. Sharma, V. et al. eIF2 контролира консолидацията на паметта чрез възбуждащи и соматостатинови неврони. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Молекулярната биология на съхранението на паметта: диалог между гени и синапси. Наука 294, 1030–1038 (2001).

3. Коста-Матиоли, М. и др. Фосфорилирането на eIF2 двупосочно регулира превключването от краткосрочна към дългосрочна синаптична пластичност и памет. Клетка 129, 195–206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Невронна регулация на функцията eIF2 при здравни и неврологични разстройства. Тенденции Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Коста-Матиоли, М. и др. Транслационен контрол на хипокампалната синаптична пластичност и памет от eIF2 киназата GCN2. Nature 436, 1166–1173 (2005).