Промени в бъбречната функция след нефректомия от жив донор

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche може да помогне при бъбречната функция

Ngan N. Lam1,2, Anita Lloyd3, Krista L. Lentine4, Robert R. Quinn1,2, Pietro Ravani1,2, OPEN Brenda R. Hemmelgarn1,2, Scott Klarenbach3 и Amit X. Garg5,6,7

1 Катедра по медицина, Отдел по нефрология, Университет на Калгари, Калгари, Алберта, Канада; 2 Департамент по обществени здравни науки, Университет на Калгари, Калгари, Алберта, Канада; 3 Катедра по медицина, Отдел по нефрология, Университет на Алберта, Едмънтън, Албърта, Канада; 4 Департамент по медицина, Център за коремна трансплантация, Университет Сейнт Луис, Сейнт Луис, Мисури, САЩ; 5 Катедра по медицина, Отдел по нефрология, Западен университет, Лондон, Онтарио, Канада; 6 Департамент по епидемиология и биостатистика, Западен университет, Лондон, Онтарио, Канада; и 7 Институт за клинични оценъчни науки (ICES), Онтарио, Канада

По-добро разбиране набъбречна функцияслед нефректомия от жив донор и как се различава според характеристиките на донора може да информира за избора на пациенти, консултирането и последващите грижи. За да оценим това, проведохме ретроспективно кохортно проучване на животабъбрекдонори в Алберта, Канада между {{0}}, използвайки свързани административни бази данни на здравеопазването. Свързахме 604 донори с 2414 здрави не-донори от общата популация въз основа на възраст, пол, година на влизане в кохортата, градско местожителство и прогнозната скорост на гломерулна филтрация (eGFR) преди влизане в кохортата (дата на нефректомия за донори и произволно определена дата за не-донори). Първичният резултат е степента на промяна на eGFR във времето (медиана на проследяване седем години; максимум 15 години). Средната възраст на кохортата е 43 години, 64 процента жени, а изходната (преди донорството) eGFR е 100 mL/min/1,73 m2. Като цяло, от шест седмици нататък, eGFR се повишава с D0,35 mL/min/1,73 m2 на година (95 процента доверителен интервал D0,21 до D0,48) при донорите и значително намалява с -0.85 mL/ min/1,73 m2 на година (-0.94 до -0.75) при съответстващите здрави недонори. Промяната в eGFR между шест седмици до две години, две до пет години и над пет години сред донорите беше съответно D1,06, D0,64 и -0.06 mL/min/1,73 m2 на година. За разлика от стабилното, свързано с възрастта, намаляване набъбречна функцияпри не-донори, след донорствобъбречна функциясредно първоначално се повишава с 1 mL/min/1,73 m2 на година, дължащо се на гломерулна хиперфилтрация, която започва да достига плато пет години след даряването. По този начин средната промяна в eGFR с течение на времето е значително различна между донори и не-донори.

След донорна нефректомия има 25% -40% ранно намаление на скоростта на гломерулна филтрация (GFR), а не 50% намаление, поради компенсаторната хиперфилтрация на оставащиябъбрек.1–3 Систематичен преглед на 8 проучвания съобщава, че 12 процента от донорите са развили GFR между 30 и 59 ml/min на 1,73 m2, а 0,2 процента са имали GFR<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" over="" a="" mean="" follow-up="" that="" ranged="" between="" 3="" and="" 20="" years.1="" however,="" many="" studies="" that="" assessed="" post-donation="" renal="" function="" are="" limited="" by="" small="" sample="" sizes,="" lack="" of="" appropriate="" nondonor="" control="" groups,="" and="" significant="" loss="" to="" follow-up.1,4,5="" studies="" with="" more="" donors="" lost="" to="" follow-up="" demonstrate="" a="" larger="" decrement="" in="" gfr="" after="">

Проспективно проучване с отлично проследяване съобщава за бъбречна функция на 6 месеца и 1, 2 и 3 години след донорството за 182 живибъбрекдонори и 173 контроли без донори.2 При 3 години проследяване средната измерена GFR

чрез плазмен йохексолов клирънс за донори е 78 срещу 104 ml/min за контроли без донор. От месец 6 до 36, измерената GFR за всички донори нараства с годишна скорост от þ1,5 ml/min, докато намалява с годишна скорост от –0,4 ml/min за контролите без донори. В това проучване възрастта не повлиява скоростта на промяна в измерената GFR; това проучване обаче е ограничено от сравнително краткия период на наблюдение.

По-доброто разбиране на тенденциите в GFR след донорството и как това варира в зависимост от характеристиките на донора, може да информира за оценката, подбора и консултирането на животабъбреккандидати за дарители. Разпознаването на рисковите фактори, свързани с по-голяма продължаваща загуба на GFR след донорството, може също така да позволи на лекарите да идентифицират донори, които биха могли да се възползват от по-внимателно наблюдение и наблюдение. Проведохме ретроспективно кохортно проучване, използвайки здравни административни бази данни в Алберта, Канада, за да опишем тенденциите в GFR след донорство в животабъбрекдонори.

РЕЗУЛТАТИ

Базови характеристики

Намерихме 604 живибъбрекдонори на 2414 здрави недонори от общата популация. Основните характеристики за кохортата са представени в таблица 1. Средната възраст е 43 години (интерквартилен диапазон [IQR], 33–51) и 64 процента са били

ACR. съотношение албумин-креатинин: eGFR, изчислена скорост на гломерулна филтрация: NA неприложимо; PCR съотношение протеин-креатинин.

Standardized difference provides a measure of the difference between groups divided by pooled SD. A value of >10 процента се тълкуват като значима разлика между групите. Доходите бяха категоризирани според петите от средния доход на квартала.

"Urban indicates a population >10,000 or a population >1000 with population density >400/км*. „За разстояние от центъра за трансплантация, > 500 км бяха приписани като 500 км.

включва всички посещения/измервания, дори ако няколко посещения/измервания са извършени в един и същи ден.

Лабораторните стойности се основават на последното измерване (в болнично, амбулаторно или спешно отделение) през 1 година преди датата на индекса. eGFR се изчислява с помощта на хроничнияБъбрекУравнение за сътрудничество между болести и епидемиология. Албуминурията се определя чрез ACR, PCR или резултат от тестова пръчка за урина и се категоризира въз основа на дефиницията на Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати като никаква/лека<15 mg/mmol,="" or=""><30 mg/q）,="" moderate="" （a2∶="" dipstick="" 1十,="" pcr="" 15-50="" mg/mmol,="" or="" acr="" 30-300="" mg/g),="" and="" severe="" (a3:="" dipstick="" ≥2+,="" pcr="" ≥51="" mg/mmol,="" or="" acr="" ≥301="">

коморбидните състояния се основават на алгоритми на диагностични или процедурни кодове през 3-те години преди донорството, за които валидациите са представени в допълнителна таблица S1, където има такива.

Данните са представени като медиана [интерквартилен диапазон] или брой (процент). Времето на влизане в кохортата (индексна дата) беше датата на нефректомия за донори и беше разпределено на случаен принцип към недонори.

Жени. Както се очакваше, живбъбрекдонорите са имали повече посещения при лекар през годината преди датата на индекса в сравнение с недонорите, вероятно свързано с процеса на оценка (11 срещу 2). Средната изчислена GFR (eGFR) преди донорството е 100 ml/min на 1,73 m2 (IQR, 88–112), а 12 процента от донорите са имали предшестваща хипертония.

Средното проследяване е 6,6 години (IQR, 3,4– 10.4) за донори и 6,8 години (IQR, 3,8– 10.7) за недонори, с максимално проследяване на 14,7 години. До края на проследяването на проучването (31 март, 2017) наблюдаваното време за проследяване беше цензурирано поради следните причини: 6 (1.0 процента) донори и 31 (1,3 процент ) недонори по време на смъртта, 0 (0 процента ) донори и 3 (0,1 процента ) недонори по време на развитие на краен стадий на бъбречно заболяване и 21 (3,5 процента ) донори и 20 (0,8 процента) недонори към момента, в който са емигрирали от провинцията. Въз основа на последното налично измерване на серумния креатинин, по-голямата част от донорите (60 процента) са имали eGFR между 60 и 89 ml/min на 1,73 m2, докато 29 процента, 1,7 процента и 0,2 процента са имали eGFR 45–59, 30 –44 и съответно 15–29 ml/min на 1,73 m2 (Таблица 2).

Скорост на промяна в бъбречната функция

604 живи донори на бъбрек са имали общо 7106 измервания на серумен креатинин след датата на индекса, в сравнение с 15,970 измервания на серумен креатинин за 2414 не-донори. И за двете групи повечето измервания на серумен креатинин са направени в амбулаторни условия (62 процента за донори и 76 процента за не-донори). От 6 седмици нататък донорите са имали медиана от 7 (IQR, 3–11) измервания на серумен креатинин в сравнение с 4 (IQR, 3–7) за недонори по време на проследяването. Средното време между измерванията е 214 дни (IQR, 133–359) за донорите срещу 359 дни (IQR, 183–500). Средният брой измервания на година е 1,1 (IQR, 0,7–1,6) за донори и 0,8 (IQR, 0,5–1,2) за недонори.

Средните стойности на eGFR в различни моменти от време, за донори и недонори, са представени на фигура 1, докато средните стойности на eGFR са представени в допълнителна таблица S2. Като цяло eGFR средно се повишава с þ0.35 ml/min на 1,73 m2 на година (95 процента доверителен интервал [CI], þ0.21 до þ{{1{{12} }}}.48) при донори и намален с –0.85 ml/min/1,73 m2 на година (95 процента CI, –{{20}}.94 до –0,75) в не-донори (P <0,001; таблица="" 3).="" въз="" основа="" на="" линейния="" сплайн="" модел,="" средната="" промяна="" в="" egfr="" между="" 6="" седмици=""><2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years="" onward="" in="" donors="" was="" þ1.06="" (95%="" ci,="" þ0.41="" to="" þ1.72),="" þ0.64="" (95%="" ci,="" þ0.30="" to="" þ0.98),="" and="" –0.06="" (95%="" ci,="" –0.31="" to="" þ0.19)="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively.="" among="" nondonors,="" the="" rate="" of="" change="" in="" egfr="" during="" these="" periods="" did="" not="" differ="" substantially="" and="" remained="" consistently="" negative="" over="" time="" (table="">

Таблица 2| eGFR (ml/min на 1,73 m2) категория за донори и съответстващи контроли без донор въз основа на последното налично измерване

Анализ на подгрупа донор

The mean eGFR at various time points for the donor sub-group analyses are presented in Figure 2. The average pre-donation eGFR was higher in younger donors compared to older donors(115 ml/min per 1.73 m~ for donors aged 18-30 years vs.89 ml/min per 1.73 m²for donors aged>50 years; Table 4). Younger donors(18-30 years old)experienced a 33% decline in eGFR in the first 6 weeks after donation, compared to a 35%-37% decline in older donors. From 6 weeks onward, there was no significant difference in the average change in eGFR over time based on age category(P>0.05 за омнибусния тест на условията за взаимодействие; Таблица 5).

Въпреки че eGFR преди донорството е сходен между мъжки и женски донори (Таблица 4), увеличението на eGFR с течение на времето е средно по-високо при мъжки донори в сравнение с женски донори（ плюс 0.56 срещу плюс {{4 }}.27 ml/min на 1,73 m² на година; П=0.{{20}}45; Таблица 5). Донорите с анамнеза за хипертония имат по-нисък eGFR преди донорството в сравнение с донорите без хипертония (95 спрямо 101 ml/min на 1,73 m; P= 0.004; Таблица 4), но подобно средно увеличение след донорството в eGFR с течение на времето （ плюс 0,48 срещу плюс 0,35 ml/min на 1,73 m² на година; P=0.53; Таблица 5). Също така няма статистически значими разлики в промяната на eGFR с течение на времето въз основа на донорството

Таблица 3|Промяна в eGFR （ml/min на 1,73 m² на година） при донори и съответстващи контроли без донори от 6 седмици нататък

eGFR изчислена скорост на гломерулна филтрация.

Общо 38 живи донори на бъбрек не са имали измервания на серумния креатинин след 6 седмици след даряването, така че техните съвпадащи контроли също са били изключени от този анализ.

Промяната в eGFR е представена като средна (95 процента доверителен интервал).

Резултатите са както от първичния модел (като цяло, където промяната в eGFR с течение на времето е представена като единичен наклон), така и от втория модел (линеен сплайн модел, където промяната в eGFR с течение на времето е разрешена да се променя).

Фигура 2| Изчислена скорост на гломерулна филтрация (eGFR в ml/min на 1,73 m2) при живи донори на бъбрек по подгрупа по време на проследяването: (a) възраст (година); б) пол; (c) хипертония преди донорството; (d) категория eGFR преди донорството (ml/min на 1,73 m2); (e) намаление на eGFR (проценти) през първите 6 седмици; (f) категория eGFR (ml/min на 1,732) на 1 година; (продължение)

eGFR category (P > 0.05 for omnibus test of interaction terms). The change in eGFR over time was modified by the initial percent decline in baseline eGFR within the first 6 weeks (P < 0.05 for the omnibus test of interaction terms). Donors who experienced a >40 процента спад в изходната eGFR след донорство средно има по-малко увеличение на eGFR с течение на времето в сравнение с донорите, които са имали #30 процента спад от изходната си eGFR, въпреки че резултатите не са достигнали статистическа значимост (þ0.47 спрямо þ0.78 ml/min на 1.73 m2 на година; P ¼ 0.33; Таблица 5). Въпреки че eGFR с течение на времето

Фигура 2| (продължение) (ж) социално-икономически статус; и з) разстояние до центъра за трансплантация (км).

увеличен за донори в по-ниските категории eGFR на 1 година (60–79 или<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" egfr="" over="" time="" in="" donors="" in="" the="" upper="" egfr="" categories="" at="" 1="" year="" (80–89="" or="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m="" )="" did="" not="" signi2="" ficantly="" change="" (þ0.09="" and="" –0.46="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" per="" year,="" respectively).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" significantly="" different="" in="" donors="" with="" an="" egfr="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" at="" 1-year="" post-donation="" versus="" donors="" in="" each="" of="" the="" lower="" 2="" categories="" (p="" ¼="" 0.005="" for="" egfr="" 60–79="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" and="" p="" ¼="" 0.001="" for="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2,="" respectively;="" table="" 5).="" the="" change="" in="" egfr="" over="" time="" was="" not="" modified="" by="" either="" income="" category="" or="" distance-to-transplant-center="" category="" (p="" >="" 0.05="" for="" an="" omnibus="" test="" of="" interaction="">

ДИСКУСИЯ

В това ретроспективно проучване ние описваме тенденциите след донорството в eGFR за 604 живибъбрекдонори в сравнение с 2414 здрави, съответстващи не-донори в Алберта, Канада. Установихме, че eGFR се увеличава с þ0.35 ml/min на 1,73 m2 на година от 6 седмици след донорството нататък. Тази констатация е в контраст с тази за недонори, които показват постоянен спад от –0.85 ml/min на 1,73 m2 на година. Бъбречната компенсация в животабъбрекдонори е най-голямо през първите 2 години (þ1.06 ml/min на 1,73 m2 на година) и започва да достига плато до година 5 (–0,06 ml/min на 1,73 m2 на година). Промените в eGFR във времето след донорството варират според пола, процентното понижение на eGFR през първите 6 седмици след донорството и категорията на eGFR на 1 година, но не и по възрастова категория при донорството, хипертония преди донорството, категория на eGFR преди донорството, социално-икономически състояние или разстояние до център за трансплантации.

Въпреки че предишни проучвания показват, че рискът отбъбрекпровалът е по-нисък в животабъбрекдонори, отколкото в общата популация,12, 13 2 проучвания от Норвегия и САЩ предполагат, че рискът е по-висок в сравнение със здравите не-донори (абсолютният риск се съобщава като<1% over="" 15="" years="" for="" most="" donors).14–16="" given="" that="" kidney="" failure="" is="" rare="" in="" this="" unique="" patient="" population="" and="" long-term="" follow-up="" of="" healthy="" donors="" is="" difficult="" to="" achieve,17–19="" most="" studies="" rely="" on="" the="" nationwide="" administrative="" data="" to="" ascertain="" clinical="" outcomes="" related="" to="" renal="" replacement="" therapies,="" such="" as="" dialysis="" or="" transplant.20="" these="" databases="" often="" lack="" comprehensive="" laboratory="" data="" to="" describe="" the="" trends="" in="" post-donation="" egfr="" leading="" up="" to="" adverse="" events.="" one="" study="" from="" japan="" has="" reported="" the="" clinical="" course="" toward="" kidney="" failure="" for="" 8="" living="" kidneys="" donors="" at="" their="" transplant="" center.21="" generally,="" the="" donors="" in="" this="" study="" had="" stable="">бъбречна функцияслед донорна нефректомия, но те развиват значителен спад след "втори удар", като хипертония или протеинурия. По-ново проучване от един център в САЩ установи, че 39 от 4030 живибъбрекдонорите са развили бъбречна недостатъчност при проследяване и 22 от тях са имали достатъчно измервания на eGFR, за да опишат наклона във времето.22 Подобно на резултатите от предишното проучване, донорите, които са развилибъбрекнеуспех имаше промяна в наклона на eGFR след развитието на ново заболяване. В нашето проучване ние не описахме ефектите от усложненията след донорството, като новопоявила се хипертония или протеинурия, върху последващата промяна в eGFR с течение на времето, тъй като това беше извън обхвата на целите на нашето изследване.

Нашите резултати са в съответствие с проспективно проучване на Kasiske et al. което показва, че промяната в eGFR с течение на времето е значително различна между донорите и здравите не-донори.2 Ние разширяваме тези констатации с по-голяма група донори (604 срещу 182), по-дълъг период на проследяване (7 години срещу 3 години) и включване на всички измервания на eGFR в провинцията (средно 7 измервания за донори в нашето проучване срещу максимум 4 измервания в проспективното проучване на Kasiske et al.).2 Предвид по-дългия ни период на проследяване, успяхме да анализирайте промяната в eGFR през различни периоди след донорството (6 седмици до<2 years,="" 2="" to=""><5 years,="" and="" $5="" years)="" and="" show="" that="" the="" increase="">бъбречна функцияот останалия бъбрек започва да достига плато след 5 години. Подобни резултати бяха показани в едноцентрово проучване от Тел Авив, включващо 211 живибъбрекдонори и 211 съвпадащи здрави

eGFR изчислена скорост на гломерулна филтрация: N/A, не е налично/приложимо,

Данните са представени като средно ± SD. Средният eGFR (базиран на уравнението за сътрудничество между хронично бъбречно заболяване и епидемиология) беше изчислен, като се използва най-новото измерване през 1 година преди донорството и всички измервания (т.е. в болнично, амбулаторно или спешно отделение) ±3 седмици за 6 седмици, и ±6 месеца за 1, 2, 4, 6, 8 и 10 години.

контроли без донор със средна продължителност на проследяване от 5,5 години.23 В това проучване наклонът на eGFR е положителен през първите 3 години след донорството и след това отрицателен през 3-10 години след донорството.23 По-продължително проследяване е необходима, за да се определи дали промяната в eGFR продължава да намалява при донорите до нивото на свързания с възрастта спад в общата популация.2,24,25 Понастоящем няма доказателства, които да предполагат, че средните донори имат ускорена загуба на GFR във времето след първоначалната компенсация, в сравнение с общата популация.26

An important aspect of our study was the ability to compare changes in eGFR over time in various subgroups of donors. Overall, the increase in eGFR overtime on average was lower in female donors, in donors who had a >40 процента (срещу #30 процента) спад през първите 6 седмици след донорството в сравнение със стойността преди донорството и при донори с eGFR $90 ml/min на 1,73 m2 на 1-година след донорството (в сравнение с .

Kidney International (2020) 98, 176–186

60–79 и<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2).="" we="" acknowledge="" that="" change="" in="" egfr="" remains="" an="" outcome="" that="" does="" not="" directly="" impact="" how="" a="" person="" feels="" or="" functions,="" and="" in="" another="" study,="" every="" 10="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" reduction="" in="" egfr="" 6="" months="" after="" a="" donation="" was="" associated="" with="" a="" 28%="" higher="" risk="" of="" kidney="" failure="" after="" adjusting="" for="" other="" baseline="" factors.27="" despite="" a="" lower="" post-donation="" increase="" in="" egfr="" in="" females="" in="" our="" study,="" in="" predictive="" risk="" models,="" the="" projected="" incidence="" of="" kidney="" failure="" in="" female="" donors="" is="" lower="" than="" that="" in="" male="" donors.28="" there="" is="" conflicting="" evidence="" to="" support="" ex-="" planations="" for="" this="" paradoxical="" finding,="" including="" lifestyle="" and="" biological="" factors="" that="" may="" influence="" gfr="" decline,="" along="" with="" nonbiological="" factors,="" such="" as="" the="" use="" of="" preventative="" healthcare,="" that="" may="" influence="" renal="" replacement="" therapy="">

В нашето проучване траекторията на eGFR във времето не се различава значително по възрастова категория при донорство, хипертония преди донорство, категория на eGFR преди донорство, социално-икономически

състояние или разстояние до центъра за трансплантации. Както в проучването на Kasiske et al., средното увеличение на скоростта на eGFR след донорството не е било значително по-високо при по-младите спрямо по-възрастните донори.2 Предишни проучвания също показаха, че хипертонията на хищниците не е повлияла на краткосрочните промени след донорството в GFR.30,31 Обратно, един прогнозен модел на риска предполага, че изходната хипертония, базирана на систолното кръвно налягане или употребата на антихипертензивни лекарства, увеличава прогнозираната честота на бъбречна недостатъчност при живи кандидати за донори на бъбрек, дори при липса на донорство.32

Има ограничения, които си струва да се отбележат. Това беше ретроспективно, наблюдателно проучване и трябва да се вземе предвид възможността за пристрастност на селекцията и остатъчно объркване. Например, нашето проучване беше ограничено до тези, които са имали необходимия минимален брой измервания на серумен креатинин при проследяване, което може да изключи онези, които се чувстват толкова добре, че са решили, че последващите измервания не са необходими, и тези, които са починали. Въпреки това броят на изключените от анализа поради липса на последващи измервания беше малък (само 6 души). Липсваха ни данни за някои изходни характеристики и характеристики, свързани с трансплантацията, като история на тютюнопушенето, фамилна анамнеза за бъбречно заболяване, контрол на кръвното налягане, употреба на лекарства и индекс на телесна маса (напр. височина и тегло), които може да имат ефект върху прогресията на бъбречен спад. Въпреки че имахме изчерпателни данни за всички измервания на серумен креатинин, извършени в амбулаторни, стационарни и спешни отделения, нямахме измервания на цистатин С или измерване на GFR въз основа на 24-часов креатинин

разрешения или сканирания за ядрена медицина. Едно проучване на 51 живи донори на бъбрек от Университета на Алберта установи, че цистатин С не осигурява никакво предимство по отношение на мониторинга след даряването през първата година в сравнение с други измервания на бъбречната функция. на живите донори на бъбрек препоръчва годишната eGFR след даряване да се основава на нивото на серумния креатинин, тъй като други методи за определяне на GFR са или ограничени (цистатин С), или са непрактични и скъпи за рутинно наблюдение.24,33 В допълнение, ние бяхме не е в състояние да установи показанията за измерване на серумния креатинин, за да направи разлика между наблюдение на бъбречната функция и медицинско заболяване или безпокойство. Въпреки това, по-голямата част от измерванията на серумния креатинин са направени в амбулаторни условия. Въпреки че ръководството за бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати препоръчва годишна оценка на здравето на бъбреците, включително измервания на серумния креатинин, нашето предишно проучване предполага, че това не се прави последователно за мнозинството от живите донори на бъбреци в Алберта, Канада.34 Също така, рутинното наблюдение на серумен креатинин и албуминурия в общата популация без донори не се препоръчва, което води до възможността за наблюдение или информационни отклонения в нашето проучване. Това отклонение вероятно обяснява високия дял на недонори, които не са имали тестове за серумен креатинин или албуминурия през годината преди влизане в кохортата. Разбира се, общите средни тенденции в намаляването на eGFR в популацията без донори в това проучване са подобни на тези в предишни доклади за свързан с възрастта спад в общата популация. 2, 24, 25 И накрая, нашите резултати може да не могат да бъдат обобщени. на донори в други страни, които нямат подобна универсална здравна система.

In our study, we demonstrate that the average change in eGFR over time is significantly different between donors and non-donors and that the initial increase in eGFR on average after donor nephrectomy (which we attribute to compensatory hypertrophy) begins to plateau by 5 years post-donation. Although certain donor subgroups had on average lower eGFR values in follow-up, it is reassuring that the mean eGFR was >60 ml/min на 1,73 m2 за почти всички подгрупи, във всяка измерена времева точка след даряването, за нашия период на проследяване от 10 години. Необходими са повече проучвания с по-дълго проследяване, за да се определи дали тези първоначални промени в eGFR през първото десетилетие са свързани с неблагоприятни клинични резултати след донорството.

МЕТОДИ

Дизайн и настройка

Проведохме базирано на популацията, ретроспективно кохортно проучване, използвайки свързани бази данни за здравеопазване в рамките на АлбертаБъбрекDisease Network.9 Над 99 процента от жителите на Алберта са регистрирани в Alberta Health и имат универсален достъп до болнични грижи и лекарски услуги. Следвахме насоките за докладване на обсервационни проучвания (допълнителна таблица S3)35 и протокол, одобрен от бордовете по изследователска етика в Университета на Алберта и Университета на Калгари, с отказ от съгласието на пациента.

Източници на данни

Установихме базовите характеристики, ковариативна информация и данни за резултатите от AlbertaБъбрекЗаписи в базата данни на Disease Network (допълнителна таблица S1). Базата данни на Alberta Health съдържа информация за демографски данни, жизненоважни статистики и диагностична и процедурна информация за болнични и амбулаторни лекарски услуги. Свързахме тези източници на данни с хранилище на провинциална лаборатория чрез уникални, кодирани идентификатори на пациенти. Измерванията на серумния креатинин, получени в нашите бази данни, са стандартизирани в провинциалните лаборатории с течение на времето, намалявайки междулабораторните вариации в измерванията.9 Тези бази данни са били използвани преди това за изследвания на здравни резултати и услуги.34,36–38

Население

Живбъбрекдонори. Идентифицирахме всички възрастни живи донори на бъбрек ($18 години), които са претърпели донорска нефректомия между 1 май 2002 г. и 31 декември 2016 г. в Алберта, Канада (допълнителна фигура S1). Живите донори на бъбрек бяха идентифицирани с помощта на алгоритъм, който изискваше наличието на 1 диагностичен код за донорство на бъбрек (Международна статистическа класификация на болестите и свързаните със здравето проблеми, 10-та ревизия [ICD-10]: Z52.4) и 1 процедурен код за набавяне или ексцизия на бъбрек (Канадска класификация на здравните интервенции, CCI: 1.PC.58, 1.PC.89 или 1.PC.91; допълнителна таблица S1). Подобни кодове са използвани в предишни проучвания за идентифициране на живи донори на бъбреци.34,39–41 Ние валидирахме този алгоритъм и установихме, че има чувствителност от 97 процента и положителна прогнозна стойност от 90 процента, в сравнение със златния стандарт на животбъбрекидентификация на донора от провинциалната агенция за тъкани и органи и проверка чрез ръчен преглед на периоперативна карта.42 Датата на нефректомията служи като начална дата за проследяване (индексна дата). Изключихме донори извън провинцията и малка част от донорите (<3%) with="" missing="" data="" (e.g.,="" sex="" or="" date="" of="" birth).="" to="" avoid="" misclassification="" of="" kidney="" transplant="" recipients,="" we="" excluded="" anyone="" with="" evidence="" of="" prior="" dialysis,="" transplant,="" or="" an="" egfr=""><60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" in="" the="" year="" before="" the="" index="" date.="" we="" excluded="" donors="" who="" did="" not="" have="" an="" outpatient="" egfr="" measurement="" recorded="" in="" our="" data="" sources="" in="" the="" year="" before="" donation.="" lastly,="" we="" excluded="" donors="" who="" had="" fewer="" than="" 3="" serum="" creatinine="" measurements="" (inpatient,="" outpatient,="" or="" emergency="" room)="" during="" follow-up="" (only="" 6="" donors="" were="" excluded="" for="" this="" reason).="" to="" monitor="" kidney="" health,="" it="" is="" recommended="" that="" donors="" have="" their="" serum="" creatinine="" level="" measured="" each="" year="" after="">

Недонорни контроли. Живбъбрекдонорите се подлагат на строг процес на оценка и подбор и следователно по своята същност са по-здрави от общото население. За да подобрим сравнимостта, използвахме техники за ограничаване и съвпадение, за да изберем най-здравия сегмент от общото население. Първо, на случаен принцип присвоихме индексна дата (симулирана дата на нефректомия) на цялото население на Алберта според разпределението на индексните дати в донорите (2002 до 2016 г.). След това идентифицирахме съпътстващи заболявания от 1 април 1994 г. (началото на наличните записи в базата данни) до датата на индекса.

Ограничихме извадката от отговарящи на условията недонори до тези без известно медицинско състояние или лабораторен тест преди влизане в кохортата, което би могло да изключи донорството, включително захарен диабет, eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m,="" or="" signi2="" ficant="" albuminuria.="" furthermore,="" we="" excluded="" anyone="" who="" had="" evidence="" of="" frequent="" physician="" visits="" (="">4 посещения през предходните 2 години) или които не са посещавали лекар поне веднъж през предходните 2 години, за да се гарантира, че имат достъп до лекари за рутинни здравни нужди. Изключихме недонори

които са били над минималната и максималната възраст на донорите към тяхната индексна дата. Ние също така изключихме недонори, които са имали по-малко от 3 измервания на серумен креатинин по време на проследяването. От общо 4 906 314 жители на Алберта ние изключихме 99 процента от възрастните (n=4,863,599). След това съпоставихме 4 отговарящи на условията здрави не-донори към всеки донор въз основа на възраст (5 години), пол, индексна дата (1 година), градско пребиваване и последна амбулаторна eGFR преди индексната дата (5 ml/min на 1,73 m2, в рамките на предходната година за донори и в рамките на предходните 3 години за не-донори). За донорите, които са имали по-малко от 4 съвпадащи здрави недонори, е извършено итеративно отпускане на точността на прозорците за съвпадение на възрастта и датата на индекса, за да се даде възможност за съпоставяне на 4 здрави недонора. След процеса на съпоставяне само 2 донора са имали по-малко от 4 съвпадащи здрави не-донори (допълнителна фигура S1).

Базови характеристики

Базовите демографски данни са определени от файловете с административни данни на Alberta Health. Пощенските кодове бяха свързани с канадското преброяване, като се използва файлът за преобразуване на пощенски кодове, за да се определи средният квинтил на доходите на домакинството в квартала (ниво 5 е най-високото), както и селското спрямо градското местоположение на пребиваване и разстоянието от центъра за трансплантация, както беше описано по-горе.43 –45 Наличието на 1 или повече диагностични кодове през 3-те години преди датата на индекса е използвано за идентифициране на съпътстващи заболявания, като се използва валидирано кодиране на МКБ, девета ревизия, клинична модификация (МКБ-9-CM) и МКБ-10 алгоритми, приложени към искове на лекари и данни за хоспитализация.46–50 Демографските данни бяха пълни с изключение на квинтила на доходите (<2% missing)="" and="" distance="" to="" the="" transplant="" center=""><0.5% missing).="" although="" we="" excluded="" those="" with="" missing="" data="" from="" the="" modeling="" analyses,="" results="" were="" not="" significantly="" different="" when="" we="" imputed="" missing="" income="" quintile="" as="" middle="" income="" (level="" ¼="" 3)="" or="" missing="" distance="" from="" the="" transplant="" center="" as=""><50>

Резултати

Първичният резултат беше промяната в eGFR с течение на времето (в ml/min на 1,73 m2 на година) за донори и не-донори, като се използват всички налични измервания на eGFR от 6 седмици след датата на индекса нататък.51–53

eGFR беше оценен с помощта на ChronicБъбрекУравнение на Disease-Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).54 Въпреки че данните за расата не бяха налични, погрешната класификация на eGFR се очакваше да бъде минимална, тъй като w3 процента от населението на Алберта е чернокожо.55 Ние извършихме допълнителни анализи, за да изследваме ефектите на различни характеристики върху прогресирането на eGFR с течение на времето в животабъбрекдонори, включително възраст към момента на влизане в кохортата, пол и категория на eGFR на донорство.

статистически анализи

Донорите и недонорите бяха проследени от индексната им дата до

first of either death, development of end-stage kidney disease (defined as the receipt of chronic dialysis or a kidney transplant), emigration from the province, or end of the study period (March 31, 2017). We compared baseline characteristics between donors and matched nondonors using standardized differences, where a standardized difference of >10 процента предполага значителен дисбаланс.56 Ние

modeled the change in eGFR over time using linear mixed-effects models. Estimated GFR measurements in the first 6 weeks of the index date were excluded. In the primary model, we included fixed effects for exposure (i.e., donors and nondonors), the timing of eGFR measurement, and their interaction. This model restricted the eGFR slope to remain the same over time. In a secondary model, we used a linear spline to allow the eGFR slope to change over time. We selected clinically meaningful knots at 2 and 5 years. For both the primary and secondary models, we included a random, individual- specific intercept and slope with an unstructured covariance between the random effects to account for correlation among measurements within the same individual. We also included a random effect for the matched group. Subgroup analyses were performed in donors only and included stratification by age categories at donation (18–30 years, 31–40 years, 41–50 years, >50 години;

тъй като годишният процент на eGFR намалява по-бързо при по-възрастни хора25), пол (тъй като спадът на eGFR може да е по-бърз при мъжете29), състояние на хипертония преди донорството (тъй като хипертонията може да се ускорибъбрекпрогресия на заболяването57), категории eGFR преди донорството (<80, 80–89,="" $90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2;="" because="" lower="" egfr="" category="" may="" be="" associated="" with="" more-rapid="" renal="" decline58),="" egfr="" reduction="" in="" the="" first="" 6="" weeks="" (#30%,="" 31%–40%,="">40 процента; тъй като по-голямото намаляване на eGFR може да бъде свързано с повишен бъбречен спад59), категория eGFR на 1 година ($90, 80–89, 60–79,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2),="" income="" quintiles,="" and="" distance="" to="" transplant="" center=""><50, 50.1–="" 150,="" 150.1–300,="">300 км). Начертахме eGFR във времето, като използвахме измервания, които бяха в рамките на 3 седмици за 6-седмичната времева точка и в рамките на 6 месеца за оставащите времеви точки (година 1, 2 и след това на всеки две години до 10 година след даряването). P-стойност от<0.05 was="" used="" to="" define="" statistical="" significance.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" using="" stata="" mp="" 13.1="" (stata="" corporation,="" college="" station,="">

РАЗКРИВАНЕ

Всички автори декларираха, че нямат конкуриращи се интереси.

БЛАГОДАРНОСТИ

Това проучване се основава отчасти на данни, предоставени от Alberta Health и Alberta Health Services. Тълкуването и заключенията, съдържащи се тук, са на изследователите и не представляват непременно възгледите на правителството на Алберта или здравните служби на Алберта. Правителството на Алберта, здравеопазването на Алберта и здравните служби на Алберта не изразяват никакво мнение относно това проучване. Не можем да предоставим нашия набор от данни на други изследователи поради нашите договорни споразумения с провинциалното министерство на здравеопазването (Alberta Health), което е пазител на данните. Изследователите могат да отправят заявки за получаване на подобен набор от данни на https://albertainnovates.ca/our-health- innovation-focus/the-Alberta-spor-support-unit/. Това проучване е подкрепено от проект на Канадския институт за здравни изследвания (CIHR).

Грант (391688). AXG беше подкрепена от награда за клинични изследователи от Канадските институти за здравни изследвания и председателя на д-р Адам Линтън вБъбрекЗдравен анализ. BRH беше подкрепен от председателя на Рой и Ви Баай вБъбрекПроучване.

АВТОРСКИ ПРИНОС

NNL, AL и AXG проектират проучването. AL извърши анализа на данните и създаде фигурите. NNL изготви и преработи документа. Всички автори одобриха окончателната версия на ръкописа.

ДОПЪЛНИТЕЛЕН МАТЕРИАЛ

Допълнителен файл (PDF)

Фигура S1. Създаване на кохорта.

Таблица S1. Бази данни и кодиращи дефиниции за критерии за включване/изключване, базови характеристики и измервания на резултатите. Таблица S2. Медиана на eGFR (ml/min на 1,73 m2) при живеенебъбрекдонори и здрави недонори по време на проследяването.

Таблица S3. Контролен списък на STROBE.

ПРЕПРАТКИ

1. Garg AX, Muirhead N, Knoll G, et al. Протеинурия и намалена бъбречна функция в животабъбрекдонори: систематичен преглед, мета-анализ и мета-регресия. Kidney Int. 2006; 70: 1801–1810.

2. Kasiske BL, Anderson-Haag T, Israni AK, et al. Проспективно контролирано проучване на живи донори на бъбрек: тригодишно проследяване. Am J Kidney Dis. 2015; 66: 114–124.

3. Gourishankar S, Courtney M, Jhangri GS, et al. Серумният цистатин С действа подобно на традиционните маркери набъбречна функцияпри оценката на донорабъбречна функцияпреди и след едностранна нефректомия. Трансплантация на Nephrol Dial. 2008;23:3004-3009.31.Tent H, Sanders JSF, Rook M, et al. Ефекти от съществуваща хипертония върху кръвното налягане и остатъчната бъбречна функция след донорна нефректомия. Трансплантация. 2012;93:412-417.

4.LiSS. Huang YM.Wang M. и др. Мета-анализ на бъбречните резултати при живи донори на бъбрек, Медицина (Балтимор) 2016:95:e3847.32. Grams ME, Sang Y, Levey AS, et al. Проекция на риска от бъбречна недостатъчност за живитебъбрек-кандидат за донор N Engl J Med, 2016; 374: 411-421.

5. Waterman AD, Dew MA, Davis CL, et al. Нагласи и практики за проследяване на живи донори в програмите за донорство на бъбреци и черен дроб в САЩ. Transplant J. 2013; 95: 883-88.

6. Huang N, Foster MC, Lentine KL, et al. Очакван GFR за живеенебъбрекоценка на донора. Am JTransplant, 2016:16:171-180.

7. Levey AS, Inker LA. Оценка на GFR при живи кандидати за донори на бъбрек. J Am Soc Nephrol. 2017;28:1062-1071.

8. Lamb EJ, MacKenzie F, Stevens PE. Как трябва да се открие и измери протеинурията? Ann Clin Biochem. 2009:46:205-217.

9. Hemmelaarn BR Clement E, Manns BJ, et al, Преглед на мрежата за бъбречни заболявания на Алберта, BMC Nephrol, 2009 г.; 1030.

10. Tonelli M, Muntner P, Lloyd A, et al. Въздействие на възрастта върху връзката между ХБН и риска от бъдещи коронарни събития. Am JБъбрекдис. 2014;64:1-8.

11. Andrassy KM. Коментари относно насоките за клинична практика на KDIGO 2012 за оценка и управление на хронично бъбречно заболяване.' Kidney Int. 201384:622-623.

12. Fehrman-Ekholm I, Nordén G, Lennerling A, et al. Честота на бъбречно заболяване в краен стадий сред живи донори на бъбрек. Трансплантация. 2006;82:1646-1648.

13. Cherikh WS, Young CJ, Kramer BF, et al. Етнически и свързани с пола различия в риска от краен стадий на бъбречно заболяване след донорство на жив бъбрек. Am J Transplant.2011;11:1650-1655.

14. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC и др. Риск от краен стадий на бъбречно заболяване след донорство на жив бъбрек. JAMA.2014;311:579-586.

15. Mijoen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Дългосрочни рискове за донорите на бъбреци. Kidney Int. 2014;86:162-167.

16. Lam NN, Lentine KL, Garg AX. Риск от краен стадий на бъбречно заболяване при живи донори на бъбрек: Какво научихме от две скорошни проучвания? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014:23592-596.

17. Leichtman A. Abecassis M, Barr M, et al. Живбъбрекпроследяване на донорите: най-съвременни и бъдещи насоки, резюме на конференцията и препоръки. Am / Трансплантация. 2011:11:2561-2568.

18. Henderson ML Thomas AG. Shaffer A. et al, Националният пейзаж на проследяването на живи донори на бъбрек в Съединените щати. Am J Transplant. 2017;17:3131-3140.

19. Schold JD, Buccini LD, Rodrigue JR, et al. Критични фактори, свързани с липсващи последващи данни за живи донори на бъбрек в Съединените щати. Am J Transplant. 2015;15:2394-2403.

20. Lentine KL, Segev DL По-добро разбиране на риска от живи донори чрез големи данни. Clin J Am Soc Nephrol. 20138:1645-1647.

21. Kido R, Shibagaki Y, lwadoh K, et al. Как живите донори на бъбрек развиват краен стадий на бъбречно заболяване? Аз съм JTransplant. 2009;9:2514-2519. 22. Матас AJ, Берглунд DM, Vock DM, Ибрахим HN. Причини и време на краен стадий на бъбречно заболяване след донорство на жив бъбрек. Am J Transplant. 2018;18:1140-1150.

23. Grupper A Angel Y, Baruch A, et al. Дългосрочни метаболитни и бъбречни резултати на донори на бъбреци в сравнение с контроли с отлична бъбречна функция. BMC Nephrol. 2019 г.; 20:30 ч.

24. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Бъбречно заболяване: Подобряване на глобалните резултати (KDIGO) Работна група за ХБН. Насоки за клинична практика на KDGO 2012 за оценка и лечение на хронично бъбречно заболяване. Kidney Int Suppl, 20133;1- 150.

25. Lindeman RD. Tobin J. Shock NW, Надлъжни проучвания върху скоростта на намаляване на бъбречната функция с възрастта. JAm Geriatr Soc, 198533278-285.

26. Fehrman-Ekholm I, Duner F, Brink B, et al. Няма доказателства за ускорена загуба на бъбречна функция при живи донори на бъбрек: резултати от проследяване на напречно сечение. Трансплантация. 2001:72:444-449.

27. Massie AB, Holscher CM, Henderson ML, et al. Асоциация на ранна бъбречна функция след донорство с последващ риск от краен стадий на бъбречно заболяване при живи донори на бъбрек. JAMA Surg. 2020;155:e195472.

28. Massie AB, Muzaale AD, Luo X, et al. Количествено определяне на риска от ESRD след донорство при живи донори на бъбрек. J Am Soc Nephrol.2017;28:2749-2755.

29. Carrero JJ, Hecking M, Chesnaye NC, Jager KJ. Различия между пола и пола в епидемиологията и резултатите от хронично бъбречно заболяване. Nat Rev Nephrol. 2018;14:151-164.

30. Textor SC, Taler SJ, Driscoll N, et al. Кръвно налягане и бъбречна функция след донорство на бъбрек от живи донори с хипертония. Трансплантация. 2004;78:276-282.

31. Tent H, Sanders JSF, Rook M, et al. Ефекти от съществуваща хипертония върху

кръвно налягане и остатъчна бъбречна функция след донорска нефректомия. Трансплантация.2012;93:412-417.

32. Grams ME, Sang Y, Levey AS, et al. Проекция на риска от бъбречна недостатъчност за живия кандидат за донор на бъбрек. N Engl JMed.2016;374:411-421.

33. Lentine KLKasiske BL, Levey AS.et al. Насоки за клинична практика на KDGO за оценка и грижа за живи донори на бъбрек. Трансплантация. 2017;101:S1-S109.

34. Lam NN, Lentine KL, Hemmelgarn B, et al. Последващи грижи за живи донори на бъбрек в Алберта, Канада. Може ли J Бъбрек да лекува Dis. 2018;5:1-11.

35. Yon Elm E, Altman DG, Egger M, et al. Укрепването на докладването на наблюдателни проучвания в епидемиологията (STROBE) насоки за изявление за докладване на наблюдателни проучвания. J Clin Epidemiol. 2008;61:344-349.

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Връзка междубъбречна функция, протеинурия и нежелани резултати.JAMA.2010;303:423-429. 37, Lam NN, Tonelli

36. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Lloyd A, et al. Връзка между бъбречната функция, протеинурията и неблагоприятните резултати. JAMA.2010;303:423-429.

37. Lam NN, Tonelli M, Lentine KL, et al. Албуминурията и стадият на хронично бъбречно заболяване след трансплантация предсказват резултатите от трансплантацията. Kidney Int. 2017;92:470-478.

38. Lam NN, Klarenbach S, Quinn RR, et al. Бъбречна функция, албуминурия и риск от сърдечно-съдови инциденти след бъбречна трансплантация. Transplant Direct.2018;4:e389.

39. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Коморбидност и периоперативни усложнения за живи донори на бъбрек в Съединените щати. Clin JAm Soc Nephrol, 2013:8;1773-1782.

40. Schold JD, Goldfarb DA, Buccini LD, et al. Хоспитализации след нефректомия от жив донор в Съединените щати. Clin J Am Soc Nephrol.2014;9:355-365.

41. Lentine KL, Lam NN, Axelrod D, et al. Периоперативни усложнения след донорство на жив бъбрек: национално проучване. AmJTransplant. 2016;16:1848-1857.

42. Lam NN, Lentine KL, Klarenbach S, et al. Валидиране на кодове за нефректомия от жив донор. Can J Kidney Heal Dis.2018;5:1-9.

43. Tonelli M, Kallenbach S Manns B, et al. Местоположение на пребиваване и вероятността от бъбречна трансплантация. CMA. 2006;175478-482.

44. Tonelli M, Hemmelgarn B, Kim AKJ, et al. Връзка между мястото на пребиваване и вероятността от бъбречна трансплантация при аборигенски пациенти, лекувани с диализа в Канада. Kidney Int. 2006;70:924-930.

45. Bello AK, Hemmelgarn B, Lin M, et al. Въздействие на отдалеченото местоположение върху предоставянето на качествени грижи и връзката с неблагоприятните здравни резултати при пациенти с диабет и хронично бъбречно заболяване, Nephrol Dial Transplant.2012;27:3849-3855.

46. ​​Quan H, Khan N, Hemmelgarn BR, et al. Валидиране на дефиниция на случай за дефиниране на хипертония с помощта на административни данни. Хипертония.2009;54:1423-1428.

47. Quan H, LiB, Duncan Saunders L, et al. Оценка на валидността на административните данни на ICD-9-CM и ICD-10 при записване на клинични състояния в уникална двойно кодирана база данни. Health Serv Res.2008;43:1424-1441.

48. Gershon AS, Wang C, Guan J, et al. Идентифициране на пациенти с диагностицирана от лекар астма в здравни административни бази данни. Can Respir J.16:183-188

49. Tonelli M, Wiebe N, Fortin M, et al. Методи за идентифициране на 30 хронични състояния: приложение към административни данни. BMC Med Inform Decis Mak. 2015; 15:31.

50. Ouan H, Sundararajan V, Halfon P, et al. Алгоритми за кодиране за дефиниране на съпътстващи заболявания в административни данни на ICD-9-CM и ICD-10. Медицински грижи. 2005;43:1130-1139.

51. Turin TC, Coresh J, Tonelli M, et al. Промяна в изчислената скорост на гломерулна филтрация с течение на времето и риск от смъртност по всякаква причина. Kidney Int.2013; 83: 684-691.

52. Turin TC, Jun M, James MT, et al. Степента на промяна в бъбречната функция и бъдещ риск от сърдечно-съдови инциденти. IntJ Cardiol.2016; 202: 657-665.

53. Turin TC, James M, Ravani P, et al. Протеинурия и скорост на промяна в бъбречната функция в популация, базирана в общността. JAm Soc Nephrol. 2013;24:1661-1667.

54. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Ново уравнение за оценка на скоростта на гломерулна филтрация. Ann Intern Med.2009; 150: 604-612.

55. Статистическа служба на Канада. Профил на преброяването, преброяване 2016 г. Наличен на адрес: https://www12.statcan.gcca/census-recensement/2016/dp-pd/prof/details/page.cfm?Lang=E8Geo1=PR&Code 1=488Geo2=PR8Code2=01 &Data=Count&SearchText=alberta&SearchType=Begins&SearchPR=01 &B1=All&TABID{{ 18}}. Посетен на 23 септември 2018 г.