Хроничен адренергичен стрес и генериране на миелоидни супресорни клетки: Последици за имунотерапията на рака при кучета

Резюме

Последните проучвания подчертават ключовата роля на симпатиковата нервна система (SNS) и адренергичния стрес в медиирането на имунната супресия, свързана с хронично възпаление при рак и други заболявания. Връзката между хроничното SNS активиране, адренергичния стрес и имунната супресия е свързана отчасти със способността на катехоламините да стимулират освобождаването на костния мозък и диференциацията на миелоидни супресорни клетки (MDSC). Проучванията върху модели на гризачи разкриха важна роля за сигнализирането на -адренергичните рецептори в потискането на имунитета срещу рак при мишки, подложени на хроничен стрес, включително топлинен стрес.

Важно е, че терапевтичната блокада на бета-адренергичните реакции от лекарства като пропранолол може частично да обърне генерирането и диференциацията на MDSC и частично да възстанови туморния имунитет. Клиничните изпитвания както при хора, така и при кучета с рак показват, че блокадата на пропранолол може да подобри отговора на лъчева терапия, ваксини срещу рак и инхибитори на имунната контролна точка. По този начин отговорът на SNS стрес се превърна във важна нова цел за облекчаване на имунната супресия при рак и други хронични възпалителни състояния.

Симпатиковата нервна система е важна част от тялото, която контролира много автономни функции като сърдечен ритъм, число на Пукагер и дишане. В същото време симпатиковата нервна система също е тясно свързана с имунитета. Въпреки че са физиологично две отделни системи, те са силно взаимозависими.

Когато се сблъскаме с извънредни ситуации като страх, стрес и опасност, симпатиковата нервна система се събужда и освобождава адреналин и норепинефрин. Тези невротрансмитери ускоряват сърдечния ритъм и повишават нивата на кръвната захар в отговор на нуждите на тялото. По това време имунната функция ще бъде потисната до известна степен, за да се гарантира, че енергията и ресурсите на симпатиковата нервна система се разпределят преференциално.

При нормални обстоятелства обаче симпатиковата нервна система не винаги е активна. Когато влезе в състояние на покой и възстановяване, освобождава трансформиращи растежни фактори и ревматоидни фактори, които стимулират имунната система.

В допълнение, симпатиковата нервна система може също да регулира броя, вида и функцията на имунните клетки чрез действието на невротрансмитери и рецептори. Например норадреналинът може да инхибира Т-клетъчния имунен отговор чрез взаимодействието между 2-адренорецептора и актина, докато 2-адренорецепторът може да стимулира отговора на антитялото и активността на естествените клетки убийци и да подобри човешкия имунитет.

Като цяло симпатиковата нервна система и имунитетът са тясно свързани. Умереното състояние на симпатична възбуда може да регулира имунната функция и да осигури известна помощ за самозащита на тялото. Ето защо трябва да се опитаме да избегнем прекомерния стрес и безпокойство и да поддържаме положително настроение, за да поддържаме здравословно имунно състояние на тялото. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри нашия имунитет, тъй като полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят способността за стрес на имунните клетки и да повишат имунитета. Бактерициден ефект върху клетките.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

КЛЮЧОВИ ДУМИ

цитокини, имунни клетки, макрофаги, норепинефрин, термичен стрес.

1|АДРЕНЕРГИЧЕН СТРЕС И ИМУННА ПОТИСЪК ПРИ РАК

Хроничните възпалителни състояния, свързани с рак, активират както симпатиковата нервна система (SNS), така и оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA). Предишни проучвания, свързващи хроничния стрес с имунната супресия, се фокусираха основно върху HPA и освобождаването на кортизол, тъй като повишените концентрации на кортизол са като цяло потискащи.

Въпреки това, сега има нарастващо осъзнаване, че SNS и адренергичният стрес също играят важна роля в имунната супресия, свързана с възпаление при рак.1-7 Основните медиатори на SNS-свързаната имунна супресия са катехоламините, предимно норепинефрин (NOR) и епинефрин, действащи чрез бета-адренергични рецептори (-AR).4,8–11 Тези рецептори са широко експресирани в нормалните клетки, включително много имунни клетки. Миелоидните клетки и техните функции са особено засегнати от NOR сигнализиране чрез -ARs и индуциране на техните имуносупресивни състояния след продължително -AR сигнализиране, като по този начин индиректно се потискат тумор-адаптивните имунни отговори, особено тези на Т клетките. Следователно, този преглед ще се съсредоточи върху ролята на SNS и адренергичния стрес в медиирането на имунната супресия при рак и хронично възпаление и върху стратегиите за фармакологично насочване към този път.

Инициирането на SNS-адренергичния стрес отговор започва, когато амигдалата се активира от излагане на стресори от хронично възпаление, особено провъзпалителни цитокини като TNF- и IL-6.12–14 След това амигдалата предава сигнали към локуса coeruleus, което от своя страна активира симпатиковите неврони в гръбначния мозък, които в крайна сметка инервират надбъбречната медула и в някои случаи директно туморните клетки (Фигура 1). Активирането на този път задейства освобождаването на катехоламини (основно норепинефрин (NOR) и епинефрин) от надбъбречната медула в кръвния поток. Тези циркулиращи катехоламини и тези, които също се освобождават в нервните окончания, се свързват с два адренергични рецептора, 1-AR и 2-AR2, които са основните сигнални молекули за имуносупресивните ефекти на адренергичното активиране.11,13

2|АДРЕНЕГИЧЕН СТРЕС И ВРЪЗКАТА С РАКА

Разбирането на връзката между активирането на SNS и адренергичния стрес и раковия имунитет е резултат от случайни наблюдения, направени при проучвания за рак на гризачи.15–20 Repasky и други наблюдават, че туморите при мишки растат по-бавно, когато мишките са настанени при предпочитаните от тях по-високи температури на околната среда (термонеутрални; 30 C), а не при обичайните комфортни за хората стайни температури (напр. 22 C), които са топлинен стрес за мишките.17,21–25 По този начин, типичните условия на отглеждане на мишки подлагат мишките на хроничен хипотермичен стрес, който от своя страна активира SNS и освобождаване на катехоламин, предизвикващо потискане на туморния имунитет, което води до ускорен туморен растеж и метастази.21,25,26 Тези семенни наблюдения предоставят първото експериментално доказателство, свързващо SNS стреса и потиснатия туморен имунитет.

Последващите проучвания предоставиха допълнителна представа за връзката катехоламин-имунна супресия. Наскоро беше съобщено, че сигнализирането чрез бета-адренергични рецептори (по-специално 2-AR) върху миелоидните клетки води до мобилизиране на MDSC от костния мозък и в кръвния поток.4,8 Продължителното излагане на повишени концентрации на катехоламини също насърчи по-нататъшното диференциране на MDSC в по-имуносупресивен полиморфонуклеарен (PMN)-MDSC и моноцитен (M)-MDSC и макрофаги в туморните тъкани и вторичните лимфоидни органи, включително далака. 4,8,27 Генетична аблация на {{10} }AR рецепторът частично възстановява туморния имунитет при мишки, като по този начин потвърждава ключовата роля на този рецептор в имунната регулация. Важно е, че фармакологичната блокада на 1-AR и 2-AR от неселективния бета-блокер пропранолол също възстановява туморния имунитет, ефект, който е рекапитулиран в множество миши модели.8,27-30

Проучванията също идентифицират STAT3 като ключов сигнален път в миелоидните клетки, активирани от -AR сигнализиране в отговор на SNS стрес. функции от MDSC и макрофаги, свързани с тумора.31 Тези регулирани нагоре имуносупресивни пътища включват VEGF, IL-4 и IL-5, CCR4 и FoxP3 пътища.8 Лечението с пропранолол блокира -AR-медиираното активиране на STAT3 и по този начин не позволява на MDSC и макрофагите да придобият напълно имуносупресивен фенотип.31 Също така е важно да се отбележи, че ефектите от фармакологичната -AR блокада са обратими, така че експозицията на лекарството трябва да бъде продължителна, за да се генерират и поддържат пълните ефекти от възстановяването на имунната функция в животни с рак.

3|СУПРЕСОРНИ КЛЕТКИ, ПРОИЗВОДНИ ОТ МИЕЛОИД И ТЯХНАТА РОЛЯ ПРИ РАКА

Супресорните клетки, получени от миелоид, се състоят основно от миелоидни клетъчни популации, които приличат на незрели неутрофили и моноцити, освободени от костния мозък в отговор на хронично възпаление, включително възпаление, свързано с рак и хронични инфекции.32-36 Разширени популации на MDSC могат да бъдат открити в циркулация и вторични лимфоидни органи и туморни тъкани при гризачи, кучета и хора с различни видове рак (Фигура 2).33–35,37–40 Броят на MDSC също е хронично повишен при хронични инфекции и други източници на хронично възпаление.33–35, 41,42

Генерирането и освобождаването на MDSC от костния мозък се задейства отчасти от определени миелоидни растежни фактори, включително GM-CSF, G-CSF, IL-3 и IL-6.33,35 При физиологични условия, MDSC изпълнява важна регулаторна роля за потискане на прекомерното възпаление и насърчаване на заздравяването на тъканите.36,43 Когато MDSCs се мобилизират и набират в отговор на тъканно увреждане или инфекция, те играят важна роля в разрешаването на хронично възпаление.33,35,36 В случая на непрекъснато възпаление, свързано с рак, натрупването на нарастващ брой силно имуносупресивни MDSC пречи на функцията на антиген-представящи клетки като дендритни клетки и пряко и косвено уврежда функцията на Т клетките, В клетките и NK клетките.33-35

Миелоидните получени супресорни клетки са трудни за пълно дефиниране чрез поточна цитометрия, тъй като нито един маркер не може да се използва за недвусмислено идентифициране на MDSC. При хора са идентифицирани две популации от MDSC, CD11b плюс CD14CD66b плюс популация от клетки, дефинирани като PMN-MDSCs, и втора популация от CD11b плюс CD14 плюс HLA-DRloCD15 клетки, дефинирани като M-MDSCs.35,37,42 Маркери на MDSC, общоприети при мишки, включват CD11b плюс Ly6G плюс Ly6Clo за PMN-MDSC и CD11b плюс Ly6GLy6C плюс за MMDSC.34,37 По-малко се знае за кучешки MDSC, но няколко доклада показват, че имуносупресивните MDSC популации могат да бъдат идентифицирани като CD11b плюс MHC- клетки които могат да бъдат допълнително подкласифицирани, с PMN-MDSC, класифициран като CADO48A плюс CD14-, и M-MDSC като CADO48A-CD14 плюс. 38–40

Функционалната имунна супресия е ключова характеристика, използвана за определяне на MDSC. Най-широко използваният функционален анализ използва съвместно култивиране на пречистен MDSC с митоген-активирани Т клетки, където потискането на Т-клетките (пролиферация, освобождаване на цитокини) е основното отчитане. на MDSC, както и имуносупресивните ефекти на техните секретирани цитокини. Тези анализи са важни за функционалното дефиниране на MDSC, но са технически трудни за последователно изпълнение и често изискват използването на сортирани клетки за по-точни измервания.

Супресорните клетки, получени от миелоид, използват множество механизми за потискане на имунните отговори. Един механизъм включва освобождаването на имуносупресивни цитокини, като TGF- и IL-10, които действат за директно потискане на функцията на Т-клетките.34,35,39,45 Тези цитокини също насърчават генерирането и оцеляването на регулаторни Т-клетки (Tregs), които също са много имуносупресивни.27,37,46,47 Освен това, MDSCs често свръхекспресират лиганд 1 на програмирана клетъчна смърт (PD-L1), който мощно потиска Т клетките и NK клетките, експресиращи родствения рецептор PD{{15 }}.34,35,37,48 При някои видове, включително кучета, MDSCs свръхекспресират ензима аргиназа 1 (ARG-1), което води до изчерпване на L-аргинин локално в тъканите, задействайки потиснати Т-клетки функция и смърт.35,39,48,49 Експресията на реактивни кислородни видове (ROS) от MDSC може също да доведе до директно убиване на Т-клетки.34,35,48 И накрая, MDSC също инхибира туморния имунитет чрез превръщане на аденозин трифосфат (ATP) в аденозин, медииран от ектонуклеотидазните ензими CD39 и CD73. За разлика от аденозин трифосфата, който е имунологично активна молекула, която стимулира антитуморния имунитет, аденозинът е имуносупресивна молекула, която потиска Т-клетъчно медиирания антитуморен имунитет. По този начин MDSC използва множество, неизлишни пътища за потискане на имунните отговори при рак и хронични инфекции.

4|КЛИНИЧНИ ПРИЛОЖЕНИЯ НА Β-БЛОКАДА ЗА ИМУНОТЕРАПИЯ НА РАК

Като се имат предвид убедителните доказателства от проучвания върху гризачи, че адренергичният стрес и освобождаването на катехоламин играят ключова роля в потискането на туморния имунитет, има множество възможности за терапевтично насочване на този път. Проучванията върху гризачи показват, че неселективният бета-блокер пропранолол, широко използвано сърдечно и сърдечно-съдово лекарство с добра граница на безопасност, може да прекъсне SNS-адренергичния-MDSC път и да облекчи туморната имунна супресия.4,8,9,50 За например, в едно проучване лечението с пропранолол обърна набирането на MDSC в туморни и лимфоидни тъкани, забави растежа на подкожни тумори и блокира туморни метастази.8 В допълнение, прилагането на пропранолол заедно с противотуморни ваксини засили имунитета към ваксината и натрупването на Т клетки в тумора тъкани.51–54 Подобни имуностимулиращи ефекти се наблюдават, когато пропранолол се прилага едновременно с имунотерапия ICI (инхибитор на имунната контролна точка).4,26–28,55 Важно е, че проучванията показват също, че фармакологичното активиране на SNS пътя, използвайки бета -агонисти, като изопротеренол, стимулират туморния растеж, свързан с по-голяма мобилизация на MDSC от костния мозък и натрупване в туморните тъкани. По този начин тези констатации осигуряват допълнителни механични доказателства, свързващи адренергичния отговор на стреса и имунната супресия при рак.8

Няколко големи ретроспективни проучвания подчертаха потенциалните ползи от приемането на бета-блокери върху преживяемостта при рак, въпреки че трябва да се отбележи, че не всички проучвания не са идентифицирали защитен ефект.56-58 Освен това данните от животински модели и резултатите от клиничните изпитвания от употребата на пропранолол като адювантна имунотерапия, когато се комбинира с лъчева терапия, са публикувани наскоро, предизвиквайки нов интерес към пропранолол като имунотерапевтичен агент.59-63 Общият биомаркерен имунен корелат в тези проучвания е намаляването на броя на циркулиращите MDSC, както и намаленото имуносупресивна функция. Имуноусилващата активност на β-блокада също е докладвана, когато се използва в комбинация с туморни ваксини и с ICI. Например, в многобройни проучвания върху гризачи, повишаването на температурата на околната среда до термонеутрална температура за гризачи (напр. 30 C) показва, че повишава ефективността на имунотерапията с ICI.16–18,20–22,25,26,64 По този начин има значителна доказателства, че -адренергичната блокада може да бъде важен инструмент за стимулиране на туморния имунитет при различни видове рак. Важно е обаче да се отбележи също, че не всички бета-блокери може да са еднакво ефективни при имунотерапия на рак, тъй като по-селективните антагонисти (напр. 2-AR антагонисти) може да не са толкова ефективни, колкото смесените 1-AR и 2-AR антагонисти като пропранолол.

Разработват се нови инструменти и подходи, включително целенасочени имунотерапии за кучета с рак, и кучетата вече са широко признати като важен спонтанен голям животински модел за изследване на нови подходи за лечение на рак при хора.65-68 Стойността на кучетата като имунен раков модел произлиза отчасти от тяхната „образована“ имунна система, изваяна от предишни ваксини, инфекции и възраст, подобно на човешката имунна система. В допълнение, биологичното поведение на тумора при кучета прилича повече на реакциите на човешкия рак, особено по отношение на туморните метастатични процеси.68 Например моделът на рак при кучета е използван за имунотерапевтични изпитвания при рак на костите и рак на мозъка.69–74

Въпреки че повечето изследвания, изследващи MDSC, продължават да се провеждат при хора и мишки, скорошна работа подчертава възможностите за по-нататъшни изследвания, които да бъдат проведени при кучета. Например концентрациите на MDSC са в положителна корелация с тежестта на рак на млечната жлеза при кучета, което предполага възможна възможност за използване на нивата на MDSC като биомаркер за идентифициране на пациенти с напреднали нива на заболяване и метастази.75 Броят на циркулиращите MDSC също е увеличен при кучета с меланом. 39 Доклад на Goulart et al изчерпателно описва MDSC популациите при кучета76, включително използването на РНК секвениране както на PMN-MDSC, така и на M-MDSC популациите за допълнително дефиниране на техните имунологични свойства.40 В допълнение към стимулирането на ракови метастази, MDSC също са били замесен в насърчаването на туморна ангиогенеза и туморна имуносупресия при кучешки карцином на млечната жлеза, отчасти чрез STAT3 сигнални пътища.75

Няколко проучвания са изследвали употребата на пропранолол като преназначен агент за лечение на рак при кучета. Повечето проучвания до момента са фокусирани върху антиангиогенните свойства на пропранолол за лечение на агресивен рак при кучета, известен като хемангиосаркома.62,77 In vitro, пропранололът проявява значителна антиангиогенна активност както срещу нетрансформирани ендотелни клетки, така и срещу хемангиосаркомни клетки .62 Що се отнася до употребата на пропранолол като имуномодулиращо лекарство, наскоро съобщихме, че лечението на кучета с мозъчни тумори с пропранолол (плюс лозартан) и туморна ваксина е довело до 20 процента обективна честота на туморен отговор, без допълнително лечение, заедно с 60 процента общ процент на биологичен отговор.78 Следователно има клинични доказателства, че имунотерапията с пропранолол може да има клинични ползи при кучета с агресивен рак и може също да функционира като ефективен адювант на ваксината при кучета.

5|ИЗВОДИ

Нашето разбиране за това как хроничният адренергичен стрес оформя туморния имунитет напредна значително през последните няколко години. Идентифицирани са ключови пътища, свързващи катехоламини и бета-адренергично сигнализиране с мобилизация на MDSC и STAT3-медиирана диференциация, което предоставя нови възможности за фармакологично манипулиране на SNS пътя за имунотерапия на рак. Предклинични и клинични данни от проучвания при гризачи, кучета и хора предполагат, че лечението с неселективен β-блокер (пропранолол) може да прояви антитуморна имунна активност, когато се използва самостоятелно или в комбинация с лъчева терапия, ICI терапия и туморна ваксинация. Тези констатации предполагат, че адренергичната блокада може да бъде ефективна и лесно приложима стратегия за подобряване на лечението на рак като цяло, като се използват или преназначени лекарства, или лекарства, специално предназначени за насочване към ключови стъпки в адренергичната сигнална каскада.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

ДЕКЛАРАЦИЯ ЗА НАЛИЧНОСТ НА ДАННИ

Не е приложимо.

ПРЕПРАТКИ

1.Chen M, Singh AK, Repasky EA. Подчертаване на потенциала за хроничен стрес за минимизиране на терапевтичните отговори на лъчетерапията чрез повишена имуносупресия и устойчивост на радиация. Ракови заболявания (Базел). 2020;12:3853-3870.

2. Bucsek MJ, Giridharan T, MacDonald CR, et al. Преглед на ролята на симпатиковата регулация на имунните отговори при инфекциозни заболявания и автоимунитет. Int J Хипертермия. 2018;34:135-143.

3. Manni M, Maestroni GJ. Симпатикова нервна модулация на вродения и адаптивен имунен отговор на кожата към пептидогликан, но не и липополизахарид: участие на бета-адренорецептори и значение при възпалителни заболявания. Имунно поведение на мозъка. 2008;22: 80-88.

4. Mohammadpour H, MacDonald CR, McCarthy PL, et al. сигнализирането на бета2- адренергичните рецептори регулира метаболитните пътища, критични за функцията на миелоидните супресорни клетки в TME. Cell Rep. 2021; 37: 109883.

5. Mohammadpour H, Sarow JL, MacDonald CR, et al. Активирането на бета2-адренергичните рецептори върху донорните клетки облекчава остра GvHD. JCI Insight. 2020;5:1-26.

6. Ortega E, Galvez I, Martin-Cordero L. Адренергична регулация на медиирани от макрофаги вродени/възпалителни реакции при затлъстяване и упражнения при това състояние: роля на бета2 адренергичните рецептори. Endocr Metab Лекарствени цели за имунни разстройства. 2019;19:1089-1099.

7. Qiao G, Chen M, Mohammadpour H, et al. Хроничният адренергичен стрес допринася за метаболитна дисфункция и изтощен фенотип в Т клетките в туморната микросреда. Cancer Immunol Res. 2021;9: 651-664.

8. Mohammadpour H, MacDonald CR, Qiao G, et al. Сигнализирането, медиирано от бета2 адренергичен рецептор, регулира имуносупресивния потенциал на супресорните клетки, получени от миелоид. J Clin Invest. 2019; 129: 5537-5552.

9. Mohammadpour H, O'Neil R, Qiu J, et al. Блокирането на бета2-адренергичния рецептор на гостоприемника засилва ефекта присадка срещу тумор чрез модулиране на APC. J Immunol. 2018;200:2479-2488.

10. Barbieri A, Robinson N, Palma G, Maurea N, Desiderio V, Botti G. Can Beta-2-adrenergic pathway Be a new target to combat SARS-CoV-2 хипервъзпалителния синдром? – поуки, извлечени от рак. Преден имунол. 2020; 11: 588724.

11. Molinoff PB. Свойства, разпределение и регулация на подтипове алфа- и бета-адренергични рецептори. лекарства. 1984; 28 (допълнение 2): 1-15.

12. Kyrou I, Tsigos C. Хормони на стреса: физиологичен стрес и регулиране на метаболизма. Curr Opin Pharmacol. 2009;9:787-793.

13. Tsigos C, Kyrou I, Kassi E, et al. Стрес: ендокринна физиология и патофизиология. В: Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al., eds. Ендотекст. MDText е издател, онлайн форум; 2000 г.

14. Hu P, Lu Y, Pan BX, Zhang WH. Нови прозрения за основната роля на амигдалата при свързана с възпаление депресия и тревожно разстройство. Int J Mol Sci. 2022;23:1-20.

15. Eng JW, Reed CB, Kokolus KM, et al. Стресът, предизвикан от температурата на жилище, предизвиква терапевтична резистентност в миши туморни модели чрез активиране на бета2-адренергичните рецептори. Nat Commun. 2015; 6: 6426.

For more information:1950477648nn@gmail.com