Коагулация, протеазно-активирани рецептори и диабетно бъбречно заболяване: уроци от мишки с дефицит на ENOS
Feb 02, 2024
Двойна блокада на PAR1 и PAR2 при мишки с диабет с намален eNOS
Ние показахме, че PAR1 и PAR2 съвместно допринасят за патогенезата на DKD (Mitsui et al. 2020). В това проучване мъжки мишки Akita с диабет тип I, хетерозиготни за eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-), са използвани като модел на DKD. Тези мишки бяха третирани с носител, PAR1 антагонист (E5555, 60 mg/kg/ден), PAR2 антагонист (FSLLRY, 3 mg/kg/ден) или E5555 + FSLLRY в продължение на 4 седмици. Приложението само на PAR1 или PAR2 антагониста намалява гломерулното увреждане, като мезангиална експанзия и отлагане на колаген IV, в сравнение с прилагането на носител. Бяха наблюдавани синергични терапевтични ефекти както на инхибирането на PAR1, така и на PAR2 и съотношението албумин към креатинин в урината беше значително намалено, когато и PAR1, и PAR2 бяха блокирани с E5555 +
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ
FSLLRY в сравнение с администрацията на автомобила. Освен това, двойната блокада на PAR1 и PAR2 от E5555 + FSLLRY синергично облекчава хистологично увреждане, включително мезангиална експанзия, инфилтрация на гломерулни макрофаги и отлагане на колаген тип IV. Нивата на експресия на свързаните с възпаление и фиброза гени в бъбреците също бяха намалени (Таблица 1).
Фокусирахме се върху провъзпалителните ефекти на PAR1 и PAR2 агонистите върху човешки ендотелни клетки (Mitsui et al. 2020). Резултатите показват, че стимулирането както с PAR1, така и с PAR2 агонисти синергично повишава нивата на експресия на MCP1 и PAI1 иРНК. Ефектът на PAR1 агониста е блокиран от NF-kB инхибитор, докато този на PAR2 агониста е блокиран от NF-kB и MAPK инхибитори. Взети заедно, PAR1 и PAR2 съвместно допринасят за съдово възпаление и DKD чрез различни сигнални пътища (фиг. 3).
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНАТА ФУНКЦИЯ
Заключение
В този преглед се фокусирахме върху връзката между пътя на коагулационната протеаза-PAR и дефицита на eNOS при мишки с диабет. Ниското производство на eNOS е свързано с хиперкоагулация и повишено PAR сигнализиране, които са вредни при DKD. Тези находки могат да показват тяхната патологична роля в напредналата или по-късна фаза на DKD (напр. с бъбречна недостатъчност и/или масивна протеинурия). Оралните инхибитори на FXa се използват широко за предотвратяване на тромбоза (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Използването им при лечението на DKD е обещаващ вариант. Освен това, някои PAR1 антагонисти, включително атопаксар и ворапаксар, могат да се използват в антиагрегантна терапия за предотвратяване на остър коронарен синдром (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). В допълнение, има забележителен напредък в разработването на PAR2 антагонисти (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018) и те могат да бъдат нови терапевтични възможности за лечение на пациенти с DKD.
Благодарности
Това проучване е подкрепено от Gonryo Medical Foundation. Бихме искали да благодарим на Editage (https://www. editage.com) за редактиране на английски език. Конфликт на интереси Авторите декларират липса на конфликт на интереси.
Препратки
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Бъбречно заболяване и повишен риск от смъртност при диабет тип 2. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Моделиране на диабетна нефропатия при мишки. Нац. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Бросиус, Ф. К., Алпърс, К. Е., Ботингер, Е. П., Брейер, М. Д., Кофман, Т. М., Гърли, С. Б., Харис, Р. Ч., Какоки, М., Крецлер, М., Лайтер, Е. Х., Леви, М., Макиндоу, Р. А. , Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Миши модели на диабетна нефропатия. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Тъканен фактор и фактор X-зависимо активиране на протеаза-активиран рецептор 2 от фактор VIIa. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ, 97, 5255-5260. Чен, Д. и Дорлинг, А. (2009)
Критична роля на тромбина при остро и хронично възпаление. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Подобряването на ендотелната активност на азотен оксид синтаза забавя прогресията на диабетна нефропатия при db/db мишки. бъбрек Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Структурен поглед върху алостеричната модулация на протеаза-активиран рецептор 2. Nature, 545, 112-115.
