Сравнителна ефикасност на 5 инхибитора на натриев глюкозен котранспортер 2 и 7 интервенции на глюкагоноподобен пептид 1 рецепторни агонисти върху кардиореналните резултати при пациенти с диабет тип 2

Контакт: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Имейл:audrey.hu@wecistanche.com

Xue-Yan Duan, BSa, Shu-Yan Liu, MSb, Dao-Gen Yin, MS

Резюме

Заден план:Доказано е, че инхибиторите на натрий-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2) и агонистите на глюкагон-подобен пептид 1 рецептор (GLP-1 RAs) могат да подобрят сърдечно-съдовата и бъбречната прогноза при пациенти с тип 2диабет(T2D). Въпреки това, относителната ефикасност на различни SGLT2 инхибитори и GLP-1 RA върхукардиореналнарезултатите не са установени.

Методи:Потърсихме в PubMed и Embase подходящи проучвания за сърдечно-съдови или бъбречни резултати (CVOT). Крайните точки на интерес са големи нежелани сърдечно-съдови събития (MACE), инсулт, миокарден инфаркт (MI), сърдечно-съдова смърт (CVD), смърт по всякаква причина (ACD),бъбрекфункцияпрогресия (KFP) и хоспитализация за сърдечна недостатъчност (HHF). Беше проведен мета-анализ на байесова мрежа, за да се получи обединено съотношение на опасност (HR) и 95 процента доверителен интервал (CI). Ние изчислихме вероятностните стойности на повърхността под кумулативната крива на класиране, за да класираме активните и плацебо интервенции.

Резултати:Четиринадесет COVT бяха включени в анализа. Сотаглифлозин (HR {{0}}.76, 95 процента CI 0.61–0.94), подкожен семаглутид и албиглутид понижават MACE спрямо ликсисенатид между другото. Сотаглифлозин (HR {{10}}.59, 95 процента CI 0.40–0.89), канаглифлозин и емпаглифлозин понижават HHF в сравнение с подкожен семаглутид между другото. Дапаглифлозин и емпаглифлозин понижават KFP в сравнение с екзенатид, между другото. Емпаглифлозин и перорален семаглутид понижават ССЗ в сравнение с дапаглифлозин между другото. Сотаглифлозин (HR 0.65, 95 процента CI 0.47–0.91) и албиглутид понижават МИ в сравнение с ертуглифлозин между другото. Сотаглифлозин (HR 0,56, 95 процента CI 0,37–0,85) и подкожен семаглутид понижават инсулта в сравнение с емпаглифлозин между другото. Оралният семаглутид и емпаглифлозин понижават ACD в сравнение с подкожния семаглутид, между другото. Максималната повърхност под стойностите на кумулативната крива на класиране следва сотаглифлозин, подкожен семаглутид и албиглутид при понижаване на MACE; сотаглифлозин, канаглифлозин и емпаглифлозин за понижаване на HHF; дапаглифлозин и емпаглифлозин за понижаване на KFP; емпаглифлозин и перорален семаглутид за понижаване на ССЗ; сотаглифлозин и албиглутид за понижаване на МИ; сотаглифлозин и подкожен семаглутид за намаляване на инсулт; и перорален семаглутид и емпаглифлозин за понижаване на ACD.

Изводи:Този актуализиран мрежов мета-анализ възпроизвежда констатациите в първия мрежов мета-анализ и освен това разкрива, че сотаглифлозин е едно от най-ефективните лекарства за понижаване на МИ, инсулт, MACE и HHF, докато ертуглифлозин не е. Тези констатации ще осигурят в съответствие с доказателства относно употребата на специфични SGLT2 инхибитори и GLP-1 RA при пациенти с T2D за превенция на специфичникардиореналнакрайни точки.

Съкращения:ACD=смърт по всякаква причина, CI=доверителен интервал, CVD=сърдечно-съдова смърт, CVOTs=сърдечно-съдови или бъбречни изходни проучвания, GLP-1 RA {{ 6}} рецепторни агонисти на глюкагон-подобен пептид 1, HHF=хоспитализация за сърдечна недостатъчност, HR=съотношение на риска, KFP =бъбрекфункцияпрогресия, MACE=големи нежелани сърдечно-съдови събития, MI=миокарден инфаркт, SGLT2=натриев глюкозен котранспортер 2, SUCRA=повърхност под кумулативната крива на класиране, T2D {{6 }} тип 2диабет.

Ключови думи:кардиореналнарезултати, GLP-1 RA, мрежов мета-анализ, SGLT2 инхибитори, тип 2диабет

Cistanche tubulosa предотвратява бъбречни заболявания, щракнете тук, за да получите пробата

1. Въведение

Доказано е, че все повече инхибитори на натрий-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2) и глюкагоноподобни пептид 1 рецепторни агонисти (GLP-1 RAs) могат да подобрят сърдечно-съдовата и бъбречната прогноза при пациенти с тип 2диабет(T2D). Въпреки това, относителната ефикасност на различни инхибитори на SGLT2 и GLP-1 RA върху кардиореналните резултати не е установена. Неотдавна нашата група оцени относителната ефикасност на три SGLT2 инхибитора (т.е. канаглифлозин, дапаглифлозин и емпаглифлозин) и седем GLP-1 RA (т.е. ликсисенатид, дулаглутид, лираглутид, албиглутид, екзенатид, подкожен семаглутид и перорален семаглутид) върху няколко кардиоренални изхода сред пациенти с T2D, чрез провеждане на мрежов мета-анализ[1], който включва 4 изпитвания за сърдечно-съдови или бъбречни резултати (CVOT) на SGLT2 инхибитори[2–5] и 7 CVOT на GLP-1 RA [6–12] Понастоящем са налични 3 нови CVOT [13–15], оценяващи съответно сотаглифлозин [14,15] и ертуглифлозин [13] при пациенти с T2D. Въпреки това, двата SGLT2 инхибитора на сотаглифлозин и ертуглифлозин не успяха да бъдат оценени в нашия първи мрежов мета-анализ [1]. Следователно възнамерявахме да приложим актуализиран мрежов мета-анализ чрез включване на всички CVOTs на SGLT2 инхибитори и GLP-1 RAs, включително 3 нови [13–15], за да оценим относителните кардиоренални ефекти на пет SGLT2 инхибитора и 7 GLP-1 RA интервенции при пациенти с T2D.

2. Методи

Този мрежов мета-анализ се отчита съгласно декларацията за разширение PRISMA за мрежови мета-анализи.[16] Контролният списък на PRISMA за тази статия е предоставен в Таблица S1 (Допълнително цифрово съдържание, което показва списъка за проверка на PRISMA.

2.1. Критерии за включване и изключване

Базите данни на PubMed и Embase бяха търсени за подходящи рандомизирани проучвания от началната дата на базите данни до 15 март 2021 г. Съгласно стратегиите за търсене за 2 бази данни са предоставени в Таблица S2 (Допълнително цифрово съдържание, което представя всички стратегии за търсене. Проучвания, отговарящи на условията за включване в анализа, са CVOTs, сравняващи всеки инхибитор на SGLT2 или GLP-1 RA с плацебо при възрастни индивиди с T2D. Седем критични крайни точки от интерес за това проучване са големи нежелани сърдечно-съдови събития (MACE), фатални или нефатални инсулт, фатален или нефатален миокарден инфаркт (МИ), сърдечно-съдова смърт (ССЗ), смърт по всякаква причина (АКД),бъбречна функцияпрогресия (KFP) и хоспитализация за сърдечна недостатъчност (HHF).

2.2. Избор на изследване и оценка на риска от отклонение

Двама автори поотделно извършиха избор на проучване и извличане на данни. Предварително определените данни, които трябва да бъдат извлечени от включени проучвания, включват име на изследването и година на публикуване, тип интервенции и сравнителни продукти и резултати от проучването. Съгласно инструмента за риск от отклонения на Cochrane [17], включените проучвания са оценени за риск от отклонения по отношение на следните 7 типа рискове: риск от отклонение при избора (относно генериране на произволна последователност), риск от отклонение при откриване (относно заслепяване на резултата оценка), риск от отклонение в изпълнението (по отношение на заслепяване на участниците и персонала), риск от отклонение при избора (по отношение на прикриване на разпределението), риск от отклонение на изтощението (по отношение на непълни данни за резултатите), риск от отклонение в докладването (по отношение на селективно докладване) и риск от друго пристрастие. Всички несъгласия между двамата автори, възникнали при избора на проучване, извличането на данни и оценката на риска от пристрастия, бяха разгледани чрез дискусия или участието на трети автор.

2.3. Статистически анализ

Използвайки данните от пробно ниво за коефициенти на опасност (HR) и 95 процента доверителни интервали (CI), извлечени от включени проучвания, извършихме мета-анализ на байесова мрежа с модел с фиксирани ефекти. Статистическата хетерогенност в проучванията беше измерена чрез I2 статистика. В този мрежов мета-анализ ние включихме само плацебо-контролирани проучвания и следователно имаше само косвени доказателства между различни активни интервенции. Следователно не е необходимо да се извършва тест за несъответствие между преки и косвени доказателства. Вероятностните стойности на повърхността под кумулативната крива на класиране (SUCRA) бяха изчислени, за да класират активните и плацебо интервенции по отношение на различни кардиоренални крайни точки и беше начертан радар, за да представи тези стойности на SUCRA. Внедрихме мрежов мета-анализ в софтуера R (версия 3.6.{{10}}) и JAGS (версия 4.3.0), докато направихме радарния график в софтуера Stata/SE (версия 15.1) .

2.4. Етична декларация

Данните, анализирани в това проучване, са извлечени от предишни публикувани проучвания и следователно не е необходимо етично одобрение.

3. Резултати

След избор на изследване (Фигура S1, Допълнително цифрово съдържание, http://links.lww.com/MD/G312, което показва процеса на избор на изследване), включихме 14 плацебо-контролирани CVOT [2–15] в количествения синтез. Включените изпитвания се състоеха от 7 инхибитори на SGLT2 [2–5,13–15] и 7 на GLP-1 RA, [6–12], всички от които бяха с нисък риск от отклонение (Фигура S2, Допълнителна цифрова Съдържание, http://links.lww.com/MD/G313, което представя резултата от оценката на риска от отклонение). Общо пет SGLT2 инхибиторни интервенции (т.е. сотаглифлозин, ертуглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин и емпаглифлозин) и 7 GLP-1 RA интервенции (т.е. ликсисенатид, дулаглутид, лираглутид, албиглутид, екзенатид, подкожен семаглутид и перорален семаглутид ) бяха оценени в този мрежов мета-анализ.

3.1. Мрежови мета-анализи

Сотаглифлозин (HR {{0}}.76, 95 процента CI 0.61–0.94), подкожен семаглутид (HR {{10}}). 73, 95 процента CI 0.55–0.96) и албиглутид (HR 0.77, 95 процента CI 0.63–0 .93) намаляват риска от MACE спрямо ликсисенатид, между другото. Подробните резултати относно MACE са показани в таблица 1. Сотаглифлозин (HR 0.59, 95 процента CI 0.40– 0.89), канаглифлозин (HR 0.58, 95 процента CI 0.38–0.87) и емпаглифлозин (HR 0.59, 95 процента CI 0.37 –{{50}}.92) намалява риска от HHF в сравнение с подкожния семаглутид, наред с други. Подробните резултати относно HHF са показани в таблица 2. Дапаглифлозин (HR 0.60, 95 процента CI {{60}}.47–0 .78) и емпаглифлозин (HR 0.61, 95% CI {{70}}.43–0.87) намаляват риска от KFP в сравнение с екзенатид, между другото. Подробните резултати относно KFP са показани в таблица 3. Емпаглифлозин (HR 0.63, 95 процента CI {{80}}.47–0.84) и перорален семаглутид ( HR 0.5{{90}}, 95 процента CI 0.26–0.94) намалява риска от ССЗ спрямо дапаглифлозин, наред с други. Подробните резултати относно ССЗ са показани в таблица 4. Сотаглифлозин (HR {{1{{1{{1{{1{{110}}8}}5}}2}}0 }}.65, 95 процента CI 0.47–0,91) и албиглутид (HR 0,72, 95 процента CI 0,55– 0,95) намаляват риска от МИ в сравнение с ертуглифлозин между другото. Подробните резултати по отношение на МИ са показани в Таблица 5. Сотаглифлозин (HR 0,56, 95 процента CI 0,37–0,85) и подкожен семаглутид (HR 0,55, 95 процента CI 0,32–0,94) понижават риска от инсулт в сравнение с други empagliflozin. Подробните резултати по отношение на инсулт са показани в таблица 6. Орален семаглутид (HR 0,49, 95 процента CI 0,27–0,89) и емпаглифлозин (HR 0,65, 95 процента CI 0,43–0,96) намаляват риска от ACD спрямо подкожния семаглутид, наред с други. Подробните резултати относно ACD са показани в Таблица 7.

3.2. Класации според стойностите на SUCRA

Както е показано на фигура 1, максималните стойности на SUCRA следват сотаглифлозин, подкожен семаглутид и албиглутид при понижаване на MACE; последван от сотаглифлозин, канаглифлозин и емпаглифлозин за понижаване на HHF; последван от дапаглифлозин и емпаглифлозин при понижаване на KFP; последван от емпаглифлозин и перорален семаглутид за понижаване на ССЗ; последван от сотаглифлозин и албиглутид за понижаване на MI; последван от сотаглифлозин и подкожен семаглутид за понижаване на инсулт и последван от перорален семаглутид и емпаглифлозин за понижаване на ACD.

4. Обсъждане

Този актуализиран мрежов мета-анализ разкри, че различни членове на двата нови класа хипогликемични средства (т.е. инхибитори на SGLT2 и GLP-1 RA) имат различни ползи върху специфични кардиоренални резултати при пациенти с T2D. За да бъдем по-конкретни, сотаглифлозин, подкожен семаглутид и албиглутид имат най-голям ефект при понижаване на MACE; сотаглифлозин, канаглифлозин и емпаглифлозин имат най-голям ефект при понижаване на HHF; дапаглифлозин и емпаглифлозин имат най-голям ефект при понижаване на KFP; емпаглифлозин и перорален семаглутид имат най-голям ефект при понижаване на ССЗ; сотаглифлозин и албиглутид имат най-голям ефект при понижаване на МИ; сотаглифлозин и подкожният семаглутид имат най-голям ефект при понижаване на инсулт, а пероралният семаглутид и емпаглифлозин имат най-голям ефект при понижаване на ACD.

В сравнение с първия ни мрежов мета-анализ[1], който не успя да оцени сотаглифлозин и ертуглифлозин, този актуализиран мрежов мета-анализ допълнително разкри факта, че сотаглифлозин е едно от най-ефективните лекарства за понижаване на МИ, инсулт, MACE и HHF, докато Ертуглифлозин не е едно от най-ефективните лекарства за понижаване на кардиоренална крайна точка. Предишен мрежов мета-анализ[18] оцени относителната ефикасност на различни GLP-1 RA върху кардиореналните крайни точки, но не успя да оцени различни SGLT2 инхибитори, докато друг мрежов мета-анализ[19] оцени относителната ефикасност на различни SGLT2 инхибитори върху кардиореналните крайни точки, но не успя да оцени различни GLP-1 RA. Освен това, друг мрежов мета-анализ[20] оценява относителната ефикасност на няколко различни GLP-1 RAs и SGLT2 инхибитори върху единствената крайна точка на MACE, но не успява да вземе предвид сърдечната недостатъчност, бъбречната недостатъчност и индивидуалните крайни точки за смърт. Следователно, настоящият мрежов мета-анализ предостави най-изчерпателния анализ по отношение на относителната ефикасност на различни инхибитори на SGLT2 и GLP-1 RA върху различни кардиоренални крайни точки при пациенти с T2D.

Най-голямата сила на този мрежов мета-анализ е, че всички включени проучвания имат нисък риск от пристрастия. Обратно, този мрежов мета-анализ има 2 основни слабости, както следва. Първо, всички включени проучвания са плацебо-контролирани проучвания и следователно всички мрежови мета-анализи, проведени в това проучване, се основават на непреки сравнения. Следователно, спешно са необходими активно контролирани проучвания, сравняващи различни инхибитори на SGLT2 и GLP-1 RA, за да се валидират оценителите на сравнителната ефикасност, получена в този мрежов мета-анализ. Второ, не успяхме да открием възможните механизми за различни SGLT2 с различна ефикасност върху различни кардиоренални резултати. Това трябва да бъде допълнително проучено.

В заключение, този актуализиран мрежов мета-анализ възпроизвежда констатациите в първия мрежов мета-анализ и освен това разкрива, че сотаглифозин е едно от най-ефективните лекарства за понижаване на МИ, инсулт, MACE и HHF, докато ертуглифлозин не е. Тези констатации ще осигурят доказателства относно употребата на специфични инхибитори на SGLT2 и GLP-1 RA при пациенти с T2D за превенция на специфични кардиоренални крайни точки.

Авторски принос

Концептуализация: Сюе-Ян Дуан.

Куриране на данни: Xue-Yan Duan, Shu-Yan Liu, Dao-Gen Yin.

Формален анализ: Шу-Ян Лиу.

Валидиране: Дао-Ген Ин.

Писане – оригинална чернова: Xue-Yan Duan.

Писане – преглед и редакция: Шу-Ян Лиу, Дао-Ген Ин.

Препратки

[1] Wei XB, Wei W, Ding LL и др. Сравнение на ефектите от 10 интервенции на GLP-1 RA и SGLT2 инхибитори върху сърдечно-съдовата система, смъртността ибъбрекрезултати при диабет тип 2: мрежов мета-анализ на големи рандомизирани проучвания. Prim Care Diabetes 2021; 15: 208–11.

[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Емпаглифлозин, сърдечно-съдови резултати и смъртност при диабет тип 2. N Engl J Med 2015; 373: 2117–28.

[3] Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Дапаглифлозин и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med 2019; 380: 347–57.

[4] Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Канаглифлозин и сърдечно-съдови и бъбречни събития при диабет тип 2. N Engl J Med 2017; 377: 644–57.

[5] Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Канаглифлозин и бъбречни резултати при диабет тип 2 и нефропатия. N Engl J Med 2019; 380: 2295–306.

[6] Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Лираглутид и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.

[7] Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Ефекти на екзенатид веднъж седмично върху сърдечно-съдовите резултати при диабет тип 2. N Engl J Med 2017; 377: 1228–39.

[8] Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Дулаглутид и сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2 (REWIND): двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Lancet 2019; 394: 121–30.

[9] Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Семаглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med 2016; 375: 1834–44.

[10] Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Албиглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания (Harmony Outcomes): двойно-сляпо, рандомизирано плацебо-контролирано проучване. Lancet 2018; 392: 1519–29.

[11] Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Орален семаглутид и сърдечно-съдови резултати при пациенти с диабет тип 2. N Engl J Med 2019; 381: 841–51.

[12] Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Ликсизенатид при пациенти с диабет тип 2 и остър коронарен синдром. N Engl J Med 2015; 373: 2247–57.

[13] Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, et al. Сърдечно-съдови резултати с ертуглифлозин при диабет тип 2. N Engl J Med 2020; 383: 1425–35.

[14] Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. Сотаглифлозин при пациенти с диабет ихронично бъбречно заболяване. N Engl J Med 2021; 384: 129–39.

[15] Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. Сотаглифлозин при пациенти с диабет и наскоро влошена сърдечна недостатъчност. N Engl J Med 2021; 384: 117–28.

[16] Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. Изявлението за разширение на PRISMA за докладване на систематични прегледи, включващи мрежови мета-анализи на интервенции в здравеопазването: контролен списък и обяснения. Ann Intern Med 2015; 162: 777–84.

[17] Хигинс JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. Инструментът на Cochrane Collaboration за оценка на риска от отклонения в рандомизирани проучвания. BMJ 2011; 343: d5928.

[18] Alvarez OM, Almohammed OA, Alkhezi OS, et al. Непряко сравнение на глюкагоноподобни пептид-1 рецепторни агонисти по отношение на сърдечно-съдовата безопасност и смъртността при пациенти със захарен диабет тип 2: мрежов мета-анализ. Cardiovasc Diabetol 2020; 19:96.

[19] Täger T, Atar D, Agewall S, et al. Сравнителна ефикасност на инхибиторите на натриево-глюкозния котранспортер -2 (SGLT2i) за сърдечно-съдови резултати при диабет тип 2: систематичен преглед и мрежов мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Heart Fail Rev 2020.

[20] Qiu M, Ding LL, Wei XB, et al. Сравнителна ефикасност на глюкагоноподобен пептид 1 рецепторни агонисти и инхибитори на натриево-глюкозен котранспортер 2 за превенция на големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития при диабет тип 2: мрежов мета-анализ. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 77: 34–7.