Конкуренция на SARS-CoV-2 варианти върху динамиката на предаване на пандемията

A B S T R A C T 

SARS-CoV-2 е създал различни варианти по време на продължаващата си еволюция. Конкурентното поведение, предизвикано от съвместното предаване на тези варианти, е повлияло на динамиката на предаване на пандемията. Следователно, изучаването на въздействието на конкуренцията между вариантите на SARS-CoV-2 върху динамиката на предаване на пандемията е от голямо практическо значение. За да формализираме механизма на конкуренция между вариантите на SARS-CoV-2, ние предлагаме епидемичен модел, който взема предвид съвместното предаване на конкурентни варианти. Моделът се фокусира върху това как кръстосаният имунитет влияе върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2 чрез конкурентни механизми между щамовете. Ние открихме, че конкуренцията между щамовете засяга не само крайния размер и времето за замяна на вариантите, но и инвазивното поведение на новите варианти в бъдеще. Поради ограничената степен на кръстосан имунитет в предишни популации, ние прогнозираме, че новият щам може да зарази най-голям брой индивиди в Китай без контролни интервенции. Нещо повече, ние също наблюдавахме възможността за периодични огнища в същата линия и възможността за възраждане на предишни линии. Без нахлуването на нов вариант се очаква предишният вариант (Делта вариант) да се възроди още през 2023 г. Възраждането му обаче може да бъде предотвратено от нов вариант с по-голямо конкурентно предимство.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Щракнете тук, за да видите продуктите Cistanche Enhance Imunity

【Попитайте за повече】 Имейл:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Въведение

COVID-19 се разпространи бързо по света, откакто беше идентифициран за първи път в Ухан, Китай, през ноември 2019 г. [1]. Първата открита мутация, D614G, превзе света през юли 2020 г. [2]. През септември същата година, с първото откритие на варианта B.1.1.7 (Alpha) в Обединеното кралство [3], еволюционната история на COVID-19 започна напълно и войната между хората и COVID -19 варианта стартираха официално. С откриването на варианта B.1.351 (бета) в Южна Африка [4], имунното бягство се превърна в глобална загриженост [5]. Въпреки това, доминирането на бета щамовете скоро беше заменено от щама B.1.617.2 (Делта) [6]. Точно когато си мислехме, че щамът Делта е достигнал пика на еволюцията на вируса SARS-CoV-2, той бързо беше заменен от щама B.1.1.529 (Omicron), който има както по-голямо предаване, така и способност за имунно бягство [ 7–11]. По време на еволюцията на подвариантите на Omicron имаше подобрение както в способността за предаване, така и в способността за избягване на имунитета на подвариантите на Omicron [12,13]. BA.4/5, т.е. един подвариант на Omicron, идентифициран за първи път в Южна Африка, сега е доминиращият щам в световен мащаб поради предимството си на конкуренция [14,15]. Конкуренцията между щамовете е често срещана в реалния свят [16–18]. Патогени като грип А, денга и менингит са примери за инфекции с множество щамове, които се държат конкурентно в популация или в рамките на един гостоприемник. Конкурентните отношения съществуват и при вариантите на SARS-CoV-2 [19–21]. Вариантите на SARS-CoV-2 се подтискат взаимно чрез конкурентно поведение, а вариантите с конкурентно предимство доминират, което се отразява на динамиката на предаване на SARS-CoV-2. Конкуренцията между щамовете често води до появата на мутантни щамове и тези нови щамове имат конкурентно предимство по отношение на предаването, което води до епидемични взривове в глобален мащаб [22,23]. Конкурентното поведение между щамовете не само засяга еволюцията на самия патоген в микроскопски мащаб, но също така играе много важна роля в разпространението на болестта в популацията в макроскопски мащаб [24–27].

Екологично, конкуренцията между щамовете се задвижва от кръстосан имунитет, което води до сложна динамика на предаване на епидемии, като появата на периодични епидемични вълни [28–30]. Настоящата глобална епидемия от SARS-CoV-2 показва многовълнова тенденция поради мутации на щамове. Индивиди с анамнеза за инфекция със SARS-CoV-2- 2 вероятно ще бъдат повторно заразени с новия вариант поради частичен кръстосан имунитет [31]. Кръстосаната имунна защита, получена след инфекция с щам Omicron, е много по-силна от тази, получена след инфекция с щам Delta [32–36]. Въпреки това не е ясно как конкурентният механизъм, управляван от кръстосания имунитет, влияе върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2. Освен това, за разлика от екологичното изследване на конкуренцията между щамовете, трябва да проучим математическия механизъм на конкуренцията между щамовете. Използвани са няколко математически модела за изследване на ефекта от конкуренцията между щамовете върху динамиката на епидемията. Например, Newman et al. демонстрира прага, при който два патогена, конкуриращи се за един и същ гостоприемник, могат да се разпространят в популация [37]. Girvan и др. показаха, че четири епидемиологични динамики като периодични епидемични взривове са наблюдавани по време на мутацията на патогени [38]. Проучването на Poletto et al. разгледа ролята на мобилността на гостоприемника, както и кръстосания имунитет при оформянето на възможни режими на доминиране [39]. Предишните математически модели обаче не са приложими към настоящия етап на предаване на пандемията поради някои специални характеристики на конкуриращите се варианти на SARS CoV-2, като способност за суперимунен бягство и небалансирани нива на кръстосания имунитет.

Съществуваха и предишни математически модели, фокусирани върху специфичните характеристики на SARS-CoV-2, някои от които бяха базирани на варианти и ваксини. Например, Barreiro et al. разработиха модел с разширен интервал, който включва различни варианти и стратегии за ваксиниране, което позволява изследването на появата и динамиката на нови варианти на COVID-19 [40]. Няколко проучвания моделираха въздействието на вариантите и ваксините на SARS-CoV-2 върху разпространението на COVID-19 [41–43]. Морис и др. проучиха как времето за предоставяне на втората доза би повлияло на бъдещите епидемиологични и вариантни еволюционни резултати [44]. Те обаче не са проучили влиянието на конкуренцията между вариантите върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2. Следователно липсва епидемиологичен модел, фокусиран върху ефекта от конкуренцията между вариантите върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2. Статията е оформена по следния начин. В раздел 3.1 предложихме епидемичен модел на съвместно предаване на щам, за да формализираме конкуренцията между щамовете на SARS-CoV-2. Раздел 3 представи резултатите от приспособяването на реалните данни за някои държави, за да се потвърди точността на нашия модел. В раздел 4 проучихме ключовите фактори, влияещи върху резултата от конкуренцията между щамовете SARS-CoV-2. Раздел 5 определя количествено въздействието на конкуренцията между щамовете върху динамиката на предаване и разкрива две нови възможности за бъдеща динамика на предаване на SARS-CoV-2. И накрая, в раздел 6 ние заключихме нашите констатации, както и ограниченията и представихме нашата гледна точка.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

2. Математически модел на съвместно предаване на конкурентни щамове

Разработихме математически модел, който взе предвид кръстосания имунитет и имунното бягство. Този модел описва конкурентната връзка между щамовете Omicron и щамовете, които не са Omicron, в тази пандемия, където щамовете, които не са Omicron, и щамовете Omicron са обозначени съответно с щам 1 и щам 2. Допусканията на модела са изброени по-долу.

• Началната точка за всяка страна беше, когато беше докладван първият потвърден случай на Omicron в тази страна, към който момент Делта щамовете представляват повече от 99% от щамовете, които не са Omicron във всички страни [45,46], поради което пренебрегнахме други щамове и предположи, че щамовете Delta и Omicron се конкурират с всеки от тях

• други. Тъй като подвариантът BA.4/5 на Omicron има по-голяма разлика от предишните варианти на Omicron, конкуренцията беше заменена от конкуренция между подвариантите на Omicron, когато • се появи BA.4/5. Проучванията показват, че ефективността на предишните две дози ваксина срещу щама Omicron е незначителна [47,48]. Следователно предположихме, че само бустерната доза е повлияла значително на предаването на щамове Omicron, докато предишните две дози ограничават само предаването на щама, който не е Omicron. Поради загуба на имунитет пациентите, преболедували щамовете Делта и Омикрон, ще станат отново податливи. Пациентите, които са се възстановили от Делта щамове, ще получат слаб имунитет към щамовете Omicron и почти пълен имунитет към Делта щамовете [32,33]. Пациентите, които са се възстановили от щамове Omicron, ще придобият силен кръстосан имунитет към щамове Delta и много силен имунитет към щамове Omicron [34–36]. Пациентите, които се възстановят от щамове Omicron, ще получат постоянен имунитет след бустерната ваксина поради хибридния имунитет [35,49].

Трансферната диаграма беше представена от следната система от обикновени диференциални уравнения:

Общото население 𝑁(𝑡) е определено в 11 щата. Фигура 1 показва потока на населението между тези отделения. 𝑆(𝑡): Податливи хора, които не са получили бустерни ваксини; 𝑆1 (𝑡): Чувствителни хора, които са получили бустерни дози; 𝐸0 (𝑡): Хора, изложени на щам 1; 𝐼0 (𝑡): Хора, които са заразени с щам 1 и са инфекциозни; 𝐿0 (𝑡): Хора, които наскоро са били заразени с щам 1, но вече не са заразни; 𝑆0 (𝑡): Хора, които са податливи на щам 2 и чиято последна инфекция е била от щам 1; 𝐸𝑉 (𝑡): Хора, изложени на щам 2; 𝐼𝑉 (𝑡): Хора, които са заразени с щам 2 и са инфекциозни; 𝐿𝑉 (𝑡): Хора, които наскоро са били заразени с щам 2, но вече не са заразни; 𝑆𝑉 (𝑡): Хора, които са податливи на щам 1 и чиято последна инфекция е била от щам 2; 𝐷(𝑡): Хора, починали от инфекция с щам 1 или щам 2. Връзката между общото население и населението на всеки щат е:

където 𝛼1 означава степента на бустер ваксинация; 𝛽 е коефициентът на предаване на популацията, заразена с щам 1; 𝛽1 е относителният коефициент на предаване на популацията, заразена с щам 2 без бустер ваксинация; 𝛽2 е относителният коефициент на предаване на популацията, заразена с щам 2 с бустер ваксинацията; 𝑘1 е скоростта, с която изложените индивиди от щам 1 стават заразни; 𝑘2 е скоростта, с която изложените индивиди от щам 2 стават заразни; 𝛿1 е смъртността на населението, заразено с щам 1; 𝛿2 е смъртността на населението, заразено с щам 2;

Фиг. 1. Трансферна диаграма на модела.

Таблица 1 Средни стойности на параметрите на модела, съответстващи на ситуацията в Южна Корея.

𝛾1 е степента на инфекциозна загуба в популацията, заразена с щам 1;

𝛾2 е степента на инфекциозна загуба в популацията, заразена с щам 2;

𝜂1 е степента на загуба на кръстосан имунитет към щам 1;

𝜂2 е степента на загуба на кръстосания имунитет към щам 2.

Относителният коефициент на предаване 𝛽1 се отнася до мултипликативната връзка с коефициента на предаване 𝛽. Например, щам 1 е 2–4 пъти по-преносим от щам 2, т.е. 𝛽1 ∈ [2𝛽, 4𝛽]. 𝛽2 е относителният коефициент на предаване на 𝛽1. Например, ако ефективността на бустерната доза е 40%–60%, тогава 𝛽2 ∈ [0.4𝛽1, 0.6𝛽1 ]. 𝜂𝑖 (𝑖=1, 2) е способността за кръстосан имунитет на един щам към друг щам. 𝜂𝑖=0 означава пълен имунитет към друг щам, докато 𝜂𝑖=1 означава, че възстановяването от един щам няма да получи защита срещу друг щам. 𝜂𝑖 ∈ (0, 1) означава ограничен кръстосан имунитет към друг щам. В уравнението 𝜂𝑖=1 (1−𝜓𝑖 )−1𝑇𝑖, където 𝜂𝑖 показва степента на загуба на имунитет към друг щам. 𝜓𝑖 е ограниченият кръстосан имунитет към друг щам, придобит след възстановяване от инфекция, докато 𝑇𝑖 е продължителността на загубата на кръстосан имунитет към друг щам. 𝜓𝑖 и 𝑇𝑖 бяха избрани от препратките, цитирани в таблица 1.

3. Валидирайте точността на модела

3.1. Оценка на параметрите

Подробностите за нашия процес на монтаж са както следва.

• Ние съчетаваме едновременно ежедневните нови случаи, ежедневните кумулативни случаи и съотношението на конкуриращите се варианти. Една точка от данни е за съотношението на конкуриращите се варианти на всеки 14-дневен интервал, като по този начин ние напасваме дела на конкуриращите се варианти за този период на 14-дневните интервали. Окончателното напасване трябва да съответства добре и на трите показателя, т.е. ежедневни нови случаи, ежедневни кумулативни случаи и делът на конкуриращите се варианти на 14-дневни интервали.

• Методът за напасване на нелинейната крива на най-малките квадрати се използва за получаване на оптималните стойности на параметрите в рамките на разумен диапазон, където стойностите на тези параметри (𝛼1, 𝛽, 𝛽1, 𝛽2, 𝛿1, 𝛿2, 𝛾1, 𝛾2, 𝛾1, 𝜂2 ) се получават чрез напасване. Разумният диапазон се отнася до диапазона на флуктуация на параметъра, дефиниран според препратките. Ние правим ограничения върху диапазона от стойности на параметрите по време на процеса на приспособяване, т.е. диапазонът от стойности на параметрите е в съответствие с реалния свят. В примера за южнокорейските параметри, параметрите са показани в таблица 1. Освен това параметрите за други страни са показани в таблица A.2 от приложението.

• Във всяка страна началната точка е денят преди да бъде докладван първият случай на Omicron. Броят на инкубационната популация, заразена от щама Delta по това време, може да се изчисли чрез 𝐼{{0}} (𝑡)=𝑘1𝐸0 (𝑡 − 1). Първоначалната стойност на 𝐿0 е кумулативният брой възстановени индивиди от предишни щамове. Тези индивиди ще бъдат превърнати в чувствителност към щамове Omicron с определена скорост, когато щамът Omicron се появи. Нов вариант (щам Омикрон) ще се появи на следващия ден, така че ще знаем, че 𝐼𝑉=1 за утре и бихме могли да изчислим 𝐸𝑉 за днес. За първоначалната стойност на 𝑆1 считаме, че страните започват ваксинирането с бустерни ваксини за щама Omicron от първия докладван случай на Omicron, т.е. 𝑆1=1, когато се появи щамът Omicron. Първоначалната стойност на D е кумулативният брой смъртни случаи във всяка страна през този ден, а 𝑁 е общото население на всяка страна. Първоначалните стойности на 𝑆𝑉, 𝐿𝑉 и 𝑆0 са всички 0, защото са генерирани от нов щам (щам Omicron), докато новият щам не присъства в момента.

Фиг. 2. Сравнение на резултатите от нашия модел с реални данни за епидемията в Южна Корея. (a) показва съответствието на модела с ежедневните нови случаи. (b) показва съответствието на модела с кумулативните случаи. (c) показва съответствието на модела с дела на щамовете Omicron и не-Omicron.

Фиг. 3. Сравнение на резултатите от нашия модел с реални данни за епидемията в Дания. (a) показва съответствието на модела с ежедневните нови случаи. (b) показва съответствието на модела с кумулативните случаи. (c) показва съответствието на модела с дела на щамовете Omicron и не-Omicron.

Фиг. 4. Сравнение на резултатите от нашия модел с реални данни за епидемията в Испания. (a) показва съответствието на модела с ежедневните нови случаи. (b) показва съответствието на модела с кумулативните случаи. (c) показва съответствието на модела с дела на щамовете Omicron и не-Omicron.

3.2. Напасване на реални данни от Южна Корея, Дания и Испания

Резултатите от числената симулация за три държави, Южна Корея, Дания и Испания, са показани на фиг. 2,3,4. Симулациите включват съотношението на всички пациенти, заразени с щама Omicron, ежедневните случаи, както и кумулативните случаи. Резултатите показват, че нашият модел е добре напаснат към реалните докладвани данни, което потвърждава точността на модела. Данните са получени от GISAID, Our World In Data и Worldometer [53–55]. Началната точка във времето за всяка симулация на държава беше от първия докладван случай на Omicron в тази страна. Крайната дата на симулацията за Испания беше 1 май 2022 г. с времева скала от 155 дни. Крайната дата на симулацията за Южна Корея и Дания беше 3 юли 2022 г. с времева скала от 230 дни.

3.3. Напасване на реалните данни на BA.4/5 в Южна Африка

BA.4/5 бързо замени предишния подвариант на Omicron в Южна Африка и предизвика нова вълна от огнища, докато други страни все още бяха доминирани от BA.1, BA.2. Ние съобразихме отчетените данни в Южна Африка с нашия модел, за да оценим тежестта на BA.4/5 върху Южна Африка. Добре напасваните резултати потвърждават точността на нашия модел. От симулационната крива за Южна Африка можем да видим, че без инвазията на BA.4/5, епидемията в Южна Африка щеше да бъде до голяма степен стабилизирана до средата на март 2022 г. BA.4/5 обаче удължи продължителността на епидемията в Южна Африка с около 4 месеца и епидемията не се стабилизира до средата на юли. Както е показано на Фиг. 5 (b), резултатите от нашите симулации предполагат, че без инвазията на BA.4/5 крайният размер на южноафриканската епидемия би бил около 3,7 милиона, но появата на BA.4/5 повиши общия размер на епидемията в Южна Африка до над 4,1 милиона. Прогнозирахме, че BA.4/5 в крайна сметка ще причини около 400000 допълнителни инфекции в Южна Африка. Както може да се види от фиг. 5(c), времето, необходимо на щама Omicron да замени щама, който не е Omicron, е бързо, като последователността на Omicron отнема около 14 дни, за да нарасне от 5% на 50%, което се подкрепя от изследването на Elliott et al. [56]. Въпреки това, последователността BA.5 премина от 5% на 50% за около 28 дни.

Фиг. 5. Сравнение на резултатите от нашия модел с реални данни за епидемията в Южна Африка. (a) и (b) показват съответствието на нашия модел съответно за ежедневни нови случаи, както и за кумулативни случаи. Червената пунктирана линия показва симулираната крива на крайния размер, която би се получила без нахлуването на новия вариант BA.4/5. Тъмнозелената плътна линия показва тежестта върху Южна Африка поради инвазията BA.4/5. вариант. (c) и (d) показват еволюцията на щама Omicron, както и съответно на BA.4/5. (За тълкуване на препратките към цвят в легендата на тази фигура, читателят се препраща към уеб версията на тази статия.)

Фиг. 6. Влияние на относителната способност за предаване и имунното избягване върху конкурентния резултат на щамовете. (a), (b) и (c) показват крайния размер на щам 2 съответно при 10%, 50% и 90% от капацитета за имунно освобождаване. Цветната лента е около 0%, т.е. лилавата област показва, че щам 2 няма да избухне, което означава, че победителят в конкуренцията между щамовете е щам 1. Другите области показват, че щам 2 е победителят в конкуренцията между щамовете .

4. Фактори, влияещи върху конкурентното предимство между щамовете

4.1. Въздействие на относителното предаване и способността за имунно бягство върху щам с конкурентно предимство

За да изследваме влиянието на относителното предаване и способността за имунно бягство върху резултата от конкуренцията между щамовете, ние просто трябва да оценим промяната в крайния размер на щама с конкурентно предимство (щам 2). Можем да видим от фиг. 6(a), (b) и (c), че способността за предаване е по-висока, колкото по-голям е крайният размер, причинен от щам 2, т.е. толкова по-голямо е конкурентното предимство. Въпреки това, щам с по-голяма способност за предаване от друг щам не означава, че ще спечели от конкуренцията, това се дължи на първоначалния брой, натрупан от предишния щам. Независимо от това, тъй като новият щам увеличава способността си за имунно бягство, способността за предаване, необходима за победа, намалява. От (a) до (c) на фиг. 6 лилавата част продължава да намалява, което означава, че самият факт, че един щам е по-силен от друг по отношение на способността за предаване, не означава непременно, че той ще спечели, тъй като предишният щам вече съществува при определен размер в популацията. Щамовете с по-високо относително предаване и способност за имунно бягство са по-склонни да спечелят конкуренцията. Освен това, тъй като капацитетът за имунно избягване на новите щамове се различава, нов щам с по-голяма имунна защита ще има по-голям шанс да спечели срещу предишни щамове при същите условия на способност за предаване.

Фиг. 7. Ефект на разликите в способността за предаване върху времето за заместване на щама. Топлинните карти (a), (b) и (c) показват времето, необходимо на един щам да достигне 5%, 50% и 95% от своята последователност в процеса на заместване съответно на друг щам. Липсата на замяна означава, че новият щам няма да замени стария по време на състезателния процес.

Фиг. 8. Ефект от скоростта на загуба на кръстосания имунитет върху допълнителния размер, причинен от щам 2. Допълнителният размер представлява броя на инфекциите, добавени към първоначалния брой заболявания. (a), (b) и (c) показват въздействието на степента на загуба на кръстосания имунитет върху конкуренцията между щамовете, т.е. допълнителния размер на огнището, причинено от щам 2, в реалния сценарий, както и в съответно двата възможни бъдещи сценария. Реален сценарий: Размерът на частичния кръстосан имунитет, придобит след възстановяване от инфекция с двата щама, е много различен и получената защита се поддържа за по-дълъг период. Бъдещ сценарий I: Разликата в размера на частичния кръстосан имунитет, получен след възстановяване от инфекция с двата щама, не е голяма и получената защита се поддържа за по-дълъг период. Бъдещ сценарий II: Разликата в размера на частичния кръстосан имунитет, получен след възстановяване от инфекция с двата щама, е малка, но получената защита се поддържа за по-кратък период. Лявата страна на бялата пунктирана линия показва, че подграфик (b) е част от него.

4.2. Влияние на относителната способност за предаване върху времето за заместване между конкуриращи се щамове

Относителната способност за предаване влияе върху интензивността на конкуренцията между щамовете, като влияе върху времето за заместване между щамовете. Фигура 7 демонстрира, че силата на относителната способност за предаване определя времето за един щам да замени другия, с други думи, интензивността на конкуренцията между двата щама. С нарастването на относителната способност за предаване, времето за тяхното заместване непрекъснато намалява, което означава, че един щам е по-силен в конкуренцията. От трите топлинни карти можем да видим, че не всички щамове в крайна сметка ще станат доминиращи щамове, когато последователността нарасне до 5%, докато щамовете, които достигнат 50% последователност, в крайна сметка ще нараснат до 95% последователност, което означава, че те в крайна сметка ще заменят друга прецедете напълно. Това може да е причината в действителност някои варианти да се появяват само мимолетно, докато други нарастват все повече, за да станат доминиращи щамове.

4.3. Въздействие на нивото на кръстосания имунитет върху щам с конкурентно предимство

Скоростта на загуба на кръстосания имунитет също е важен фактор, влияещ върху конкуренцията между щамовете. Фигура 8 показва въздействието на нивата на кръстосана имунитет върху щам 2 чрез механизма на конкуренция между щамовете. Възможните нива на кръстосана имунитет на конкуриращи се щамове при различни сценарии както в момента, така и в бъдеще също бяха оценени от нас. Реалният сценарий означава, че при конкурентни условия между щамове Omicron и щамове, които не са Omicron, защитата, осигурена от предишна инфекция, е по-слаба срещу щамове Omicron, но защитата срещу други щамове след инфекция с щамове Omicron е силна [32,36]. Бъдещите сценарии показват диапазона от възможни нива на кръстосана имунизация на бъдещи щамове.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

Фигура 8(a) показва, че допълнителният размер на щам 2 се увеличава с 𝜂2 и се определя почти изцяло от 𝜂2, независимо от 𝜂1. Причината за това е, че в краткосрочен план хората с анамнеза за инфекция с други щамове има вероятност да се заразят повторно с щам Omicron, докато хората, които се възстановяват от инфекция с щам Omicron, трудно се заразяват отново с щам Omicron, което е в съответствие с реалността.

Фигура 8(b) показва първия сценарий в дългосрочен план, ако възникващият щам има по-силен капацитет за избягване на естествения имунитет и придобитият имунитет е в същия порядък, независимо дали е заразен от предишни щамове или сам по себе си, тогава допълнителният размер на този щам се определя от двете 𝜂1, 𝜂2 заедно. Причината за този резултат може да е, че увеличение в порядъка на величината 𝜂1 означава, че ще бъдат докарани повече заразени индивиди от щам 1 и тъй като тези заразени индивиди се възстановяват, те отново ще станат податливи на щам 2. По този начин 𝜂1 косвено влияе допълнителният размер на щам 2. Фигура 8(c) показва втория сценарий в дълго време напред, където новият щам има най-силната способност да избяга от предишната или самозаразена защита. Трябва да се отбележи, че откриваме, че Фигура 8(c) представя точно обратния резултат на Фигура 8(a), т.е. този интересен феномен на обръщане, при който факторът, определящ допълнителния размер на щам 2, се променя от 𝜂2 на 𝜂1. Лявата част на бялата пунктирана линия също е подграфиката Фиг. 8(b). Причината за това явление е, че броят на възстановяванията от щам 1 е много по-малък от броя на възстановяванията, получени от щам 2 при дългосрочни условия, поради което броят на възстановяванията от щам 1, които отново са податливи на щам 2, е много ограничен . Освен това, поради високата степен на възстановяване на щам 2, ефектът на щам 1 върху общия размер на щам 2 в по-късните етапи е минимален. Обратно, голям брой възстановени индивиди от щам 2 ще бъдат повторно заразени с щам 2 поради тяхната силна способност за бягство от естествения имунитет.

Фиг. 9. Сравнение на нивата на огнища, причинени от бъдещия вариант и предишния вариант на SARS-CoV-2. (a) показва размера, пика и продължителността на огнището, причинено от бъдещия вариант, в сравнение с варианта Omicron. Разгледахме различни стойности на кръстосаната имунна защита срещу новия щам 𝜂2, придобити след инфекция от предишни щамове и различни стойности на относителната способност за предаване 𝛽1 на новия щам, както и различни времеви точки за появата на новия щам. късната инвазия показва, че новият щам ще се появи късно в предаването на щамовете Omicron, със закъснение от 150 дни спрямо други условия на предаване. (b) показва съотношението на крайния размер на огнището, причинено от щама Omicron и новия щам. Скалата на имунитета показва дела на населението с анамнеза за инфекция и кръстосана защита срещу новия щам. 𝜂2 е интензитетът на кръстосана имунизация. (c) показва ефекта от времето на инвазия на новия щам, силата на кръстосания имунитет и относителната способност за предаване върху времето на заместване на щама, където ранна инвазия, средносрочна инвазия и късна инвазия представляват инвазията на нов щам съответно на 20, 90 и 170 дни след началото на предаването на предишния щам, междувременно те също представляват инвазията на новия щам в началото на предаването, около пика и в края на последното огнище. (d) показва ефекта от времето на появата на нов конкурентен вариант и неговата относителна способност за предаване върху динамиката на предаване на предишния щам.

5. Въздействие на конкуренцията между щамовете върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2

5.1. Сравняване на нивата на огнища, причинени от стари и нови конкурентни варианти

Щамовете Omicron няма да са краят на еволюцията на щама. Ние симулирахме варианти на безпокойство (ЛОС), които е вероятно да се появят в бъдеще с по-голяма способност за предаване, както и имунно бягство. Сравнихме го с щама Omicron за размера, пика и продължителността на огнищата. Освен това сравнихме разликата във времето, необходимо за новия щам и щама Omicron да замени предишния щам. Установено е, че силата на кръстосания имунитет и времето на появата на нови варианти значително влияят върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2 и резултата от конкуренцията на щамовете. На Фиг. 9(a), когато 𝜂2=0 означава постоянен имунитет към новия щам, придобит след заразяване с щама Omicron, следователно размерът на огнището на новия щам е минимален при този сценарий. С нарастването на 𝜂2 размерът на епидемията, пикът и продължителността на новия щам се увеличават непрекъснато. Относителната способност за предаване по подобен начин има значителен ефект върху крайния размер и пика, причинени от новия щам, но продължителността на епидемията намалява с увеличаване на 𝛽1 поради бързата скорост на епидемията. Освен това времето на инвазията на нов щам има значителен ефект върху динамиката на разпространение на огнището. когато нов щам нахлуе в края на предаването на Omicron, размерът и пикът на причиненото от него огнище са значително по-малки, отколкото когато нахлуе в началото на предаването. Може да се види, че когато новият щам нахлуе в началото на предаването на Omicron, при условие 𝜂2=103, 𝛽1=2𝛽, размерът на огнището, което причинява, ще бъде по-голям от размера на епидемия, причинена от предишната вълна Omicron. Когато 𝜂2 намалее до 3 × 10−4, размерът на огнището, причинено от него, е по-малко от размера на огнището, причинено от щама Omicron. Фигура 9(b) показва съотношението на размера на предишното огнище към размера на следващото огнище, причинено от новия щам. Скалата на имунитета обозначава съотношението на населението с анамнеза за предишни щамове на инфекция, 𝜂2 обозначава кръстосана имунна защита срещу новия щам, придобит след заразяване с предишен щам. С увеличаването на 𝜂2 новият щам ще причини все по-големи огнища, но само когато скалата на имунитета надхвърли 40%, размерът на огнището на новия щам надвишава този на предишните щамове.

Фиг. 10. Класиране на крайния размер на огнището на страните под свободното предаване на новия вариант. Скалата на имунитета представлява съотношението на населението във всяка страна, което е получило кръстосана имунна защита след предишната инфекция, а крайният размер е пропорцията на крайните инфекции в резултат на свободното предаване на новия вариант в тази страна. Размерът на балончетата показва относителния размер на крайния размер във всяка държава. Класирането показва податливостта на дадена страна към нов вариант и от горе на долу показва класирането от най-ниското към най-високото, където инвазията на нов вариант ще причини най-големия размер на инфекцията в Китай и най-малкия размер на инфекцията в Дания.

Фигура 9(c) показва ефектите от времето на инвазия на новия щам, силата на кръстосания имунитет и ефекта на относителното предаване върху времето на заместване на щама. Три плътни линии показват, че се различава само времето на поява на новия щам, всички останали условия са равни. Новият щам се появява в края на фазата на предаване на предишния щам. Той бързо ще замени предишния щам, тъй като в момента има по-малко последователности от предишния щам. За предишни щамове като Делта, Омикрон и др., новият щам се появява на по-късен етап от тяхното предаване, следователно времето за заместване е относително кратко. Когато се появи нов щам в ранния или средния етап на предаване на предишния щам, ще отнеме повече време на новия щам да достигне 5% последователности поради силния конкурентен ефект на предишния щам. В сравнение с появата на новия щам в средния период на предаване на предишния щам (пиков период), появата на новия щам в ранния период на предаване на предишния щам (ранна инвазия) ще достигне 50% последователности с по-бърза скорост , поради факта, че в сценария за ранна инвазия последователността на предишния щам е в период на нарастване и основата не е достатъчно голяма. Въпреки това, в средносрочния сценарий на инвазия, скоростта на растеж на последователността на новия щам се забавя, тъй като на този етап броят на последователностите на предишния щам достига своя връх и има максимална база. Предишният щам е най-конкурентният с новия щам в този период.

Фигура 9(d) показва ефекта от инвазията на конкурентен щам върху предишния щам. Както може да се види, когато 𝛽1 беше повишен от 1,5 𝛽 на 2 𝛽, имаше значителен ефект върху размера на епидемията от предишния щам. Точката на поява на новия щам също значително влияе върху динамиката на предаване на предишния щам поради тяхната конкуренция. Късната инвазия не е взета предвид, тъй като не е повлияла на предишния щам. Може да се види, че когато не е имало конкуренция между щамовете, продължителността на предишния щам е най-дълга. Когато има конкуренция между щамовете, колкото по-рано се появи новият щам, толкова по-кратка ще бъде продължителността на предишния щам. Инвазията на нов щам значително влияе върху продължителността, както и върху пика и размера на огнището на предишния щам. Това предоставя ръководство за контролиране на епидемии в бъдеще чрез намеса с един от конкурентните щамове.

5.2. Класиране на податливостта на различните държави към бъдещи варианти 

В този раздел беше симулирана чувствителността на девет държави към бъдещия вариант. Предполагахме, че само инфекциите с щамове Omicron от предишното огнище ще получат кръстосана имунна защита срещу новия вариант. Предишни инфекции не биха защитили срещу новия вариант поради дългия интервал от време и силното имунно избягване на новия вариант. Освен това защитата, получена от заразеното население, е еднаква за всяка страна. Фиг. 10 показва тяхното класиране по чувствителност. Установихме, че крайният размер на новия вариант в дадена страна е отрицателно свързан с мащаба на предишен кръстосан имунитет. Това е така, защото заразените хора ще получат част от защитата срещу новия вариант поради кръстосания имунитет, като по този начин крайният размер на бъдещите варианти, причинени в тази страна, е силно свързан с броя на хората, заразени в последната вълна на епидемията. Първото класиране на Китай означава, че той е най-чувствителен към следващо нахлуване на нов вариант, което ще има сериозни последствия, ако бъде позволено да се разпространява свободно. Последното класиране в Дания означава, че ако се появи нов вариант в Дания, той няма да доведе до голям размер в сравнение с други страни. Причината за толкова голяма разлика между държавите се дължи на разликите в мащаба на предишната кръстосана имунизация, като Дания има голям процент от населението, заразено с щама Omicron по време на периода на Omicron, следователно имаше голяма кръстосана имунизация мащаб. В Китай обаче само 0,03% от населението е имало кръстосана имунна защита, придобита от щама Omicron, поради по-строгия контрол. Този резултат е ръководство за прилагането на нашите бъдещи нефармацевтични интервенции (NPI) и други мерки. На страните, които са по-чувствителни към нов вариант, трябва да бъдат наложени по-строги НПИ в сравнение с тези, които не са чувствителни.

cistanche tubulosa - подобряват имунната система

5.3. Два бъдещи сценария, причинени от конкуренцията между щамовете

5.3.1. Повтарящи се епидемии от щамове омикрон, причинени от непостоянен имунитет

Повтарящите се епидемии от една и съща линия са причинени от загуба на имунитет. Графиките Фиг. 11 (a) и (b) показват, че появата на повтарящи се огнища се дължи на стойността на 𝜂1. Можем да видим, че когато 𝜂1 < 6𝑒 − 4, няма да се появят повтарящи се огнища. Синята зона показва повтаряща се епидемия от щама Omicron в реален сценарий, диапазонът от 𝜂1 е адаптиран към периода на щама Omicron. Бялата област е за бъдещ щам с по-силна способност да избяга срещу естествения имунитет. Следователно има по-високо 𝜂1. Размерът и пикът на повтарящото се огнище показват линейна връзка с 𝜂1 в тази област. Фиг. 11(c) показва ефекта на 𝜂1 и 𝜂2 върху повтарящите се огнища на щама. При 𝜂2=0 това означава, че заразеният от предишния щам ще придобие пълен имунитет към новия щам, в който момент повтарящата се инфекция на новия щам произтича изцяло от отслабването на неговия имунитет. Въпреки това, тъй като 𝜂2 се увеличава, това ще повлияе в по-малка степен на повтарящите се инфекции на новия щам, но поради ограничения брой инфектирани индивиди от предишния щам, повтарящите се инфекции на новия щам ще произтичат главно от отслабване на собствения имунитет за по-дълъг период, в който момент Фиг. 11(c) представлява същото значение като Фиг. 11(a). Фиг. 11(d) показва интервала от време между повторното огнище и предишното огнище. Времето на избухване се отнася до интервала от време, откакто е бил наличен първоначално докладваният случай на този щам. Тъмночервената зона, т.е. когато 𝜂1 < 6𝑒 − 4, показва, че този щам няма да има повтаряща се епидемия. Когато 𝜂1 е по-голямо от прага на епидемията, времевият интервал на епидемията намалява с увеличаването на 𝜂1. Резултатите от симулацията на фиг. 12 показват възможността за повтарящи се огнища без инвазията на нов щам. Ние открихме, че при повтарящи се инфекции с една и съща линия, когато щамът ще се появи многократно, има периодична тенденция на огнища за по-дълъг период. Тъй като 𝜂1 се увеличава, с постоянна имунна защита, т.е., тъй като продължителността на имунната защита 𝑇 намалява, което ще доведе до по-кратък период на рецидив за повтарящи се щамове, а периодичността корелира със степента на загуба на кръстосания имунитет. Фиг. 12(a) показва реалистичен сценарий за продължителността на имунната защита при текущия период на Omicron [35,57]. Краткият период на повтарящи се огнища и по-големият размер на всяко огнище могат да се видят при условия на краткосрочна имунизация. Фигура 12(b) допълнително показва периодичността на повтарящи се огнища при всички възможни времена на имунна защита 𝑇 и способност за имунна защита 𝜓, която е значително повлияна от 𝜂1 и не е чувствителна към 𝜂2, и ние споменаваме причините за този резултат в обяснението на Фиг. 11.

Фиг. 11. Прагови условия за повтарящи се огнища от една и съща линия и факторите, които ги влияят. Подграфики (a), (b) представляват ефекта от скоростта на загуба на кръстосания имунитет върху крайния размер на огнището на повтарящото се огнище от същата линия, където 𝜂1=6𝑒 − 4 е праговото условие за повтарящо се избухване на същата линия. Синият пълнител показва диапазона от стойности 𝜂1 за текущия стадий на Omicron, в който случай повтарящи се огнища на щамове Omicron ще доведат до крайния размер. Белият пълнител показва възможния сценарий за повтарящи се огнища в бъдещи щамове. (c), (d) показват ефекта от степента на загуба на имунитет върху крайния размер на огнището и специфичното време на повтарящи се огнища от същата линия. Невъзраждането означава, че същият родословен щам няма да се възроди. (За тълкуване на препратките към цвят в легендата на тази фигура, читателят се препраща към уеб версията на тази статия.)

Фиг. 12. Периодичност на повтарящи се огнища на една и съща линия в дългосрочен план. Три криви в подграфика (a) показват периодичността на повтарящи се огнища при краткосрочна имунизация (𝑇=15 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑏𝑙𝑢𝑒 𝑙𝑖𝑛𝑒, 𝑎𝑛𝑑 48 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑟𝑒𝑑 𝑙𝑖𝑛𝑒.) и дългосрочни имунизация (𝑇=90 𝑤𝑒𝑒𝑘𝑠, 𝑖.𝑒. 𝑔𝑟𝑒𝑒𝑛 𝑙𝑖𝑛𝑒.). подграфика (b) показва ефекта от скоростта на загуба на имунитет (както защита 𝜓, така и продължителност на имунизация 𝑇) върху периодичността на повтарящи се огнища. Несъществуващ показва, че ще има липса на повтарящи се огнища от същата линия.

Фиг. 13. Въздействие на степента на загуба на кръстосана имунитет върху повторното избухване на предишния щам. ( а ) показва ефекта от степента на загуба на кръстосана имунитет върху крайния размер на повторни огнища от предишни щамове. (b) показва ефекта от скоростта на загуба на кръстосания имунитет върху интервала от време на възраждане на предишни щамове. Липсата на възраждане означава, че предишният щам няма да се възроди отново.

5.3.2. Възраждане на предишната линия поради частична кръстосана имунизация

При условие, при което 𝛼1 е близо до 0, което означава, че конкурентното предимство на двата щама не е свързано със способността за избягване на имунитета към ваксината, можем да видим, че праговото условие, за което предишната линия ще се -избухването с 𝜂1 е приблизително 2e-3 на Фиг. 13. Освен това, когато 𝜂2 е в минимален диапазон, възраждането на предишната линия ще бъде засегнато, тъй като 𝜂2 има само краткотраен ефект върху предишната линия. Когато 𝜂2 е в останалата част от диапазона, крайният размер на повтарящото се огнище се увеличава с 𝜂1 увеличения. Времето на възраждане се определя като интервал от време от 1 август 2022 г. до бъдеща дата. Резултатите от нашите симулации показват, че предишната линия (делта щам) ще се възроди след 250 дни, когато 𝜂1 е достатъчно голям. Под прага, условието няма да настъпи повторно избухване на предишната линия. Всички възможности за стойности на 𝜂1 се изследват с цел по-добра представа за бъдещата динамика на предаване на пандемия.

6. Заключение и дискусия 

Предложихме епидемичен модел за съвместно предаване на щамове, за да формализираме конкуренцията между конкурентни щамове на SARS-CoV-2. Той точно отговаря на дългосрочните епидемични тенденции в седем държави, включително Южна Корея, Дания, Испания и Южна Африка, както и тенденциите на вариантите. В сравнение с традиционните модели на предаване, като модели SEIR и техники за задълбочено обучение, той показва значителни предимства при прогнозиране на дългосрочни времеви редове. Резултатите са показани в Приложение A.4. Конкурентното предимство на VOC в момента и факторите, влияещи върху конкурентното предимство сред щамовете, бяха количествено определени от нашия модел. Чрез конкурентния механизъм между щамовете тези фактори оказват значително влияние върху динамиката на предаване на SARS-CoV-2 в бъдеще. Ето два потенциални бъдещи феномена на щамовете SARS-CoV-2, уловени от нашия модел. Те са съответно инвазията на нов щам и възраждането на предишния щам. При първия феномен разликите в нивото на кръстосания имунитет и времето на нахлуване на бъдещ щам ще доведат до големи разлики в размера, пика и продължителността на бъдещия щам, както и времето на конкурираща се замяна. Освен това, резултатите от това проучване предполагат, че бъдеща инвазия на нов щам, позволявайки му да се разпространява свободно, може да доведе до най-големия размер на инфекцията в Китай и най-малкия в Дания поради голямата разлика в предишната скала за кръстосана имунизация между две страни. Това откритие може да помогне за насочване на прилагането на бъдещи НПИ, например, НПИ могат да бъдат смекчени в страни, които не са податливи на нови щамове. При второто явление възраждането на една и съща линия и различната линия се наблюдава от нашия модел. За възраждането на същата линия SARS-CoV-2 вероятно ще влезе в редовна циркулация. Периодът на цикъла зависи от продължителността на имунизацията. Освен това, праговите условия, получени от числените симулации и след това, наблюдаваните явления на фазовия преход са количествено определени в раздел 5.3.1. За възраждането на различната линия, възраждането на предишния вариант като Делта варианта вероятно ще се случи в бъдеще, ако вече не се появяват нови варианти. По подобен начин, праговите условия за възобновяване на предишния щам и вероятното време на поява бяха оценени в раздел 5.3.2. Резултатите от симулацията на две явления не само ще ни помогнат да разберем последствията от инвазия на нов вариант, както и при избора на по-добри NPI, но също така ще ни помогнат да определим бъдещата динамика на предаване на SARS-CoV-2

Cistanche ползи - укрепва имунната система

Доказано е, че периодичното възобновяване на огнища поради загуба на кръстосан имунитет присъства при човешкия коронавирус [58,59]. Нивото на кръстосания имунитет на щамовете SARS-CoV-2 обаче се различава значително от предишния кръстосан имунитет на коронавирус [32,60]. Поради това направихме много изчерпателно очертаване на нивото на кръстосан имунитет сред щамовете SARS-CoV-2 и разгледахме възможното бъдещо ниво на кръстосан имунитет в нашите симулации. Въпреки че този сценарий не е наблюдаван сред щамовете на SARS-CoV-2, той също е наблюдаван в някои проучвания чрез симулации [61,62]. Независимо от това, феноменът на възраждането на предишната различна линия никога не е бил наблюдаван в проучванията на моделирането на SARS-CoV-2. Причината, поради която това явление не се е случило в действителност, може да е, че появата на нов вариант предотвратява възраждането на предишните различни линии. Намираме се в следепидемична ера, в която вариантите на SARS-CoV-2 все още са еволюирали, за да оцелеят. Точно когато бяхме на ръба на акъла относно скоростта на неговата еволюция, пренебрегнахме, че с развитието на вариантите на SARS-CoV-2 степента на вирулентност и смъртност достигна по-ниски нива в сравнение с предишни щамове. Трябва да приемем по-диалектичен поглед върху еволюцията на вариантите, които са увеличили способността си за предаване и имунно бягство до невероятни висоти, докато заплахата им за нас е намаляла [63,64]. Резултатите от нашия модел за бъдещи симулации ни дават известна представа, че ако не се появят повече конкурентни варианти, възраждането на щама с по-висока патогенност, като щама Delta, ще бъде по-разочароващо. Следователно появата на подварианти на Omicron може да предотвратява възраждането на предишния вариант.

Нашият модел има няколко ограничения. Първо, ние не вземаме предвид разнородността на населението. Например, ефектът от възрастовата група върху динамиката на предаване не се взема предвид от нашия модел. Barnard et al. взеха под внимание възрастовата група в своята симулация на средносрочната динамика на предаването на SARS-CoV-2 в Англия в ерата на Omicron [65]. Това съображение може да доближи модела до реалния свят. Второ, някои параметри не са в променяща се във времето или във функционална форма, което може да бъде недостатъчно представено за екстремни събития по време на дългото време за монтаж. Трето, ние не разглеждаме ефекта от нефармацевтичните интервенционни мерки върху конкуренцията между щамовете. Четвърто, нашите открития за някои явления са направени чрез резултати от числени симулации, а не чрез строги математически доказателства. Например, праговите условия, които получихме за възраждането на предишни щамове, се решават числено, а не аналитично. И накрая, разгледахме само двата най-доминиращи конкурентни щама във всеки период от процеса на конкурентно предаване на щамовете. Въпреки това, в следепидемичната ера, някои други по-малко доминиращи щамове могат също да повлияят на целия конкурентен процес на предаване, поради което епидемиологичните характеристики на всеки вариант трябва да бъдат моделирани по-внимателно в бъдещата работа.

Препратки

[1] Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y и др. Клинични характеристики на пациенти, заразени с новия коронавирус от 2019 г. в Ухан, Китай. Lancet 2020; 395 (10223): 497–506.

[2] Haas EJ, Angulo FJ, McLaughlin JM, Anis E, Singer SR, Khan F, et al. Въздействие и ефективност на иРНК BNT162b2 ваксина срещу SARS-CoV-2 инфекции и случаи на COVID-19, хоспитализации и смъртни случаи след национална кампания за ваксиниране в Израел: Наблюдателно проучване, използващо национални данни за наблюдение. Lancet 2021; 397 (10287): 1819–29.

[3] Abdool Karim SS, de Oliveira T. Нови варианти на SARS-CoV-2 – клинични последици, последици за общественото здраве и ваксината. N Engl J Med 2021; 384 (19): 1866–8.

[4] Mwenda M, Saasa N, Sinyange N, Busby G, Chipimo PJ, Hendry J, et al. Откриване на B. 1.351 SARS-CoV-2 вариантен щам-Замбия, декември 2020 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021;70(8):280.

[5] Harvey WT, Carabelli AM, Jackson B, Gupta RK, Thomson EC, Harrison EM, et al. Варианти на SARS-CoV-2, пикови мутации и имунен бягство. Nat Rev Microbiol 2021; 19 (7): 409–24.

[6] Tegally H, Wilkinson E, Althaus CL, Giovanetti M, San JE, Giandhari J, et al. Бърза замяна на бета варианта с делта варианта в Южна Африка. 2021, MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[7] Ren SY, Wang WB, Gao RD, Zhou AM. Вариант Omicron (B. 1.1. 529) на SARS-CoV-2: Мутация, инфекциозност, предаване и резистентност към ваксина. World J Clin Cases 2022;10(1):1.

[8] Kumar R, Murugan NA, Srivastava V. Подобреният афинитет на свързване на шиповия протеин на Omicron за рецептора на човешкия ангиотензин-конвертиращ ензим 2 е ключът зад неговата повишена вирулентност. Int J Mol Sci 2022; 23 (6): 3409.

[9] Willett BJ, Grove J, MacLean OA, Wilkie C, De Lorenzo G, Furnon W, et al. SARS-CoV-2 Omicron е вариант на имунно бягство с променен път на навлизане в клетката. Nat Microbiol 2022; 1–19.

[10] Zhang X, Wu S, Wu B, Yang Q, Chen A, Li Y и др. Щамът SARS-CoV-2 Omicron проявява мощни способности за избягване на имунитета и проникване на вируса. Целенасочена терапия на сигналния трансдукт 2021; 6 (1): 1–3.

[11] Tian D, Sun Y, Xu H, Ye Q. Появата и епидемичните характеристики на силно мутиралия SARS-CoV-2 вариант Omicron. J Med Virol 2022; 94 (6): 2376–83.

[12] Cao Y, Yisimayi A, Jian F, Song W, Xiao T, Wang L и др. BA. 2.12. 1, БА. 4 и БА. 5 бягащи антитела, предизвикани от инфекция с Omicron. Природа 2022; 1–3.

[13] Ai J, Wang X, He X, Zhao X, Zhang Y, Jiang Y и др. Избягване на антитела на SARS-CoV-2 Omicron BA. 1, БА. 1.1, BA. 2, и ВА. 3 подлинии. Клетъчен гостоприемник микроб 2022.

[14] Zhou Y, Zhi H, Teng Y. Избухването на SARS-CoV-2 Omicron линии, имунно бягство и ефективност на ваксината. J Med Virol 2022.

[15] Wang Q, Guo Y, Iketani S, Nair MS, Li Z, Mohri H, et al. Укриване на антитела от SARS-CoV-2 Omicron подварианти BA. 2.12. 1, БА. 4 и BA. 5. Природа 2022; 1–3.

[16] Nuño M, Feng Z, Martcheva M, Castillo-Chavez C. Динамика на два щама грип с изолация и частичен кръстосан имунитет. SIAM J Appl Math 2005;65(3):964–82.

[17] Alford MA, Mann S, Akhoundsadegh N, Hancock RE. Конкуренцията между Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus зависи от междуклетъчното сигнализиране и се регулира от двукомпонентната система NtrBC. Sci Rep 2022; 12 (1): 1–14.

[18] Qiao JQ, Li L. Анализ на конкурентни инфекциозни заболявания с множество щамове. Chaos Solitons Fractals 2017; 104: 215–21.

[19] Gaudreault NN, Cool K, Trujillo JD, Morozov I, Meekins DA, McDowell C, et al. Чувствителност на овцете към експериментална коинфекция с наследствената линия на SARS-CoV-2 и неговия алфа вариант. Emerg Microbes Infect 2022; 11 (1): 662–75.

[20] Popovic M. Strain wars 3: Разликите в инфекциозността и патогенността между делта и Omicron щамове на SARS-CoV-2 могат да се обяснят с термодинамични и кинетични параметри на свързване и растеж. Microb Risk Anal 2022; 100217.

[21] Layton AT, Sadria M. Разбиране на динамиката на тревожните варианти на SARS-CoV-2 в Онтарио, Канада: проучване за моделиране. Sci Rep 2022; 12 (1): 1–16.

[22] Genné D, Rossel M, Sarr A, Battilotti F, Rais O, Rego RO и др. Конкуренция между щамове на Borrelia afzelii в тъканите на гостоприемника и последствия за предаване на кърлежи. ISME J 2021; 15 (8): 2390–400.

[23] Chen J, Wang R, Wei GW. Преглед на механизмите на еволюцията и предаването на SARS-CoV-2. 2021 г., arXiv.

[24] Rohani P, Wearing HJ, Vasco DA, Huang Y, et al. Разбиране на мултипатогенните системи на гостоприемника: моделиране на взаимодействието между екология и имунология. В: Екология на инфекциозните болести: въздействие на екосистемите върху болестта и на болестта върху екосистемите. Princeton University Press Princeton, Ню Джърси, САЩ; 2008, стр. 48–70.

[25] Zhan J, McDonald BA, et al. Експериментални мерки за конкуренция на патогени и относителна годност. Annu Rev Phytopathol 2013; 51 (1): 131–53.

[26] Nickbakhsh S, Mair C, Matthews L, Reeve R, Johnson PC, Thorburn F, et al. Взаимодействията вирус-вирус оказват влияние върху динамиката на популацията на грипа и обикновената настинка. Proc Natl Acad Sci 2019;116(52):27142–50.

[27] Makau DN, Lycett S, Michalska-Smith M, Paploski IA, Cheeran MC-J, Craft ME, et al. Екологична и еволюционна динамика на многощамови РНК вируси. Nat Ecol Evol 2022; 1–9.

[28] Recker M, Pybus OG, Nee S, Gupta S. Генерирането на огнища на грип от мрежа от имунни отговори на гостоприемника срещу ограничен набор от антигенни типове. Proc Natl Acad Sci 2007;104(18):7711–6.

[29] Bhattacharyya S, Gesteland PH, Korgenski K, Bjørnstad ON, Adler FR. Кръстосаният имунитет между щамовете обяснява динамичния модел на парамиксовирусите. Proc Natl Acad Sci 2015;112(43):13396–400.

[30] Andreasen V. Епидемии в конкуренция: Частичен кръстосан имунитет. Bull Math Biol 2018; 80 (11): 2957–77.

[31] Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, von Gottberg A, Cohen C, Groome MJ и др. Повишен риск от повторно заразяване със SARS-CoV-2, свързан с появата на Omicron в Южна Африка. Наука 2022;376(6593):eabn4947.

[32] Altarawneh HN, Chemaitelly H, Hasan MR, Ayoub HH, Qassim S, AlMukdad S, et al. Защита срещу варианта Omicron от предишна инфекция със SARS-CoV-2. N Engl J Med 2022; 386 (13): 1288–90.

[33] Dejnirattisai W, Huo J, Zhou D, Zahradník J, Supasa P, Liu C, et al. SARS-CoV- 2 Omicron-B. 1.1. 529 води до широко разпространено избягване на реакциите на неутрализиращи антитела. Клетка 2022; 185 (3): 467–84.

[34] Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, Otter AD, Lin KM, Muñoz Sandoval D, et al. Повишаване на имунната система чрез b. 1.1. 529 (Omicron) зависи от предишна експозиция на SARS-CoV-2. Наука 2022;377(6603):eabq1841.

[35] Stegger M, Edslev SM, Sieber RN, Ingham AC, Ng KL, Tang M-HE, et al. Поява и значение на Omicron BA. 1 инфекция, последвана от БА. 2 повторно заразяване. 2022 г., MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[36] Rössler A, Knabl L, von Laer D, Kimpel J. Профил на неутрализация след възстановяване от SARS-CoV-2 Omicron инфекция. N Engl J Med 2022; 386 (18): 1764–6.

[37] Newman ME. Прагови ефекти за два патогена, разпространяващи се в мрежа. Phys Rev Lett 2005;95(10):108701.

[38] Girvan M, Callaway DS, Newman ME, Strogatz SH. Прост модел на епидемии с мутация на патогена. Phys Rev E 2002;65(3):031915.

[39] Poletto C, Meloni S, Van Meter A, Colizza V, Moreno Y, Vespignani A. Характеризиране на конкуренцията на два патогена в пространствено структурирана среда. Sci Rep 2015; 5 (1): 1–9.

[40] Barreiro N, Govezensky T, Ventura C, Núñez M, Bolcatto P, Barrio R. Моделиране на взаимодействието на SARS-CoV-2 варианти в Обединеното кралство. Sci Rep 2022; 12 (1): 1–8.

[41] de León UA-P, Avila-Vales E, Huang Kl. Моделиране на динамиката на COVID-19 с помощта на модел с два щама с ваксинация. Chaos Solitons Fractals 2022; 157: 111927.

[42] Tchoumi S, Rwezaura H, Tchuenche J. Динамика на модел на COVID-19 с два щама с ваксинация. Резултати Phys 2022;105777.

[43] Ramos AM, Vela-Pérez M, Ferrández MR, Kubik A, Ivorra B. Моделиране на въздействието на вариантите и ваксините на SARS-CoV-2 върху разпространението на COVID-19. Commun Nonlinear Sci Numer Simul 2021;102:105937.

[44] Saad-Roy CM, Morris SE, Metcalf CJE, Mina MJ, Baker RE, Farrar J, et al. Епидемиологични и еволюционни съображения за режимите на дозиране на ваксината срещу SARS-CoV-2. Наука 2021; 372 (6540): 363–70.

[45] Hamill V, Noll L, Lu N, Tsui WNT, Porter EP, Gray M, et al. Молекулярно откриване на SARS-CoV-2 щамове и диференциране на делта вариантни щамове. Transbound Emerg Dis 2021.

[46] Islam MR, Hossain MJ. Откриването на варианта на SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1. 529) създаде паника сред хората по целия свят: Какво трябва да направим сега? J Med Virol 2022; 94 (5): 1768–9.

[47] Andrews N, Stowe J, Kirsebom F, Toffa S, Rickeard T, Gallagher E, et al. Ефективност на ваксината срещу Covid-19 срещу варианта Omicron (B. 1.1. 529). N Engl J Med 2022; 386 (16): 1532–46.

[48] ​​Altarawneh HN, Chemaitelly H, Ayoub H, Tang P, Hasan MR, Yassine HM, et al. Ефект от предишна инфекция, ваксинация и хибриден имунитет срещу симптоматична БА. 1 и БА. 2 инфекции с Omicron и тежък COVID-19 в Катар. 2022 г., MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[49] Lapointe HR, Mwimanzi F, Cheung PK, Sang Y, Yaseen F, Kalikawe R, et al. Серийна инфекция със SARS-CoV-2 Omicron BA. 1 и БА. 2 след ваксинация срещу COVID-19 с три дози. 2022 г., MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[50] Grant R, Charmet T, Schaeffer L, Galmiche S, Madec Y, Von Platen C, et al. Въздействие на варианта делта на SARS-CoV-2 върху инкубацията, настройките за предаване и ефективността на ваксината: Резултати от общонационално проучване случай-контрола във Франция. Lancet Regional Health-Europe 2022;13:100278.

[51] Tanaka H, ​​Ogata T, Shibata T, Nagai H, Takahashi Y, Kinoshita M, et al. По-кратък инкубационен период сред случаите на COVID-19 с БА. 1 Омикрон вариант. Int J Environ Res Public Health 2022;19(10):6330.

[52] Del Águila-Mejía J, Wallmann R, Calvo-Montes J, Rodríguez-Lozano J, Valle Madrazo T, Aginagalde-Llorente A. Скорост на вторична атака, предаване и инкубационни периоди и сериен интервал на SARS-CoV{{6 }} Вариант на Омикрон, Испания. Възникващи инфекциозни заболявания 2022;28(6):1224.

[53] GISAID. Проследяване на варианти. 2022 г., https://gisaid.org/. [Достъп на 1 април 2022 г.].

[54] Данни OWI. Случаи. 2022 г., https://ourworldindata.org/covid-cases. [Достъп на 1 април 2022 г.].

[55] светометър. COVID-19 Коронавирусна пандемия. 2022 г., https://www. worldometers.info/coronavirus/. [Достъп на 1 април 2022 г.].

[56] Elliott P, Eales O, Steyn N, Tang D, Bodinier B, Wang H, et al. Двойни пикове: Omicron SARS-CoV-2 BA. 1 и БА. 2 епидемии в Англия. Наука 2022; eabq4411.

[57] Kubale J, Gleason C, Carreño JM, Srivastava K, Gordon A, Krammer F, et al. Дълготрайност на SARS-CoV-2 спайк-свързващо антитяло и защита от повторна инфекция с антигенно подобни SARS-CoV-2 варианти. 2022 г., MedRxiv, Cold Spring Harbor Laboratory Press.

[58] Killerby ME, Biggs HM, Haynes A, Dahl RM, Mustaquim D, Gerber SI и др. Циркулация на човешки коронавирус в Съединените щати 2014–2017 г. J Clin Virol 2018; 101: 52–6.

[59] Callow K, Parry H, Sergeant M, Tyrrell D. Времевият ход на имунния отговор към експериментална коронавирусна инфекция на човека. Epidemiol Infect 1990; 105 (2): 435–46.

[60] Chan KH, Chan JF-W, Tse H, Chen H, Lau CC-Y, Cai JP и др. Кръстосано реактивни антитела в серуми на реконвалесцентни пациенти със SARS срещу възникващия нов човешки коронавирус EMC (2012) чрез имунофлуоресцентни и неутрализиращи тестове за антитела. J Infect 2013; 67 (2): 130–40.

[61] Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Проектиране на динамиката на предаване на SARS-CoV-2 през периода след пандемията. Наука 2020;368(6493):860–8.

[62] Cohen LE, Spiro DJ, Viboud C. Проектиране на прехода на SARS-CoV-2 от пандемичност към ендемичност: Епидемиологични и имунологични съображения. PLoS Pathog 2022;18(6):e1010591.

[63] Alizon S, Hurford A, Mideo N, Van Baalen M. Еволюция на вирулентността и хипотезата за компромис: История, текущото състояние на нещата и бъдещето. J Evol Biol 2009; 22 (2): 245–59.

[64] Fan Y, Li X, Zhang L, Wan S, Zhang L, Zhou F. SARS-CoV-2 Omicron вариант: Скорошен напредък и бъдещи перспективи. Целева терапия на сигналния трансдукт 2022; 7 (1): 1–11.

[65] Barnard RC, Davies NG, Jit M, Edmunds WJ. Моделиране на средносрочната динамика на предаването на SARS-CoV-2 в Англия в ерата на Omicron. Nature Commun 2022; 13 (1): 1–15.