Активиране на комплемента и тромботична микроангиопатия, свързана с моноклонална гамапатия: Национална френска поредица от случаи Ⅱ

Лечение и резултати

Резултатите за отделните пациенти са описани подробно вТаблица 4. Четирима пациенти, включително 3 с хронични ТМА лезии, не са получили специфично лечение. Трима от тях се нуждаеха от поддържаща хемодиализа при проследяване. Един достигнат пациентхронично бъбречно заболяване 3 стадийслед проследяване от 7 месеца.

ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНКА С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ЗА БЪБРЕЧНА ИНФЕКЦИЯ

Четирима пациенти са получили плазмен обмен самостоятелно (n=2) или в комбинация със стероиди (n=2). Сред тях 3 задължителнидиализав началото на лечението и продължи да се подлага на диализа по време на проследяването. Един пациент имашехронично бъбречно заболяване етап 2при последното проследяване (7 месеца).

Седем пациенти са получили екулизумаб (самостоятелно или следтерапевтичен плазмен обмен). Екулизумаб е започнат средно 14 (диапазон, 6-38) дни след представянето. С употребата на екулизумаб, всички пациенти са имали пълно подобрение на лабораторните данни за TMA, а 3 от 4 пациенти с екстраренални прояви показват подобрение на техните симптоми. Всички 7 пациенти, лекувани с екулизумаб, се нуждаят от диализа в началото на лечението. При последното проследяване 4 от 7 пациенти са преустановили диализата; останалите 3 не възстановиха бъбречната функция. При последното проследяване нито един от 11-те пациенти, лекувани с плазмен обмен или екулизумаб, не е починал.

Девет (38%) пациенти са получили насочена към клониране химиотерапия, която е приложена с плазмен обмен (n=6) или лечение с екулизумаб (n=1). Хематологичните нарушения при тези 9 пациенти са моноклонална гамапатия с неопределено значение (n=5), мултиплен миелом (n=2), хронична лимфоцитна левкемия (n=1) и макроглобулинемия на Waldenstrom (n=1). Химиотерапията се основава на алкилиращи агенти (n=2) и/или протеазомни инхибитори (n=5), бендамустин (n=1) и/или ритуксимаб (n=3) . В началото на химиотерапията 6 пациенти се нуждаеха от диализа. Единият успя да прекрати диализата след лечение.

След средно проследяване от 17 (диапазон, 2-216) месеца, 7 от 24 (29%) пациенти с ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, са починали, включително 6, които са имали екстраренални прояви при диагностицирането. Шестима от починалите са били лекувани с клонинг-насочена терапия. Ранна смърт е настъпила при 5 пациенти в резултат на влошаване на неврологичните симптоми (n=2), хематологична прогресия (n=1), инфекциозни усложнения от химиотерапия (n=1) исърдечно-съдово усложнениепо време на поддържаща диализа (n=1). След 84 и 22 месеца 2 пациенти, подложени на поддържаща диализа, починаха съответно от сърдечно-съдова причина и прогресия на хематологично заболяване. При последното проследяване 14 от 24 (58%) пациенти са достигнали бъбречна недостатъчност. В цялата серия средната бъбречна преживяемост е 20 месеца. На шестима пациенти е извършена бъбречна трансплантация. Двамата пациенти, които са получили профилактична терапия с екулизумаб, са имали функционален алографт след 5 и 6 години проследяване (пациенти 9 и 21) въпреки персистиращия моноклонален имуноглобулин по време на бъбречната трансплантация. Сред 4 пациенти, които не са получили профилактика след трансплантация с екулизумаб, 2 са имали ранен рецидив на заболяването (на 1 и 2 месеца след трансплантацията), докато останалите 2 пациенти са запазили функцията на присадката след 3 и 14 години проследяване.

Дискусия

Тук описваме клиничните иимунопатологични характеристики, включителноподробен анализ на комплемента, на 24 пациенти с ТМА с бъбречно засягане на фона на моноклонална гамапатия. Тази ретроспективна поредица от случаи подчертава тежестта на заболяването с висока честота наекстраренални прояви(особено кожни лезии) и лоша бъбречна и обща преживяемост.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >При 80% от пациентите с TMA, свързана с моноклонална гамапатия и ниско ниво на C3, консумацията на C3 остава необяснима, предвид липсата на идентифицирани придобити или генетични аномалии на комплемента. Това предполага принос на други генетични аномалии на комплемента, които не са описани в aHUS, или пряка роля на моноклоналния имуноглобулин в активирането на комплемента, както при някои пациенти с C3 гломерулопатия, свързана с моноклонална гамапатия.20 Следователно, ние предположихме, че при пациенти с моноклонална гамапатия, свързана с ТМА, моноклоналният имуноглобулин може да индуцира активиране на комплемента върху ендотелните клетки, водещо до ТМА. Инкубирането на нормален човешки серум, допълнен с общ IgG, пречистен от плазмата на пациенти с ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, доведе до увеличаване на C3 и C5b-9 отлаганията върху ендотелните клетки в 57% от изследваните случаи, което предполага имуноглобулин-медииран свръхактивиране на комплемента. Трябва да се отбележи, че C3 и C5b-9 отлагания не са наблюдавани в присъствието на общ IgG от здрави донори или от пациенти с aHUS. Въпреки това, специфичният принос на АР и моноклоналните имуноглобулини към активирането на комплемента остава да бъде демонстриран.

ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, е изключително рядко състояние, като само 15 случая са насочени към нашата институция за изследвания на комплемента през последните 10 години. Можем да преценим, че честотата на ТМА, свързана с моноклонална гамапатия с бъбречно засягане, е 13 пъти по-ниска от тази на аХУС с начало в зряла възраст и 4 пъти по-ниска от аХУС при пациенти на възраст над 50 години. През 2017 г. Ravindran et al откриха подобно разпространение от 21% на моноклонална гамапатия сред пациенти с aHUS, които са били на възраст над 50 години в регистъра на Mayo Clinic.5 Въпреки че основното клоново разстройство е доброкачествено при повечето пациенти, клиничното представяне е особено тежко, като 70% от пациентите се нуждаят от диализа при поставяне на диагнозата и средна бъбречна преживяемост от 20 месеца. ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, често е системно заболяване с чести екстраренални прояви, които могат да повлияят неблагоприятно на общата преживяемост. Трябва да се отбележи, че засягането на кожата, предполагащо ТМА, трябва да бъде предупредителен знак при пациенти с моноклонален имуноглобулин, тъй като може да предшества развитието на тежка ТМА.

Обосновката за използването на плазмена терапия при aHUS е отстраняването на мутантни компоненти на комплемента или антитела срещу фактор Н. При бъбречни заболявания, свързани с MGRS, особено криоглобулинемичен васкулит, се започва плазмафереза, за да се изчисти циркулиращият патогенен моноклонален имуноглобулин. Въпреки че е вероятно моноклоналните имуноглобулини да играят критична роля сами по себе си в ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, нашите резултати показват, че клирънсът на моноклоналния имуноглобулин чрез плазмен обмен не е достатъчен за контролиране на заболяването в дългосрочен план. Въпреки ефикасността на екулизумаб при контролиране на ТМА, сред 8-те пациенти, които са получавали екулизумаб, инхибирането на комплемента не изглежда подобрява значително бъбречната преживяемост. Въпреки че не трябва да се прави категорично заключение предвид малкия брой пациенти, липсата на ефикасност на екулизумаб може да е резултат от забавеното му въвеждане, фактор, който е свързан с неблагоприятни бъбречни резултати при aHUS.1 Нашите резултати обаче предполагат благоприятен ефект върху екстраренални прояви, което предполага, че екулизумаб трябва да се има предвид при пациенти със системно заболяване. Тъй като нашите резултати предполагат патогенна връзка между моноклоналния имуноглобулин и появата на TMA, те също така поставят под въпрос използването на клонинг-насочена химиотерапия. При С3 гломерулопатия, свързана с моноклонален имуноглобулин, е доказано, че потискането на основното клоново разстройство (почти винаги плазмоцитно) може да представлява ефективна стратегия, тъй като бързото постигане на хематологичен отговор силно корелира с подобрената бъбречна преживяемост без допълнителни тежки нежелани събития.7 В настоящата серия от случаи, сред малкото пациенти, лекувани с таргетна химиотерапия, 1 пациент показа частичен хематологичен отговор и 2 имаха много добър частичен отговор, но нито един не показа бъбречно възстановяване. За разлика от С3 гломерулопатията, ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, се проявява с остра и по-сериозно намалена бъбречна функция, разлика, която може да обясни по-слабо изразения ефект на хематологичния отговор върху бъбречните резултати. В допълнение, две трети от пациентите, лекувани с химиотерапия, са починали, което подчертава крехкото състояние на тези пациенти. Трябва да се отбележи, че в повечето случаи смъртта не е пряко свързана с химиотерапията.

Нашата серия има няколко ограничения, включително малкия брой пациенти, предвид изключително ниското разпространение на ТМА, свързана с моноклонална гамапатия. Ретроспективният характер на нашето проучване затрудни достъпа до достатъчно кръвни проби и извършването на надлъжни анализи. Следователно, въпреки предоставянето на наблюдения, които излагат правдоподобна роля за комплементна дисрегулация в моноклонална гамапатия-свързана TMA, ние не предоставихме конкретни доказателства, включващи AP или демонстриращи пряка връзка между моноклонален имуноглобулин и комплемент-медиирани ендотелни лезии. Тежестта на бъбречните лезии, комбинирана с това, което обикновено е забавено въвеждане на потенциално ефикасни терапии, затруднява предлагането на насоки относно управлението на това състояние.

В заключение, ТМА, свързана с моноклонална гамапатия, представлява уникална единица с лоши бъбречни резултати и честа поява на тежки екстраренални прояви, особено кожни лезии. Нашите констатации предполагат, че ТМА в условията на моноклонален имуноглобулин вероятно е медииран от комплемента. Подозираме, че дисрегулацията на АР се медиира от моноклоналния имуноглобулин, но точната роля на моноклоналния имуноглобулин остава да бъде демонстрирана. Необходими са проспективни съвместни проучвания, за да се определи ефикасността на блокерите на комплемента или терапията, насочена към клониране, при лечението на TMA, свързана с моноклонална гамапатия.

Препратки

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Хемолитичен уремичен синдром.Ланцет Лонд Енгъл. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Гломерулопатии, свързани с анти-комплемент фактор H.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Инхибитор на терминалния комплемент екулизумаб при атипичен хемолитично-уремичен синдром.Н Енгл Дж Мед. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD и др. Тромботична микроангиопатия, свързана с моноклонална гамапатия.Ам Дж Хематол. 2019;94(10):E250-E253. дой%3а10.1002%2фажх.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Тромботична микроангиопатия, свързана с моноклонална гамапатия.Kidney Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Комплемент-зависима, свързана с моноклонална гамапатия тромботична микроангиопатия.Бъбрек Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Шове С, Фр
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Лечението на В-клетъчно разстройство подобрява бъбречните резултати при пациенти с С3 гломерулопатия, свързана с моноклонална гамапатия.Кръв. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/кръв-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Атипичен хемолитичен уремичен синдром и С3 гломерулопатия: заключения от a

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ