Contact:jerry.he@wecistanche.com

Вероника Молика1 · Матео Сантони2 · Марк Р. Матрана3 · Умберто Басо4 · Уго де Джорджи5 · Алесандро Ризо1 · Марко Маруцо4 · Андреа Маркети1 · Матео Розлини1 · Сара Блеве5 · Диана Маслов3 · Карине Таваги3 · Ърнест Филон3 · Зоуи Блейк6 · Франчаско Масари1

Прието: 26 ноември 2021 г.

© Авторът(ите), под изключителен лиценз за Springer Nature Швейцария AG 2021

Cistanche може да подобри бъбречната функция

Абстрактен

ФонИмуненинхибитори на контролно-пропускателния пункт (МКИ) представляват стандарта за грижи като лечение от първа или втора линия приБъбречнаклетъчен карцином (СРС). Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) са сред най-предписаните лекарства в световен мащаб и е известно, че засягат чревната микробиота, която набира интерес към асоциирането си с резултати за пациенти на ИКИ.

Цел Целта на това проучване беше да се оцени въздействието на ИПП върху резултатите при пациенти с СРС, получаващи имунотерапия. Пациенти и методи Събрахме ретроспективно данни от пациенти с метастатичен СРС, които са получили комбинацията от ипилимумаб и ниволумаб за лечение от първа линия (Кохорта 1) или едноагентен ниволумаб за лечение от втора линия или трета линия (Кохорта 2) от международни центрове на FVE с експертен опит в лечението на СРС. Събрани са данни за клиникопатологичните характеристики, употребата на ИЦП, както и резултата за ИКИ. Крайните точки на проучването са степен на обективен отговор (ORR), преживяемост без прогресия (PFS), и обща преживяемост (OS).

Резултатите Двеста и осемнадесет пациенти (71% мъже, медиана на възрастта 61 години) са включени в анализа, 62 в Кохорта 1 (включително 25 пациенти, получаващи ИПП) и 156 в Кохорта 2 (включително 88 пациенти, получаващи ИПП), и са прослеждани за медиана от 42 месеца. В Кохорта 1 не е наблюдавана диференция при ORR (48% срещу 57%; p = 0,203), PFS (12,2 срещу 8,5 месеца; p = 0,928), или OS (не е достигната [NR] срещу 27,3 месеца; p = 0,84). В Кохорта 2 не е наблюдавана диференция в ORR (32% срещу 28%; p = 0,538), PFS (6,7 срещу 9,0 месеца; p = 0,799), или OS (16,0 спрямо 26,0 месеца; p = 0,324).

Заключения При пациенти с СРС едновременната употреба на ИЦП изглежда не повлиява резултатите от преживяемостта на МКИ, нито като комбинирана терапия, нито като монотерапия.K

Ключови точки

Изследвахме въздействието на инхибиторите на протонната помпа (ИПП) върху клиничния изход наБъбречнапациенти с клетъчен карцином (СРС), получаващи имунотерапия.

Според резултатите ни ИПП изглежда не влияят наимуненконтролно-пропускателен инхибитор активност при пациенти с RCC, което е в съответствие с някои от наличните преди това данни.

1 Въведение

Бъбречначестотата на клетъчен карцином (СРС) се увеличава, като около 76 000 нови случая се изчисляват през 2021 г. в САЩ (САЩ) [1, 2].Имуненинхибитори на контролно-пропускателния пункт (МКИ) са новият стандарт за грижи при лечението на метастатичен СРС, Или като монотерапия или комбинирано лечение, и бързо променящия се пейзаж на системната терапия в СРС подтикна клиницистите да обмислят разширяването на имуно- терапията до по-ранните стадии на заболяването (например в адювантната обстановка). Няколко комбинации на имунна основа, включително блокада с двоен контролен пункт (ниволумаб плюс ипили- мумаб) или ICI плюс тирозин киназни инхибитори (ТКИ) (пем- бролизумаб плюс акситиниб, Установено е, че авелумаб плюс акситиниб, ниволумаб плюс кабозантиниб, пембролизумаб плюс ленватиниб) са свързани с благоприятни резултати при лечението със сланина [3–7]. Следвайки резултатите от тези комбинирани- tion подходи, фрст-лайн лечението на метастатичен СРС беше революционизирано, но сравнения сред тези тера- певтични опции не са налични; по този начин процесът на вземане на решения отчита няколко прогностични и клинични фактора [8–10]. В по-късните линии на терапията моно-терапията с ниволумаб превъзхожда еверолимус, като по този начин се превръща в една от основните стратегии за лечение на предварително лекувани пациенти [11].

Чревната микробиота е съставена от широк спектър от бактерии и микроорганизми, които физиологично пребивават в стомашно-чревния тракт и регулират няколко функции, включително лекарствен метаболизъм, както и активност и токсичност на антитуморните съединения [12]. Предклинична и клинична еви- dence посочи, че активността на ICI може да бъде модифицирана чрез гастро- чревна микробиота. Всъщност няколко ретроспективи и няколко проспективни проучвания демонстрираха, че антибиотичното лечение може да влее ICI efcacy чрез промяна на нормалната бактериална микросреда и, следователно,имуненсистемна дейност [13–15].

Инхибиторите на протонната помпа (ИПП), до голяма степен използвани за стомашно- чревни нарушения, включително гастро-езофагеален рефлукс или стомашни язви, действат чрез модифициране на стомашната киселинност чрез инхибиране на водородно–калиеви помпи с последващо потискане на киселинното производство [16]. Тази дисрегулация на стомашното рН води до модификация на чревната микробиота с намалено алфа разнообразие. По-специално е посочено, че употребата на ИЦП може да доведе до повишено разпространение на Lactobacillales (особено Streptococcaceae), Actino- бактерии (по-специално Actinomycetales), и Clostridiales (особено Ruminococcaceae) [17, 18]. Този променен микро- биота състав може да доведе не само до повишен риск от Клостридиеви дифцилни инфекции, но и до модифициран отговор към МКИ поради промяна наимуненреакция на системата. Освен това, количествената метагеномика на пробите от изпражненията на пациента предостави доказателства, че някои видове бактерии изглежда са по-имуногенни, което е по-високоимуненотговор, като Bifidobacterium, Аккермансия, и Bacte- roides [13, 19, 20]. По-специално наличието на Akkerman- sia muciniphila е корелирало с благоприятни резултати при пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином или RCC [13]. Проведохме ретроспективно проучване, за да анализираме ефекта на ИПП относно резултатите от преживяемостта за пациенти с метастатичен СРС, получаващи ниволумаб плюс ипилимумаб при лечение от първа линия или монотерапия с ниволумаб при терапия от втора или трета линия.

2 Пациенти и Методи

2.1 Проучвана популация

Ние ретроспективно анализирахме данни от пациенти на възраст ≥ 18 години с хистологично объркана диагноза На СРС и хистологично или радиологично потвърдена метастатична дис- лекота, лекувана с комбинацията от първолинеен ниволумаб плюс ипилимумаб или ниволумаб като втора или трета линия терапия. Това международно проучване в реалния свят събра данни от институциите на FVE от Италия и САЩ, участващи в лечението на напреднал СРС (Болоня — Италия; Мачерата—

Италия; Ню Орлиънс—САЩ; Падуа—Италия; Мелдола —Италия).

Събирането на данни включваше данни от 1 януари 2010 г. до 21 юли 2021 г.Извличахме със задна дата данни от хартиени и електронни диаграми. За всяка институция създадохме база данни и събрахме данни за пациентите по хистология, нефректомия ста- тус, първоначален статут на ефективност на Източна кооперативна онкологична група (ECOG), критерии на Международния консорциум за бази данни на СРС (IMDC), сайтове на метастази, и кон- comitant PPI употреба. Пациентите без достатъчно данни за оценка на тумора или отговор на терапията са изключени от нашия анализ.

Проучваната популация е разделена на две кохорти: Кохорта 1 включва пациенти, получаващи комбинацията от ниволумаб плюс ипилимумаб като терапия от първа линия, а Cohort 2 е съставен от пациенти, лекувани чрез моно-терапия с ниволумаб като терапия от втора или трета линия.

Като терапия с frst-line ниволумаб (3 mg на килограм телесно тегло) плюс ипилимумаб (1 mg/kg) се прилага интравенозно на всеки 3 седмици за четири дози, последвано от ниволумаб (3 mg/kg) на всеки 2 седмици. А ниволумаб mon- другидозиране на мазнините от 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg месечно е прилаган при пациенти, получаващи имунотерапия от втора или трета линия. Прекъсванията на лечението бяха автомобил- изтръгнати след насоките на Националната всеобхватна мрежа за борба с рака (NCCN) според вида и тежестта на нежеланите събития. Лечението е било продължено, докато не е имало доказателства за клинична или радиологична туморна прогресия върху компютърна томография (КТ) или магнитен резонанс (ЯМР) сканирания, неприемливи токсичности, или смърт. Проследяването е било кон- продуцира чрез периодични физически и лабораторни тестове на всеки 4–6 седмици. Образната диагностика се извършваше след стандартни местни процедури на всеки 8–12 седмици.

Информация относно терапията с ИЦП като съпътстваща меди- цитат е извлечена от медицинските досиета и е събрана при всяко клинично посещение. Прилагането на ИЦП е започнало или преди, или едновременно с ICI старт; пациенти, които са започнали ИПП в хода на имунотерапията, са изключени от проучването. В случай на липсваща или непълна информа- ция, пациентите са изключени от проучването.

Проучването е одобрено от местните съвети за преглед на институциите и е проведено в съответствие с принципите на декларацията от Хелзинки (6-та ревизия, 2008 г.).

2.2 Крайни точки на проучването

Туморно радиологично изобразяване е извършено въз основа на критериите RECIST 1.1 [21]. Данните за туморния отговор (пълни или частични отговори, стабилно или прогресивно заболяване) са кол- излят и анализирани. Преживяемостта без прогресия (PFS) е отклонен като времето от началото на лечението до прогресия или смърт от каквато и да е причина. Пациенти без туморна прогресия или смърт или изгубени от проследяване по време на анализа са били цензурирани на последната им дата на проследяване. Общата преживяемост (OS) е дефнирала като времето от началото на терапията до смъртта от всяка причина.

2.3 Статистически анализ

Методът Kaplan-Meier с 95% доверителни интервали на Rothman (CI) е използван за оценка на PFS и OS, докато com- паризони са извършени с помощта на log-rank теста. Унивариатен анализ е извършен от Кокс пропорционални опасности мод- els. Тестът chi-square е използван за сравняване на категорични крайни- точки, а нивата на значимост са определени на стойност 0,05, като всички стойности на p са двустранни. Версията на MedCalc 19.6.4

(Софтуер MedCalc, Брукстрат 52, 9030 Мариакерке, Бел-

gium) е бил нает на работа за статистическия анализ.

3 Резултати

3.1 Проучвана популация

Двеста и осемнадесет пациенти бяха включени в нашия анализ. Медианата на възрастта е 61 години (диапазон 29−83); 154 пациенти (71%) са мъже. Туморната хистология е била предварително- доминиращо ясна клетка (177, 81%); туморна хистология при 41-те пациенти с неясна клетка RCC е папиларен тип I и II (16 пациенти), бистра клетъчна СРС със саркоматоидна диференция- tion (11 пациенти), хромофоб (6 пациенти), XP11.3 транс- местоположение (1 пациент), и некласифицирани (7 пациенти). Броят на метастатичните места е два или повече при 147 пациенти (62%). Белите дробове (62%), лимфните възли (47%), и костта (30%) Според критериите на IMDC 22 пациенти (10%) са изложени на благоприятен риск, 146 (67%) при между- медиатен риск, а 50 (23%) Характеристиките на пациентите са обобщени в таблица 1.

Кохорта 1 включва 62 пациенти, които са получили комбинацията от ниволумаб плюс ипилимумаб като терапия с frst-line, докато Cohort 2 включва 156 пациенти, които са получавали монотерапия с ниволумаб във втората (71%) Общо 113 пациенти (52%) са получавали кон- комитентни ИПП; от тях 25 (22%) са в Кохорта 1 и 88 (78%) в Кохорта 2. Не са установени значими разлики по отношение на клинико-патологичните особености между пациентите, получаващи съпътстващи ИПП и в двете кохорти (Таблица 1).

3.2 Отговор на терапията

Сто и трима пациенти (46%) В Кохорта 1 19 пациенти (30%) са получавали текущо лечение по време на съкращаване на данните, докато 22 (35%) Наблюдавахме 33 частични отговора (53%), 12 стабилни заболявания (19%) и 17 прогресивни заболявания (28%) като най-добър туморен отговор, с ORR 53% и степен на контрол на заболяването (DCR) от 72%. Частични отговори на комбинацията от ниволумаб плюс ипилимумаб са наблюдавани при 12 от 25-те пациенти, получаващи съпътстващи ИПП (48%), а при 21 от 37-те пациенти, които не получават ИПП (57%), макар че не е статистически значима диференция (p = 0,203).

В Кохорта 2 42 пациенти (30%) са продължавали лечения в момента на съкращаване на данните; 43 пациенти (28%), лекувани с ниволумаб, тъй като терапията от втора линия получава последователни терапии от трета линия (Таблица 1). Като цяло регистрирахме 47 частични отговора (30%), 37 (34%) Стабилно заболяване се наблюдава при 48 пациенти (31%), 31 (32%) с ниволумаб като втора линия и 17 (37%) като терапия от трета линия. Прогресивното заболяване е най-добрият туморен отговор при 50 пациенти, 31 (34%) във втората- и 19 (41%) Докладвани са частични отговори при 28 от 88-те пациенти, получаващи съпътстващи ИПП (32%), а при 19 от 68-те пациенти, които не получават ИПП (28%); тази диференция не е статистически значим (p = 0,538).

3.3 Анализ на преживяемостта

Медианата на времето за проследяване от диагнозата RCC е 42,1 месеца (диапазон 35,0−159,1). Медианата на OS от началото на лечението с ниволумаб плюс ипилимумаб е 27,3 месеца (95% CI 17,8−28,1). Не са установени значими разлики между пациенти със или без съпътстващи ИПП (не са достигнати [NR], 95% CI NR−NR срещу 27,3 месеца, 95% CI 17,3−28,1; p = 0,842, фиг. 1). При univariate analy- sis само imDC критериите са предсказатели на OS, докато

IMDC Международен консорциум за метастатична База данни на СРС, Инхибитори на протонната помпа на ИПП, СРСБъбречнаклетъчен карцином

приложението на едновременна ИПП не е корелирало с резултата на пациентите (p = 0,842, Таблица 2).

В Кохорта 1 медианата на PFS от началото на ниволумаб плюс ипилимумаб е 10,4 месеца (95% CI 5,9−21,5). Що се отнася до OS, не са наблюдавани разлики в значимостта между пациенти със или без съпътстващи ИПП (12,2 месеца, 95% CI 2,3−16,3 срещу 8,5 месеца, 95% CI 5,8−21,5; p = 0,928, фиг. 1). При унивариатен анализ не е установено, че факторите са значително корелирани с PFS (Таблица 2).

Фиг. 1 Обща преживяемост и преживяемост без прогресия на пациенти с MRCC, лекувани с ниволумаб със сланина плюс ипилимумаб (Кохорта 1) въз основа на предположението за съпътстващи ИПП. mRCC метастатиченБъбречнаклетъчен карцином, Инхибитори на протонната помпа на ИПП

В Кохорта 2 медианата на OS е 20,8 месеца (95% CI 12,6−26,8). Освен това е 16,0 месеца (95% CI 9,4−23,5) при пациенти, получаващи съпътстващи ИПП и 26,0 месеца (95% CI 14,5−47,0) при пациенти, които не получават ИПП (p = 0,324, фиг. 2). При унивариатен анализ се приближаваше само корелацията между критериите IMDC и OS (p = 0,068, таблица 3).

Медианата на PFS е 7,1 месеца (95% CI 4,6−61,1) и е значително по-дълга при пациенти с бистър клетъчен хистол- оги (8,9 месеца, 95% CI 6,1−61,1 срещу 4,6 месеца, 95% CI 2,8−45,5; p = 0,004, Фиг. S1 в електронните суплемента- tary материал). Подобно на Кохорта 1, не са открити значими разлики между пациентите със или без едновременна употреба на ИП (6,7 месеца, 95% CI 4,6−61,5 спрямо 9,0 месеца, 95% CI 3,7−45,5; p = 0,799, фиг. 2). При унивариатен анализ хистологията на СРС е била значително свързана с PFS (p = 0,004), докато съпътстващите ИПП и други анализирани фактори не са корелирали (таблица 3).

4 Дискусия

Оценихме дефекта на употребата на ИЦП на лечение с ICI при пациенти с метастатичен СРС и показахме, че при пациенти, лекувани или с комбинирано лечение с ICI, или с монотерапия, няма диференция по отношение на OS, PFS, и ORR между пациентите със или без съпътстваща употреба на ИЦП.

ИПП се използват широко в клиничната практика за гастроинтести- нални нарушения и също така за симптоми, възникващи по време на антикан- цер лечение, включително лекарство- или тумор индуцирана диспепсия. Доказано е, че индуцираната от PPI хипохлорхидрия променя чревната микробиота чрез намаляване на алфа разнообразието му, което от своя страна е свързано с намалено подносително съдържание върху МСИ при множество видове рак [17]. В ежедневната клинична практика употребата на антибиотици в рамките на 30 дни от началото на лечението беше свързана с по-лоши резултати при пациенти, установени от dif- ferent туморни типове и получаващи МКИ, подкрепящи нега- стремещата прогностична роля на микробиота-променящите лекарства в този комплект- ting [14]. Наистина ролята на ИПП върху активността на ИКИ при пациентите,

Фиг. 2 Обща преживяемост и преживяемост без прогресия на пациенти с MRCC, лекувани с монотерапия с ниволумаб като терапия от втора или трета линия (Кохорта 2), основаваща се на предположението за съпътстващи ИПП. mRCC метастатиченБъбречнаклетъчен карцином, Инхибитори на протонната помпа на ИПП

w

с диферентно твърди тумори е широко изследван в ретроспективни серии, въпреки че резултатите са смесени [22–27]. Забележително е, че анализ на данните за отделните участници от IMvigor 210 [28] и IMvigor 211 [29] изпитвания на едно- агент атезолизумаб при 1360 пациенти с уротелиален карци- нома показва, че употребата на ИЦП е свързана с по-лоша OS при

пациенти, получаващи атезолизумаб, но не и при тези, които получават химиотерапия, което предполага отрицателен ефект на ИПП на вън- идва при лекувани с ICI пациенти с уротелиален карцином [30].

Ефектът на ИПП е изследван преди това при пациенти с метастатичен СРС, лекувани с ТКИ, който е бил стандарт за грижи в продължение на много години. Също така в тази популация, ИПП не изглежда да вливат лечение отговор, въпреки че ТКИ са перорални лекарства, за които стомашното рН играе cru- циална роля в процеса на усвояване [31]. Подобно на наблюдаваното при пациенти с уротелиален карцином [30], altera- tions in gut microbiota състав, причинени от ТКИ и антибиотици отрицателно ICI резултати при пациенти с RCC в ретроспективна серия [32]. Независимо от това, Kulkarni et al. изследва ролята на антибиотиците и ИЦП на изхода- идва от 148 и 55 пациенти с недребноклетъчен белодробен кан- cer и RCC, съответно, които са получили лечение с ICI [25]. Докато антибиотици употреба е установено, за да зарази PFS, PPI употреба не инфузия резултати. Освен това, неотдавнашен мета-анализ, проведен от Li и колеги относно ефекта на ИПП върху резултатите от ICI, който включваше проучвания на FVE за общо 1167 пациенти с рак, не показа никакво въздействие на употребата на ИПП върху OS или PFS [33]. Проучванията, събрани за анализа, включват пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб, меланом, RCC, и други тумори, че представени контрастни резултати [33–38]. Въпреки включването на пациенти с диферентни типове тумори и само малка подгрупа пациенти с СРС, тези резултати са конкордант с тези на настоящото проучване и подкрепят нашите fndings в по-голяма популация.

Основните силни страни на нашето проучване са големият размер на извадката, състоящ се само от пациенти с СРС, както и нивото на експертен опит за злокачествени заболявания на СРС чрез участващите онко- логически центрове.

Ограниченията на нашето проучване се дължат главно на ретроспекта му - твен характер. Първо, ние не извършихме централизиран преглед на радиологичните образни и хистология; освен това не са събрани данни за едновременната употреба на медикаменти, различни от ИПП, които биха могли да влеят безработното качество на имунотерапията (напр., антибиотици). Популацията на Cohort 1 е ограничена, включително само 62 пациенти поради сравнително скорошното въвеждане на ниволумаб плюс ипилимумаб com- комбинация в клиничната практика. Накрая, не е имало предварителна оценка на размера на извадката, която би била необходима за оценка на хипотезата, че използването на ИЦП може да промени ICI efcacy при пациенти с СРС. Въз основа на тези помещения липсата на значим ефект може просто да преотрази, че размерът на извадката и статистическата мощност не са били съвкупни.

Освен това, друг фактор, който трябва да се има предвид и който трябва да бъде изследван в бъдещите спектакли проучвания, е въздействието на промяната на чревната микробиота поради използването на ИПИ върху активността на ICI, като се имат предвид предварителните доказателства, че microbiota com- позиция изглежда е фактор, който влива отговора към имунотерапията. Във връзка с това, метагеномиката анализира- ses би могла допълнително да увеличи знанията относно бактериалния състав модифкации вследствие на употребата на ИПП и тяхната корелация с клиничните резултати на пациентите, лекувани с имунотерапия.

5 Заключение

Макар че проспективното валидиране на нашите fndings би било желателно, нашето проучване предполага, че ИПП не изглежда да infu- ence ICI дейност при пациенти с СРС, което е в съответствие с някои от наличните преди това данни. Като се има предвид широката употреба на тези лекарства за лечение и предотвратяване на стомашно-чревните токсичности и заболявания, тези fndings могат да бъдат полезни в ежедневните клини- кал практика за клиницисти, лекуващи Пациенти с СРС с МКИ.

Допълнителна информация Онлайн версията съдържа суплемен- tary материал на разположение на https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Декларации

Финансиране Не е използвано външно финансиране при изготвянето на този ману - скрипт.

Конфликт на интереси Вероника Молика, Матео Сантони, Марк Р. Матра- на, Умберто Басо, Уго Де Джорджи, Алесандро Ризо, Марко Мару-

zzo, Андреа Маркети, Матео Розлини, Сара Блеве, Диана Маслов,

Карине Таваги, Ърнест Филон, Зоуи Блейк и Франческо Масари де- клер, че нямат конфикти от интерес, които може да са от значение за съдържанието на този ръкопис.

Одобрение на етиката и съгласие за участие Не се изисква. Не се изискваше информирано съгласие поради ретроспективния характер на изследването.

Наличието на данни и материали Данни са достъпни при разумна заявка.

Наличността на кода Не е приложима.

Автор приносИ Зачеване и дизайн: VM, MS, и FM. Col-

лекция и сглобяване на данни: VM, MS, и FM. Предоставяне на проучване

материал или пациенти: всички автори. Анализ и интерпретация на данни: МС и ФМ извършиха анализа на данните, всички автори интерпретираха данните.

Ръкописно писане: VM, MS и FM. Преглед на ръкописна чернова: всички автори. Окончателно одобрение на ръкопис: всички автори. Отчетност за

всички аспекти на произведението: всички автори.