Цитомегаловирусен имунитет, възпаление и когнитивни способности при възрастните хора

Резюме:

Намаляването на социално-икономическите щети от свързаните с възрастта физически и психически заболявания изисква по-добро разбиране на факторите, влияещи върху остаряването в добро здраве. Въпреки че много екологични, начин на живот и генетични фактори влияят върху здравословното остаряване, това проучване се занимава с влиянието на цитомегаловирусната (CMV) инфекция и имунитета върху свързаните с възрастта възпаления и когнитивните способности. Здрави възрастни на възраст 70-90 години бяха включени в проспективно проучване, изследващо връзките между анти-CMV имунитета, маркерите на възпалението, изходните мерки на когнитивните способности и промените в когнитивните способности в продължение на 18 месеца. Хуморалните и клетъчните отговори срещу CMV, нивата на възпалителни маркери и когнитивните способности бяха измерени при влизане в проучването, като измерването на когнитивните способности беше повторено 18 месеца по-късно. CMV-серопозитивните и серонегативните подгрупи бяха сравнени и бяха оценени връзките между анти-CMV имунитета, маркерите на възпалението и когнитивните способности. Двадесет и осем от 39 участници бяха CMV-серопозитивни, а двама имаха CMV-специфични CD8 плюс Т-клетъчни отговори, показателни за инфлация на CMV имунната памет.

Не са наблюдавани значими разлики за маркери на възпаление или измервания на когнитивните способности между групите и когнитивните резултати са се променили малко за 18 месеца. Значителни корелации между маркерите за възпаление и когнитивните резултати с взаимовръзка между нивата на анти-CMV антитела, фракталкин, когнитивни способности и резултати за депресия предполагат области на фокус за бъдещи проучвания.

Съществува тясна връзка между възпалителните маркери и човешката имунна система сред групите. Възпалението е отговор на имунната система на външни стимули. Имунните клетки освобождават различни възпалителни фактори, като фактор на туморна некроза (TNF-), интерлевкин (IL-6, IL-1) и др. Тези възпалителни фактори могат да насърчат възпалението. Реакцията продължава. Възпалителните маркери между групите се отнасят до биомолекули, участващи във възпалителния отговор на тялото, като С-реактивен протеин, прокалцитонин и скорост на утаяване на еритроцитите. Определянето на тези възпалителни маркери може да отразява степента и тежестта на възпалителния отговор и да помогне за оценка на прогреса и прогнозата на заболяването. В обобщение, връзката между възпалителните маркери и човешката имунна система е взаимно влияние и взаимна подкрепа, което е от голямо значение при превенцията, диагностиката и лечението на заболявания. Така че от тази гледна точка трябва да обърнем внимание на подобряването на имунитета си в ежедневието си. Cistanche е един от продуктите, които могат да подобрят имунитета. Cistanche съдържа разнообразие от биологично активни съставки, като полизахариди, две гъби и Huang Li. и т.н. Тези съставки могат да стимулират различни клетки на имунната система и да увеличат тяхната имунна активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Ключови думи:

цитомегаловирус; имунитет; възпаление; стареене; когнитивен спад; фракталкин.

1. Въведение

По-здравословното остаряване е все по-неотложна социално-икономическа цел, подхранвана до голяма степен от общото демографско изместване към по-възрастното население [1]. Свързаните с възрастта заболявания като болестта на Алцхаймер, рак, сърдечно-съдови заболявания и диабет тип II налагат огромна многостранна тежест върху отделните лица, семействата, здравната система и обществото [2]. Проблеми с психичното здраве като депресия, тревожност и когнитивен спад представляват допълнителни предизвикателства пред здравословното остаряване [3]. Въпреки че известен физиологичен и когнитивен спад със стареенето може да е неизбежен, множество фактори и взаимодействия на околната среда влияят върху темпото на спада. Има значителни доказателства, че влошаването на фона на нискостепенно хронично възпаление (наречено възпалително) повишава риска от развитие на свързани с възрастта физически и психологически заболявания [4,5].

В този контекст натрупването на стареещи клетки е свързано със свързаното с възрастта влошаване на здравето [6,7]. Стареещите клетки възникват след екстензивно клетъчно делене или излагане на радиация, оксидативен стрес, токсини или други вредни ефекти от околната среда. Засегнатите клетки придобиват специфичен за клетъчния тип секреторен фенотип, свързан със стареенето (SASP), често характеризиращ се с освобождаване на провъзпалителни цитокини като интерлевкин -6 (IL-6) [8]. Самото стареене на имунната система може да предизвика или насърчи възпаление, както чрез допринасяне на стареещите имунни клетки, така и, тъй като капацитетът й за ефективно наблюдение пада, като е по-толерантен към тяхната устойчивост. По този начин неразрешеното възпаление може да инициира и разпространи порочен кръг от стареене на имунната система и стареене на имунните клетки, което води до повече възпаление.

Един общ фактор на околната среда, за който се признава, че ускорява стареенето на имунната система, е инфекцията с цитомегаловирус (CMV), повсеместно разпространен човешки херпесен вирус [9]. Докато CMV неизбежно установява хронична инфекция, тя остава предимно латентна и асимптоматична при здрави индивиди [10]. Въпреки това, през целия живот на инфекцията, значителна част от инфектираните с CMV възрастни индивиди изпитват необичайни експанзии на CD8 плюс Т клетки, реактивни срещу CMV, което се проявява в характерен имунен фенотип, свързан с профила на имунния риск (IRP) [11]. Характерният фенотип включва повишени честоти на терминално диференцирани (CD57 плюс) Т клетки, инвертирани съотношения на CD4 плюс/CD8 плюс Т клетки (<1.0), and reduced B cell numbers [12]. The IRP is functionally reflected in lesser mitogen-induced T-cell proliferation in vitro, poor in vivo vaccine responsiveness, and accelerated all-cause mortality [13]. This age-related phenomenon is uniquely associated with CMV infection, prompting a range of studies exploring the relationship between CMV infection and healthy aging [14–19].

Въпреки ясната връзка между CMV инфекцията и стареенето на имунната система, не се е стигнало до консенсус дали CMV инфекцията е свързана с по-голямо възпаление или увеличаване на риска от по-ранно или по-забележимо развитие на свързани с възрастта заболявания. Тъй като IRP се определя от характеристики, свързани с имунния отговор срещу CMV, ние поставихме под въпрос дали някои атрибути на самия анти-CMV имунитет, а не остри реакции към реактивиране на CMV, могат да бъдат свързани с възпаление или с повишен или ускорен риск за възрастта. свързани заболявания. По-високите нива на анти-CMV антитела се свързват с увредено здраве и намалена когнитивна функция при много възрастни субекти и с намалена когнитивна функция при по-стари възрастни [20,21]. Механичните връзки между антиCMV имунитета и когнитивния спад остават спекулативни, но провъзпалителните анти-CMV ефекторни отговори, които се натрупват през целия живот и продължават през периоди на латентност на вируса, могат да играят роля, тъй като намалената когнитивност и последващата депресия преди това са били свързани с възпаление [22 ].

В това проучване на индивиди на възраст над 70 години, ние измервахме имунните отговори срещу CMV и няколко плазмени маркера на възпаление при влизане в проучването, след което прилагахме набор от стандартизирани невропсихологични тестове в два случая с интервал от 18 месеца, за да оценим когнитивния статус при влизане и промените в когнитивните статус над 18 месеца. Целта беше да се проучат възможните връзки между CMV инфекцията, анти-CMV имунитета, възпалението и когнитивния спад при възрастното население. Нашата обща хипотеза беше, че инфлационният анти-CMV имунитет ще бъде свързан с повишено възпаление и когнитивен дефицит.

2. Материали и методи

2.1. Обекти на изследване и обработка на проби

Органът по етика на здравните изследвания на Нюфаундленд и Лабрадор даде етично одобрение за това проучване. Участниците бяха наети с писма-покани от офисите на семейни лекари, обслужващи голяма част от възрастни клиенти. Критериите за изключване от проучването включват диагноза деменция, предишна анамнеза за отрицателни реакции при вземане на кръвни проби, остра инфекция или известно настоящо имунно разстройство. Изследователският екип се свърза с отговарящите на условията лица, които отговориха, и ако те изразиха интерес, беше насрочено първоначално посещение.

По време на това посещение беше получено информирано съгласие за участие в проучването и психологическото тестване беше извършено от обучен персонал. Пробите от цяла кръв бяха събрани в 10 ml вакутейнери с кисел цитрат и декстроза чрез венепункция на предмишницата близо до момента на първоначалното психологическо изследване. Плазмата се събира след центрофугиране на цяла кръв за 10 минути при 500 × g и PBMC се изолира от клетъчната фракция чрез разделяне с градиент на плътност на Ficoll Hypaque (VWR Scientific, Mississauga, ON, Канада). Плазмата веднага се замразява при -80 ◦C и PBMC се съхранява в течен N2 в среда за замразяване, съставена от 90 процента фетален телешки серум (FCS) от Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, САЩ и 10 процента диметилсулфоксид (DMSO) от Sigma -Олдрич, Сейнт Луис, Мисури, САЩ, до употреба.

2.2. Анти-CMV IgG ELISA

Антителата срещу CMV бяха измерени с валидиран вътрешен ELISA, както беше описано по-горе [23] Накратко, плазмата беше разредена 1:500 с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS) и инкубирана за 90 минути в дублирани ямки на Immulon-2 микротитър плаки (VWR Scientific), покрити с лизат от CMV-инфектирани или неинфектирани MRC-5 клетки (ATCC® CCL-171™). Свързването на антитела се открива с конюгат коза-анти-човешки IgG-пероксидаза от хрян (Jackson ImmunoResearch Labs, West Grove, PA, САЩ), последвано от тетраметилбензидин субстрат (Sigma-Aldrich) и разликата в оптичната плътност (OD) при 405 nm между ямките покрит с CMV-инфектиран спрямо неинфектиран MRC-5 клетъчен лизат беше измерен на Biotek synergy HT ELISA четец и записан.

2.3. Измерване на възпалителни маркери

Търговски комплекти ELISA бяха използвани за измерване на следните аналити в плазмата съгласно инструкциите на производителя. Комплекти за измерване на IL-1 (диапазон=2.00–200.00 pg/mL), IL-6 (диапазон {{ 6}}.00–200.00 pg/mL) и фактор на туморна некроза (TNF)- (диапазон=4.00–500,00 pg/mL) са от eBioscience, Сан Диего, Калифорния, САЩ. Комплекти за измерване на фракталкин (диапазон=0.2–10 ng/mL) и С-реактивен протеин (CRP) (диапазон=15.60–1000.00 pg/mL) бяха от R&D Systems, Минеаполис, MN, САЩ. Диапазоните на чувствителност обхващат физиологично значими нива, така че плазмата се добавя чиста към анализа, с изключение на анализа на CRP, където плазмата се разрежда 1:10 000 с PBS. Всички измервания бяха проведени в два екземпляра с контролни ямки, съдържащи само PBS, включени във всеки анализ. Стойността на OD в контролните ямки се изважда от всички тестови стойности, за да се коригира спрямо фона. Абсорбцията се измерва при 450 nm на четец Biotek synergy HT ELISA и се генерират стандартни криви, както е посочено в инструкциите на производителя на комплекта.

2.4. Измерване на CMV-специфични CD8 плюс Т клетъчни отговори

Участниците в проучването бяха тествани за CD8 плюс Т-клетъчни отговори срещу CMV pp65 и незабавни ранни -1 (IE-1) протеини, използвайки набори от припокриващи се пептиди (Peptivator, Miltenyi Biotec, Сан Диего, Калифорния, САЩ). Аликвоти от 2 × 106 PBMC в 1 mL лимфоцитна среда (RPMI 1640 с 10 процента FCS, 100 IU/mL пеницилин с сборен CMV-pp65 (0,5 µg/mL) и IE-1 (0,5 µg/mL) пептид се установява за 60 минути при 37 ◦C (5 процента CO2). След това се добавя Brefeldin A (Sigma-Aldrich) до крайна концентрация от 10.0 ug/mL и PBMC се оставя за още 4 часа преди оцветяване за повърхностни маркери и вътреклетъчен интерферон-гама (IFN-). Клетките се промиват два пъти в буфер за поточна цитометрия, състоящ се от PBS с 0,2 процента NaN3, 5 mM етилендиаминтетраоцетна киселина (EDTA, Sigma-Aldrich) и 0,5 процента FCS, след което се оцветяват с флуоресцеин изотиоцианат-конюгиран анти-човешки CD3, клон BW264/56, и перидинин хлорофил протеин-конюгиран анти-човешки CD8, клонинг BW135/80, (Miltenyi Biotec), за 20 минути при 4 ◦C. Пробите се държат на тъмно и след друго промиване с буфер за поток, клетките се фиксират и пермеабилизират с InsideStain (Miltenyi Biotec) съгласно инструкциите на производителя, след което се оцветяват с конюгиран с алофикоцианин античовешки IFN-, клон 4S.83 (eBioscience) .

2.5. Невропсихологично тестване

Повтарящата се батерия за оценка на невропсихологичния статус (RBANS) беше използвана за оценка на изходното когнитивно функциониране и евентуално когнитивен спад при участниците в проучването [24]. RBANS е индивидуално администрирана батерия от тестове, която позволява оценка на способностите в пет когнитивни области, включително незабавна памет, забавена памет, визуално-пространствени/конструктивни способности, език и внимание. RBANS е приложен при влизане в проучването и приблизително 18 месеца след това. Подходящо обучени лица администрираха и оценяваха тестовете.

2.6. настроение

Скалата за гериатрична депресия (GDS) беше използвана за оценка на симптомите на настроението на участниците в началото и 18-месечно проследяване. GDS е мярка за самоотчитане, състояща се от 30 въпроса с да/не (https://doi.org/10.1300/J018v01n01_06 (достъп на 1 юни 2021 г.)).

2.7. Статистически анализ

Статистическите анализи бяха извършени с помощта на Prism (GraphPad Software, Inc., La Jolla, Калифорния, САЩ). Нормалното разпределение на данните беше оценено чрез теста на Shapiro-Wilk, който показа отклонение от нормалното в повечето случаи. Следователно данните бяха представени със среден ± интерквартилен диапазон (IQR) и групови медиани, сравнени с непараметрични тестове на Mann-Whitney. Корелацията беше използвана за оценка на връзките между променливите с помощта на корелационни матрици на Spearman. За корелационния тест на Mann–Whitney и Spearman p-стойностите < 0.05 се считат за значими. Не е приложена корекция за многократно тестване при изчисляване на p-стойности.

3. Резултати

3.1. Учебни предмети

Тридесет и девет лица (15 мъже, 24 жени) на възраст между 70 и 90 години са включени в това проучване (Таблица 1). Беше взета цяла кръвна проба по време на записването и бяха измерени плазмените антитела срещу CMV, за да се определи статусът на CMV инфекция на всички субекти. Плазмените нива на няколко цитокини и други маркери на възпаление също бяха измерени в тази базова проба. Тестването за анти-CMV антитела показа, че 28 субекта са CMV-серопозитивни и 11 (5 мъже, 6 жени) са CMV-серонегативни (Фигура 1А).

For 36 subjects, including 25 of the 28 CMV-seropositive subjects, CD8+ T cell responses against the immunodominant CMV proteins pp65 and IE-1 were measured. Two of the 25 CMV-seropositive subjects tested, 1 male and 1 female, had CMV-specific CD8+ T cell responses involving >10 процента от тяхната CD8 плюс Т клетъчна популация (Фигура 1B), честота, показателна за CMV Т клетъчна инфлация на имунната памет, свързана с IRP. Стандартизирано психологическо изследване беше приложено близо до момента на записване и приблизително 18 месеца по-късно. Пет от 39-те субекта, от които са взети кръвни проби при влизане в проучването (трима CMV-серопозитивни, двама CMV-серонегативни), са изгубени за проследяване, преди да може да се извърши вторият набор от психологически тестове.

3.2. Плазмени маркери на възпаление

Плазмените нива на провъзпалителните цитокини IL-1, IL-6 и TNF- заедно с хемокина фракталкин (CX3CL1) и протеина на острата фаза CRP бяха измерени с помощта на търговски комплекти ELISA. Малка част от субектите както в CMV-серопозитивните, така и в серонегативните групи имат нива на тези възпалителни маркери над нормалния диапазон, но няма значителни разлики между групите в средните нива на който и да е от възпалителните маркери (Фигура 2). По този начин, в тази малка група възрастни субекти, не видяхме доказателства за повишено възпаление, свързано с CMV инфекция или CMV-специфично CD8 плюс инфлация на паметта на Т клетките. Има значителна пряка корелация между степента на хуморалните и CD8 плюс Т клетъчните отговори срещу CMV (p=0.036), докато величината на CMV-специфичните CD8 плюс Т клетъчни отговори отрицателно корелира с нивата на двата IL{ {16}} (p=0.031) и TNF- (p=0.049).

Когато се разглеждат само CMV-серопозитивни индивиди, нивата на IL-1 пряко корелират с нивата на TNF (p=0.03), а нивата на IL-6 пряко корелират с нивата на фракталкин (p {{ 6}}.001). Степента на CMV-специфичния хуморален имунен отговор пряко корелира с нивата на фракталкин (p=0.018), а величината на CMV-специфичните CD8 плюс Т-клетъчни отговори отрицателно корелира с нивата на TNF- (p {{ 14}}.011). Нивата на CRP не корелират с никой от другите провъзпалителни маркери. Тези корелации предполагат, че няколко независими и взаимозависими процеса, някои потенциално свързани с имунния отговор срещу CMV, засягат възпалителната среда при възрастни индивиди.

3.3. Психологическо тестване

Набор от стандартизирани психологически тестове, RBANS, беше администриран от обучен персонал на 39 субекта при или около влизането в проучването (t1) и на 34 субекта приблизително 18 месеца след влизането в проучването (t2). Резултатите бяха съпоставени и медианите бяха сравнени между групи от CMV серопозитивни и CMV-серонегативни субекти и в двете времеви точки (Фигури 3-6). Не са открити значителни разлики между групите с резултати от който и да е от невропсихологичните тестове в която и да е точка от времето. Промените, наблюдавани през 18-месечния период на проследяване, като цяло бяха незначителни и също подобни между групите. Тъй като е предложена връзка между нездравословното стареене и възпалението, ние оценихме корелациите между нивата на провъзпалителни маркери и резултатите, получени в различните категории стандартизирани тестове. Възрастта е обратно пропорционална на нивата на IL-1 (p=0.01) и TNF- (p=0.031), но пряко корелира с нивата на фракталкин (p=0. 0039).

При t1 нивата на TNF корелират директно с общия RBANS (p=0.031), непосредствената памет (ImMem) (p=0.006), визуално-пространствената/конструктивната (V/C) (p=0.022) и резултати от забавена памет (DeMem) (p=0.025). Обратно, нивата на фракталкин корелират обратно пропорционално с резултатите на ImMem (p=0.01). Във време 2 имаше директни корелации на нивата на TNF с общия RBANS (p=0.026), езика (p=0.025) и резултатите на DeMem (p=0.02 ). Нивата на фракталкин корелират обратно с общия RBANS (p=0.0374), ImMem (p=0.0145) и резултатите на DeMem (p=0.0196). Когато се разглеждат само CMV-серопозитивни субекти, нивата на IL-1 корелират обратно (p=0.043), а нивата на фракталкин корелират директно с възрастта (p=0.025). Нивата на TNF корелират директно с RBANS total (p=0.049) и ImMem резултати (p=0.005) при t1 и с RBANS total (p=0.047) и DeMem резултати (p=0.029) при t2. Нивата на фракталкин корелират обратно с ImMem при t1 (p=0.033) и t2 (p=0.007), както и с общия RBANS (p=0.022) и резултатите на DeMem ( p=0.008) при t2. Нивата на фракталкин корелират директно с гериатричната депресия (GDS) при t2 (p <0,041). В CMV-серопозитивната група субекти нивата на анти-CMV антитела корелират с GDS при t1 (p=0.024) и t2 (p=0.011). Тези данни показват няколко потенциални връзки между имунния отговор срещу CMV, възпалителната среда и невропсихологичния статус на възрастните хора (Фигура 7A-D).

4. Дискусия

В това проучване на възрастни индивиди (на възраст 70-90 години) ние определихме CMV серостатуса и измерихме аспектите на хуморалния и клетъчния имунитет срещу CMV при тези, които бяха CMV-серопозитивни. За да оценим фоновите нива на възпаление, ние също измерихме различни плазмени маркери на възпаление. Тъй като IL-6 обикновено се счита за основен възпалителни двигател на свързаната с възрастта патология, ние измерихме IL-6 заедно с IL-1P и INF-a, които имат няколко припокриващи се свойства, включително индукция на протеина на острата фаза CRP, който също беше измерен (251. Фракталкинът беше измерен поради връзката му с невралната ексцитотоксичност и регулацията на микроглиалните клетки, както и поради експресията на функционален вирусен рецептор за фракталкин върху моноцити, латентно инфектирани с CMV ( 26-28).Когнитивната способност и нейният спад бяха оценени със серия от стандартизирани невропсихологични тестове, приложени при влизане в проучването (t1) и повторени 18 месеца по-късно (t2).

Въпреки че не бяха открити значими разлики между групи от CMV-серопозитивни и CMV-серонегативни субекти в средните нива на маркери за възпаление, резултати от когнитивни тестове или промяна в резултатите от тестове за 18 месеца, ние наблюдавахме няколко значими корелации, които изискват по-нататъшно изследване в по-обширни проучвания. По отношение на връзките между анти-CMV имунитета и маркерите на възпаление, CMV-специфичните CD8 плюс Т-клетъчни отговори отрицателно корелират с нивата на IL-1B и TNF-a. В рамките на CMV-серопозитивната група нивата на IL-1B пряко корелират с нивата на TNF-a, докато нивата на Il -6 пряко корелират с нивата на фракталкин. Големината на CMV-специфичните хуморални имунни отговори също директно корелира с нивата на фракталкин.

Изненадващо, нивата на CRP не корелират с никой от другите провъзпалителни маркери. Интерлевкин-6 по-рано се е считал за маркер на възпаление [29,30] и в нашите групи субекти нивата на хемокина фракталкин бяха свързани с нивата на IL-6 и с нивата на анти-CMV хуморален имунитет. Възрастта е обратно корелирана с нивата на IL-1 и TNF-, но е пряко корелирана с нивата на фракталкин.

Несъответстващите връзки между резултатите в теста на RBANS и различните маркери на възпаление също предполагат, че всички възпалителни пътища не са еднакво свързани с когнитивния спад, поне не в тази малка проучвателна група. При t1 нивата на TNF корелираха директно с резултатите на RBANS общата, незабавната памет (ImMem), визуално-пространствената/конструктивната (V/C) и забавената памет (DeMem).

Обратно, нивата на фракталкин корелират обратно пропорционално с резултатите на ImMem. Във време 2 нивата на TNF корелираха директно с общите резултати на RBANS, езика и DeMem. Отново, в пряк контраст, нивата на фракталкин са обратно пропорционални на RBANS total, ImMem и DeMem резултати. За CMV-серопозитивни субекти нивата на фракталкин корелират директно с възрастта и обратно пропорционално на ImMem при t1 и t2, както и с RBANS total и DeMem резултати при t2. Нивата на фракталкин корелираха директно с резултата за гериатрична депресия (GDS) при t2, а в CMV-серопозитивната група субекти нивата на анти-CMV антитела също корелираха с GDS при t1 и t2.

Връзките, предложени от данните, събрани тук, ще изискват потвърждение в разширени проучвания, но потенциалните асоциации, идентифицирани между нивата на фракталкин, анти-CMV хуморалния имунитет и свързания с възрастта когнитивен спад са от интерес и са в съответствие с предложената роля на фракталкин в регулирането на невровъзпалението. Фракталкинът се експресира силно от невроните и свързването към неговия специфичен рецептор CX3CR1 върху глиални клетки ги поддържа в неподвижно, невъзпалително състояние [28]. Моноцити и моноцитни прекурсори, латентно инфектирани с CMV, експресират CMV-кодиран протеин, който имитира CX3CR1 и медиира хемотаксиса на CMV-инфектирани клетки към области с по-високи концентрации на фракталкин [27].

Макар и предварителна, взаимовръзката на нивата на анти-CMV антитела (възприемани като сурогатен маркер за честотата на реактивиране на CMV), нивата на фракталкини и гериатричните депресивни резултати имат значение в контекста на потенциална механична връзка между депресия и възпаление, свързано с хронична CMV инфекция и повтарящо се реактивиране на CMV през целия живот. Връзките между нивата на анти-CMV антитела и когнитивните дефицити са докладвани по-рано в проучвания на хора на средна възраст, живеещи с инфекция с вируса на човешката имунна недостатъчност (PLWH) и при стари хора [20,21,31,32]. В условията на ХИВ инфекция ефектите на CMV върху имунната система са както ускорени, така и преувеличени, подчертавайки значението на CMV инфекцията и анти-CMV имунния статус за здравословното стареене на ХЖВ [33–35].

Една от трудностите при проучванията на свързаното с възрастта влошаване е времето, необходимо за ефективно справяне с поставените въпроси. Видяхме малко количествени доказателства за когнитивен спад в продължение на 18 месеца в нашето проучване, което може да предполага, че това е твърде кратка времева рамка, за да се поставят тези въпроси. За разлика от предишно проучване на над 500 субекта, ние не наблюдавахме значителни разлики между CMV-серопозитивни и -серонегативни групи с някой от отделните RBANS тестове или RBANS общо [21]. Измерването на глобалното когнитивно представяне като непрекъсната мярка и класифицирането на когнитивното увреждане като дихотомна конструкция може да намали броя на сравненията. Тъй като това беше проучвателно проучване, ние не коригирахме многократно тестване, което увеличи риска от фалшиво идентифициране на някои асоциации като значими. Някои от номинално значимите открития изискват повторение в по-големи проучвания. Избрахме възпалителни маркери или преди това свързани с намалена когнитивност или с механистична връзка с невронална ексцитотоксичност за изследване [26,36,37]. Механизмите, лежащи в основата на асоциациите между хронично възпаление и намалена когнитивност, остават спекулативни, но са предложени загуба на обем на хипокампа и микроглиална активация [38,39]. Остава правдоподобно, че възпалението засяга когнитивните способности индиректно чрез генерализиран отрицателен ефект върху здравето и психосоциалното функциониране.

Други проблеми също ограничават силата за разграничаване на ефектите, свързани със стареенето и влиянието на анти-CMV имунитета. Тъй като дизайнът на изследването включваше набирането на субекти, отговарящи независимо на писмено писмо, разпространено в кабинета на техния лекар, може да е въведено присъщо пристрастие при подбор за високообразовани субекти със стабилни когнитивни свойства. Това също ограничи общото набиране на персонал и загубата на петима души за проследяване беше значителна. Възможно е също да е изкривено към набирането на CMV-серонегативни субекти, тъй като 11/39 субекти на възраст над 75 години, които са CMV-серонегативни, е по-висок процент от очакваното. Въпреки че значими данни могат да бъдат събрани в по-малки фокусирани проучвания като това, в идеалния случай те трябва да бъдат интегрирани в рамките на надлъжни проучвания на остаряването в добро здраве, където броят на участниците и потенциалът за дългосрочно събиране на данни са по-големи.

5. Изводи

В рамките на тази група от възрастни субекти не се появи общ модел на възпаление, свързан с анти-CMV имунитет или свързан с възрастта когнитивен спад, което показва, че връзката е сложна. Очевидното несъответствие между нивата на фракталкин и нивата на други възпалителни маркери, по отношение на връзката им с анти-CMV имунитета, резултатите от гериатричната депресия и когнитивните проблеми при възрастните хора, може да послужи за фокусиране на проучванията върху стареенето върху включването на селективното значение на нивата на фракталкин в техните анализи.

Авторски принос:

Проучването е замислено от MG и JH. Цялата лабораторна работа, включително обработка на проби, ELISA и измерване на CD8 плюс Т клетъчни отговори срещу CMV, е извършена от NF. Данните от психологическите тестове са събрани и анализирани от JH, MG анализира всички данни и състави ръкописа. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Тази работа беше подкрепена от грант за научни изследвания от Центъра за приложни здравни изследвания на Нюфаундленд и Лабрадор #2014-03 за JH и MG

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Това проучване е одобрено от Органа по етика на изследването на здравеопазването на Нюфаундленд и Лабрадор и е извършено съгласно препоръките на Политическата декларация на Канадския три съвета: Етично поведение при изследвания, включващи хора. С Декларацията от Хелзинки беше получено информирано съгласие за вземане на цяла кръв и невропсихологично изследване.

Декларация за информирано съгласие:

Беше получено информирано съгласие от всички участници в проучването.

Декларация за наличност на данни:

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане.

Благодарности:

Авторите биха искали да благодарят на всички участници в проучването за желанието им да участват в това изследване.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Канаси, Е.; Ayilavarapu, S.; Джоунс, Дж. Застаряващото население: демография и биология на стареенето. Пародонтология 2000 2016, 72, 13–18. [CrossRef]

2. Хазра, Северна Каролина; Rudisill, C.; Gulliford, M. Детерминанти на разходите за здравеопазване при възрастни хора в напреднала възраст: Възраст, съпътстващо заболяване, увреждане или близост до смърт? Евро. J. Излекувай. икон. 2017, 19, 831–842. [CrossRef]

3. Борсън, С.; Бартелс, SJ; Коленда, CC; Готлиб, GL; Майерс, Б. Изследване на услугите за гериатрично психично здраве: Стратегически план за застаряващо население: Доклад на работната група за здравни услуги на Американската асоциация за гериатрична психиатрия. Am. J. Geriatr. Психиатрия 2001, 9, 191–204. [CrossRef]

4. Бейлис, Д.; Бартлет, DB; Пател, HP; Робъртс, HC Да разберем как остаряваме: Прозрения за възпалението. Лонгев. Излекувай. 2013, 2, 1–8. [CrossRef]

5. Хаукрофт, TK; Campisi, J.; Луис, Великобритания; Смит, Монтана; Уайз, Б.; Wyss-Coray, T.; Августин, AD; McElhaney, JE; Кохански, Р.; Sierra, F. Ролята на възпалението в свързаните с възрастта заболявания. Стареене 2013, 5, 84–93. [CrossRef] [PubMed]

6. Бейкър, DJ; Wijshake, T.; Tchkonia, T.; Lebrasseur, NK; Чайлдс, БГ; Van De Sluis, B.; Kirkland, JL; Van Deursen, JM Изчистването на p16Ink4a-положителни стареещи клетки забавя свързаните със стареенето разстройства. Nature 2011, 479, 232–236. [CrossRef]

7. Нейлър, Р.М.; Бейкър, DJ; Van Deursen, JM Стареещи клетки: нова терапевтична цел за стареене и свързани с възрастта заболявания. Clin. Pharmacol. Там. 2012, 93, 105–116. [CrossRef] [PubMed]

8. Coppé, J.-P.; Desprez, P.-Y.; Krtolica, A.; Campisi, J. Секреторният фенотип, свързан със стареенето: Тъмната страна на потискането на тумора. Annu. преп. Патол. мех. дис. 2010, 5, 99–118. [CrossRef]

9. Старас, САС; Долар, SC; Радфорд, KW; Фландрия, WD; Пас, Р.; Cannon, MJ Серологично разпространение на цитомегаловирусна инфекция в Съединените щати, 1988-1994. Clin. заразявам. дис. 2006, 43, 1143–1151. [CrossRef] [PubMed]

10. Емери, VC; Коуп, AV; Bowen, EF; Гор, Д.; Griffiths, PD Динамиката на репликацията на човешки цитомегаловирус in vivo. J. Exp. Med. 1999, 190, 177–182. [CrossRef] 11. van de Berg, PJ; van Stijn, A.; Ten Berge, IJ; van Lier, RA Пръстов отпечатък, оставен от цитомегаловирусна инфекция в човешкото Т-клетъчно отделение. J. Clin. Virol. 2008, 41, 213–217. [CrossRef] [PubMed]

12. Уикби, А.; Nilsson, BO; Форси, Р.; Томпсън, Дж.; Стриндхол, Дж.; Lofgren, S.; Ernerudh, J.; Ernerudh, G.; Фъргюсън, Ф.; Johansson, V. Фенотипът на имунния риск е свързан с IL-6 в терминалния стадий на упадък: Констатации от шведското имунно надлъжно проучване NONA за функциониране в много късен живот. мех. Стареене Dev. 2006, 127, 695–704. [CrossRef] [PubMed]

13. Стриндхол, Дж.; Nilsson, BO; Löfgren, S.; Ernerudh, J.; Pawelec, G.; Йохансон, Б.; Wikby, A. Без профил на имунен риск сред лица, които достигат 100-годишна възраст: Констатации от шведското имунно надлъжно проучване NONA. Exp. Геронтол. 2007, 42, 753–761. [CrossRef]

14. Хадруп, SR; Стриндхол, Дж.; Kollgaard, T.; Серемет, Т.; Йохансон, Б.; Pawelec, G.; Йохансон, Б.; Wikby, A. Надлъжни проучвания на клонално разширени CD8 Т клетки разкриват свиване на репертоара, предсказващо смъртността и увеличен брой дисфункционални Т клетки, специфични за филовирус на клиента, при много възрастни хора. J. Immunol. 2006, 176, 2645–2653. [CrossRef]

15. ван де Берг, PJ; Heutinck, KM; Raabe, R.; Мини, RC; Йънг, SL; van Donselaar-van der Pant, KA; Bemelman, FJ; van Lier Rene, A.; ten Berge, IJ Човешкият цитомегаловирус индуцира системно имунно активиране, характеризиращо се с тип 1 цитокинов подпис. J. Инфектирайте. дис. 2010, 202, 690–699. [CrossRef] [PubMed]

16. Ваес, Б.; Pasquet, A.; Wallemacq, P.; Rezzoug, N.; Mekouar, H.; Оливие, Пенсилвания; Legrand, D.; Mathei, C.; Van Pottelbergh, G.; Degryse, J. Проучването BELFRAIL (BFC80 плюс): Проспективно кохортно проучване на популация на много възрастни хора в Белгия. BMC гериатр. 2010, 10, 39. [CrossRef]

17. Робъртс, ЕТ; Хаан, Минесота; Дауд, Дж.; Aiello, AE Нива на цитомегаловирусни антитела, възпаление и смъртност сред възрастни латиноамериканци над 9 години проследяване. Am. J. Епидемиология 2010, 172, 363–371. [CrossRef]

18. Сава, Г.М.; Pachnio, A.; Каул, Б.; Морган, К.; Huppert, FA; Brayne, C.; Moss, PAH Проучване на когнитивната функция и стареенето на Съвета за медицински изследвания Цитомегаловирусната инфекция е свързана с повишена смъртност сред по-възрастното население. Старееща клетка 2013, 12, 381–387. [CrossRef]

19. Спиридопулос, И.; Martin-Ruiz, C.; Hilkens, C.; Ядегарфар, ME; Айзъкс, Дж.; Jagger, C.; Kirkwood, TBL; Von Zglinicki, T. CMV серопозитивност и Т-клетъчно стареене предсказват повишена сърдечно-съдова смъртност при осемдесетгодишни: Резултати от проучването Newcastle 85 plus. Старееща клетка 2015, 15, 389–392. [CrossRef]

20. Весковини, Р.; Biasini, C.; Телера, AR; Basaglia, М.; Стела, А.; Магалини, Ф.; Bucci, L.; Монти, Д.; Lazzarotto, T.; Монте, PD; et al. Интензивен антиекстрацелуларен адаптивен имунен отговор към човешки цитомегаловирус при много стари субекти с увредено здраве и когнитивен и функционален статус. J. Immunol. 2010, 184, 3242–3249. [CrossRef]

21. Дикерсън, Ф.; Stallings, C.; Origoni, A.; Кацафанас, Е.; Швайнфурт, Луизиана; Savage, CL; Yolken, R. Асоциация между нивата на цитомегаловирусните антитела и когнитивното функциониране при не-възрастни възрастни. PLoS ONE 2014, 9, e95510. [CrossRef] 

22. Крог, Дж.; Бенрос, ME; Йоргенсен, MB; Vesterager, L.; Elfving, B.; Nordentoft, M. Връзката между депресивните симптоми, когнитивната функция и възпалението при голяма депресия. Имунно поведение на мозъка. 2014, 35, 70–76. [CrossRef] [PubMed]

23. Хийт, Дж.; Newhook, N.; Comeau, E.; Галант, М.; Фъдж, Н.; Grant, M. NKG2C плюс CD57 плюс естествената експанзия на клетки убийци паралели на цитомегаловирус-специфичния CD8 плюс Т клетъчна еволюция към стареене. J. Immunol. Рез. 2016, 2016, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

24. Рандолф, С.; Tierney, MC; Мор, Е.; Chase, TN Повторяемата батерия за оценка на невропсихологичния статус (RBANS): Предварителна клинична валидност. J. Clin. Exp. Невропсихол. 1998, 20, 310–319. [CrossRef]

25. Franceschi, C.; Campisi, J. Хронично възпаление (възпаление) и потенциалният му принос към заболявания, свързани с възрастта. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2014, 69 (Допълнение 1), S4–S9. [CrossRef]

26. Лиматола, С.; Lauro, C.; Каталано, М.; Ciotti, MT; Bertollini, C.; Ди Анджелантонио, С.; Ragozzino, D.; Eusebi, F. Chemokine CX3CL1 защитава хипокампалните неврони на плъх срещу медиирана от глутамат екситотоксичност. J. Neuroimmunol. 2005, 166, 19–28. [CrossRef]

27. Beisser, PS; Лоран, Л.; Virelizier, J.-L.; Michelson, S. Човешки цитомегаловирусен хемокинов рецепторен ген US28 се транскрибира в латентно инфектирани THP-1 моноцити. J. Virol. 2001, 75, 5949–5957. [CrossRef] [PubMed]

28. Финеран, DJ; Nash, KR Невровъзпаление и фракталкиново сигнализиране при болестта на Алцхаймер. J. Невровъзпаление 2019, 16, 1–8. [CrossRef] [PubMed]

29. Franceschi, C.; Бонафе, М.; Валенсин, С.; Оливиери, Ф.; Де Лука, М.; Отавиани, Е.; De Benedictis, G. Възпалително стареене. Еволюционна гледна точка върху имуносесенцията. Ан. NY Acad. Sci. 2000, 908, 244–254. [CrossRef]

30. Васто, С.; Candore, G.; Балистери, CR; Карузо, М.; Colonna-Romano, G.; Грималди, депутат; Листи, Ф.; Нуцо, Д.; Лио, Д.; Caruso, C. Възпалителни мрежи при стареене, свързани с възрастта заболявания и дълголетие. мех. Стареене Dev. 2007, 128, 83–91. [CrossRef]

31. Летендре, С.; Бхарти, А.; Перес-Валеро, И.; Hanson, B.; Франклин, Д.; Уудс, SP; Gianella, S.; Фариа де Оливейра, М.; Хийтън, РК; Грант, И.; et al. По-високите концентрации на анти-цитомегаловирусен имуноглобулин G са свързани с по-лошо неврокогнитивно представяне по време на супресивна антиретровирусна терапия. Clin. заразявам. дис. 2018, 67, 770–777. [CrossRef]

32. Ballegaard, V.; Pedersen, KK; Педерсен, М.; Braendstrup, P.; Kirkby, N.; Buus, AS; Ryder, LP; Gerstoft, J.; Nielsen, SD. Цитомегаловирус-специфичните CD4 плюс Т-клетъчни отговори и нивата на CMV-IgG са свързани с неврокогнитивно увреждане при хора, живеещи с ХИВ. J. Acquir. Имунен дефицит. Синдр. 2018, 79, 117–125. [CrossRef]

33. Naeger, D.; Мартин, JN; Синклер, Е.; Хънт, PW; Bangsberg, DR; Хехт, Ф.; Hsue, P.; McCune, JM; Deeks, SG Цитомегаловирус-специфични Т-клетки се запазват на много високи нива по време на дългосрочно антиретровирусно лечение на HIV заболяване. PLoS ONE 2010, 5, e8886. [CrossRef] [PubMed]

34. Фрийман, ML; Mudd, JC; Шиве, CL; Younes, S.-A.; Паниграхи, С.; Sieg, SF; Лий, SA; Хънт, PW; Калабрезе, LH; Gianella, S.; et al. CD8 Т-клетъчна експанзия и възпаление, свързани с CMV коинфекция при ХИВ инфекция, лекувана с ART. Clin. заразявам. дис. 2015, 62, 392–396. [CrossRef]

35. Барет, Л.; Фъдж, Ню Джърси; Хийт, JJ; Grant, MD Цитомегаловирусен имунитет и изчерпателна CD8 плюс Т клетъчна пролиферация при лекувана инфекция с човешки имунодефицитен вирус. Clin. заразявам. дис. 2016, 62, 1467–1468. [CrossRef]

36. Donzis, EJ; Tronson, NC Модулиране на ученето и паметта чрез цитокини: Сигнални механизми и дългосрочни последствия. Neurobiol. Уча. Мем. 2014, 115, 68–77. [CrossRef]

37. Брадбърн, С.; Sarginson, J.; Murgatroyd, C. Асоциация на периферен интерлевкин-6 с глобален когнитивен упадък при недементирани възрастни: Мета-анализ на проспективни проучвания. Отпред. Стареене на неврологията. 2018, 9, 438. [CrossRef]

38. Шах, PJ; Ebmeier, KP; Глабус, МФ; Goodwin, GM Намаляване на кортикалното сиво вещество, свързано с резистентна на лечение хронична униполярна депресия. бр. J. Psychiatry 1998, 172, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

39. Стерц, Л.; Magalhães, PV; Kapczinski, F. Дали биполярното разстройство е възпалително състояние? Уместността на микроглиалното активиране. Curr. мнение Психиатрия 2013, 26, 19–26. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com