Къде имунитет? Търсенето на ефективен, траен имунитет срещу коронавирусната болест 2019 (COVID-19)

Един от най-важните и предизвикателни въпроси, пред които е изправена медицината днес, се отнася до степента, в която имунитетът се развива и продължава след коронавирусна болест 2019 (COVID-19), тоест инфекция с тежък остър респираторен коронавирусен вирус 2 (SARS-CoV{{ 4}}), или по този въпрос, след имунизация с кандидат ваксина срещу SARS-CoV-2. През първите 6 месеца на пандемията бяха изразени много спекулации относно това дали имунитетът ще последва инфекцията.

Едно проучване преди публикуване, което все още не е рецензирано, предполага, че защитният имунитет срещу коронавирус има кратка продължителност.1 На този етап от пандемията остава несигурно дали хората, които се възстановят от COVID-19, могат да се заразят отново.2, 3 Независимо от това, спешно се полагат огромни научни усилия за разработване на ваксини и моноклонални антитела, които да се опитат да намалят риска от инфекция при допускането, че защитен имунитет може и наистина се развива. След 8 месеца след началото на пандемията, какво знаем за имунитета срещу SARS-CoV-2? Това, което научихме досега, предполага важни роли за неспецифичния, хуморалния и клетъчния имунитет.

Острият респираторен коронавирус (COVID-19) е патоген, способен да причини тежко респираторно заболяване. Имунната система на тялото играе много критична роля и играе жизненоважна роля в инфекцията с вируса COVID-19 и процеса на възстановяване. Следната е връзката между вируса COVID-19 и имунитета: 1. Отговор на имунната система: Когато вирусът COVID-19 навлезе в човешкото тяло, имунната система незабавно ще активира механизма за реакция, за да активира бялата кръв клетки и други имунни клетки за борба с вируса. Този отговор предотвратява по-нататъшното разпространение на вируса и улеснява изчистването му. 2. Антитела за имунитет: След като имунната система усети наличието на вируса COVID-19, тя ще произведе антитела. Тези антитела са специализирани протеини, които разпознават и се насочват към вируса COVID-19. Освен това тези антитела остават в тялото, осигурявайки постоянна защита за определен период от време. От това знаем, че трябва да подобрим имунитета в ежедневието си. Цистанче има значителен ефект за подобряване на имунитета. Полизахаридите в месото могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система, да подобрят стрес способността на имунните клетки и да подсилят имунните клетки. бактерициден ефект.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Неспецифичен имунитет

Няколко ръкописа предполагат хипотетична роля на неспецифичния имунитет, осигурен чрез интерфероновата мрежа и клетките естествени убийци (NK)4 в защита срещу вируса. Няколко проучвания показват, че NK клетките са изчерпани или изтощени при тежка инфекция с COVID-19.5–7 Ваксини, като Bacillus Calmette–Guérin (BCG),8–11 морбили,10,12 морбили, паротит, рубеола ( MMR),13,14 и пероралните полиомиелитни ваксини,10 стимулират неспецифичния имунитет. Едно предварително епидемиологично проучване установи, че сред изследваните държави, в които BCG ваксинацията се прилага при раждането, нивата на заразяване с COVID-19 са по-ниски. В тези държави също има по-малко смъртни случаи от COVID-19.8

Хуморален имунитет

Ролята на В-клетъчно-медиирания хуморален имунитет е била обсъждана.15 Някои изследователи предполагат, че хуморалният отговор може да е ефимерен и непълно защитен, докато други са открили наличието на неутрализиращи антитела и силни отговори на антитела сред възстановени пациенти.16 Надлъжни проучвания на защита от антитела срещу сезонна коронавирусна инфекция са показали преходна защита, с чести повторни инфекции, възникващи 12 месеца след инфекцията и значително намаляване на нивата на антитела в рамките на 6 месеца след инфекцията.1 В проучване на симптоматични и асимптоматични COVID-19 инфекции в Китай, асимптоматични инфекциите предизвикват по-слаб, по-преходен имунен отговор, с намалени нива на IgG и неутрализиращи антитела.17 Дори ако хуморалният имунитет е преходен, плазмата от пациенти, които са се възстановили, която съдържа висок титър неутрализиращи антитела, може да бъде от полза.

Докладвани са много анекдоти, описващи успешното използване на реконвалесцентна плазма, но е докладвано само 1 контролирано изпитване – то е било с недостатъчна мощност и е било прекратено, преди да може да се постигне статистическа значимост.18 Други големи, слепи контролирани изпитвания са в ход.19 Наскоро публикуван предпечат , което все още не е рецензирано, от голямото, разширено проучване за достъп, координирано от Mayo Clinic, идентифицира намалена смъртност, свързана както с прилагането на плазма с по-висок титър на антитела, така и с по-ранно прилагане на плазмата за хоспитализиран COVID{ {5}} пациенти.20 Съвсем наскоро изследователите демонстрираха, че антителата, насочени срещу шиповия протеин на SARS-COV-2, са неутрализиращи и корелират със защита срещу повторна инфекция в модел на макак.21

Клетъчен имунитет

Няколко скорошни статии показват, че клетъчният имунитет вероятно играе ключова роля в защитата срещу COVID-19. Лимфопенията се среща често, особено при пациенти с тежки инфекции, като тежестта на лимфопенията корелира пряко с тежестта на заболяването. Лимфопенията при COVID-19 е свързана с изчерпването както на CD4, така и на CD8 Т клетките, с минимална промяна в съотношението CD4:CD8.22 Дали лимфопенията е свързана със секвестирането на Т лимфоцитите в местата на активна инфекция или активно унищожаване на Т-клетките все още не е напълно ясна.

Един изследовател предположи, че разнообразните прояви на заболяването при пациенти с COVID-19 може да са свързани до известна степен с CD8þ Т-клетъчната памет на други коронавируси.23 Sekine et al,24 в документ, който все още не е рецензирани, оценени лица, които са имали асимптоматичен или много лек COVID-19 и са открили силни Т-клетъчни реакции на паметта и в двете популации. Интересното е, че те също откриха SARS-CoV-2-специфични Т клетки в серонегативни членове на семейството. Този документ не разглежда степента, до която кръстосаният имунитет към предишни сезонни коронавирусни инфекции може да е изиграл роля в техните открития.

Lebert et al25 показаха, че COVID-19 индуцира траен Т-клетъчен имунитет към SARS-CoV-2 структурен протеин. Grifoni et al26 оценяват вируса, за да идентифицират аспекти на вирусни протеини, които те прогнозират, че вероятно ще стимулират ефективно Т клетките. След това те изложиха клетки от 10 възстановени пациенти с COVID-19 на тези вирусни протеинови фрагменти. Всичките 10 пациенти са имали хелперни Т-клетки, които са отговорили на шиповия протеин на SARS-CoV-2.

В допълнение, 7 от 10-те пациенти реагираха на стимулация с тези протеинови фрагменти чрез продуциране на вирус-специфични Т-клетки убийци.26 По същия начин, в предварително отпечатана хартия, Braun et al.27 откриха хелперни Т-клетки, които могат да се насочат към пиковия протеин в 15 от 18 пациенти са хоспитализирани с COVID-19. Тези последни 2 документа, както и документ от Mateus et al,28 идентифицират клетки, реагиращи на SARS-CoV-2 протеини при здрави индивиди, които не са били изложени на COVID-19. Освен това 2 от тези статии предполагат, че тези отговори вероятно представляват кръстосано реактивно Т-клетъчно разпознаване между сезонните коронавируси и SARS-CoV-2.26,28.

Проучвания върху животните

Две наскоро публикувани проучвания, едното рецензирано21, а другото публикувано като предварителен печат,29 показаха, че макаците, заразени със SARS-CoV-2, са резистентни на повторно заразяване със същия вирусен изолат след възстановяване от първоначалната им инфекция. В предишното проучване макаци, които са се възстановили от лабораторно индуциран COVID-19 и са били повторно заразени със същия инокулум, демонстрират намаление с 5 log10 на средното вирусно натоварване в бронхоалвеоларния лаваж и назалната лигавица в сравнение с нивата, открити по време на техните първични инфекции . И в двете проучвания са открити високи нива на неутрализиращи антитела след повторното предизвикване. Нито едно от проучванията не оценява подробно клетъчните имунни отговори на макаците.

Клиничен опит до момента

Няколко проучвания предоставят някои доказателства, че клиничната инфекция и дори леката инфекция може да доведе до защитен имунен отговор. Едно проучване оценява огнище на COVID-19, възникнало на риболовен кораб.30 Процентът на атаки на огнище е 85 процента (104 от 122 членове на екипажа); въпреки това, 3-ма членове на екипажа, за които е известно, че имат неутрализиращи антитела преди заминаването, остават незаразени.

По този начин тези 3 индивида, за които преди епидемията е било известно, че имат силни отговори на антинуклеопротеинови антитела и неутрализиращи антитела, са били защитени от инфекция. Две наскоро предварително отпечатани проучвания, които все още не са рецензирани, също откриха стабилни неутрализиращи хуморални реакции сред пациенти, които са се възстановили от COVID-19.31,32 И накрая, въпреки че някои случаи на възможна повторна инфекция със SARS-CoV{{6 }} са докладвани,33 такива случаи са редки и нито един от тези случаи не е доказано, че представлява de novo реинфекция. Уебсайт на Центъра за контрол и превенция на заболяванията (CDC) ясно заявява, че не са запознати с никакви потвърдени съобщения за повторно заразяване с COVID-19, настъпило в рамките на 90 дни след първичната инфекция.34 Липсата на документирани повторни инфекции косвено аргументира най-малко краткотраен защитен имунитет при възстановени лица.

В обобщение, макар и далеч от убедителни, проучванията на естествения, хуморалния и клетъчния имунитет, когато се разглеждат в контекста на констатациите от проучванията за повторно заразяване с животни, предоставят значително насърчение за концепцията, че възстановяването от COVID-19 е свързано с силен имунен отговор, който включва както хуморални, така и клетъчно-медиирани отговори. Няма да знаем окончателно дали предишна инфекция или отговор на ваксина осигуряват имунитет, докато достатъчен брой инфектирани преди това или ваксинирани лица не бъдат изложени на вируса. Проучванията за повторно заразяване с животни предполагат вероятна защитна реакция на гостоприемника.

В подкрепа на тази последна концепция, досега в пандемията са документирани малко, ако има такива, случаи на повторно заразяване с COVID-19. Altmann и Boyton35 твърдят, че въз основа на опита както със SARS-CoV-1, така и с MERS, хуморалните реакции може да са сравнително краткотрайни и че Т-клетъчната реакция е потенциално по-трайна. Наскоро изследователите откриха трайна помощ на Т-клетките при възстановени от COVID-19.26 Взети заедно, всички тези открития сочат оптимистично към разработването на успешни ваксини срещу COVID-19.

Благодарности.

Авторите признават съдействието на персонала на изпълнителния офис на SHEA при подготовката на този ръкопис.

Финансова подкрепа.

Не е предоставена финансова подкрепа, свързана с тази статия.

Конфликти на интереси.

Всички автори не съобщават за конфликти на интереси, свързани с тази статия.

След изпращането на този ръкопис няколко случая на повторно заразяване със SARS-CoV-2 са добре документирани.36–38 Въз основа на опита със сезонните коронавируси се очакваха такива повторни инфекции. Фактът, че такива случаи се документират рядко, предоставя косвено доказателство за траен имунитет.

Препратки

1. Edridge AWD, Kaczorowska J, Hoste ACR и др. Динамика на повторното заразяване с човешки коронавирус: уроци за SARS-CoV-2. medRxiv 2020. doi: 10.1101/ 2020.05.11.20086439v2.

2. Тест за минала инфекция (тест за антитела). Уебсайт на Центровете за контрол и превенция на заболяванията. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/testing/ serology-overview.html. Актуализирано на 30 юни 2020 г. Достъп на 9 юли 2020 г.

3. Временни насоки за тестване на антитела срещу COVID-19 в клинични и обществени здравни условия. Уебсайт на Центровете за контрол и превенция на заболяванията. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-testsguidelines.html. Актуализирано на 1 август 2020 г. Достъп до 9 септември 2020 г.

4. Market M, Angka L, Martel AB, et al. Изравняване на кривата на COVID-19 с имунотерапии, базирани на естествени клетки убийци. Front Immunol 2020; 11: 1512.

5. Akbari H, Tabrizi R, Lankarani KB, et al. Ролята на цитокиновия профил и подгрупите на лимфоцитите в тежестта на коронавирусната болест 2019 (COVID-19): систематичен преглед и мета-анализ. Life Sci 2020:118167.

6. Bordoni V, Sacchi A, Cimini E, et al. Възпалителният профил корелира с намалената честота на цитотоксични клетки при COVID-19. Clin Infect Dis 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa577.

7. Gan J, Li J, Li S, Yang C. Левкоцитните подгрупи ефективно предсказват клиничния изход на пациенти с COVID-19 пневмония: ретроспективно проучване случай-контрола. Front Public Health 2020; 8: 299.

8. Covian C, Retamal-Diaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Може ли BCG ваксинацията да предизвика защитен обучен имунитет срещу SARS-CoV-2? Front Immunol 2020; 11: 970.

9. Gursel M, Gursel I. Дали глобалният индуциран от BCG ваксинация обучен имунитет има отношение към прогресирането на пандемията от SARS-CoV-2? Алергия 2020; 75: 1815–1819.

10. Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ, Dominguez-Andres J, et al. Обучен имунитет: инструмент за намаляване на податливостта и тежестта на инфекцията със SARSCoV-2. Клетка 2020; 181: 969–977.

11. Abbas AM, AbouBakr A, Bahaa N, et al. Ефектът от БЦЖ ваксината в ерата на пандемията от COVID-19. Scand J Immunol 2020:e12947.

12. Shanker V. Имунизация срещу морбили: Струва си да се обмисли стратегия за ограничаване на глобалното огнище на SARS-CoV-2. Indian Pediatr 2020; 57: 380.

13. Anbarasu A, Ramaiah S, Livingstone P. Подход за пренасочване на ваксината за предотвратяване на COVID-19: могат ли MMR ваксините да намалят заболеваемостта и смъртността? Hum Vaccin Immunother 2020. doi 10.1080/21645515.2020.1773141.

14. Фидел PL младши, Noverr MC. Може ли несвързана жива атенюирана ваксина да служи като превантивна мярка за намаляване на септичното възпаление, свързано с инфекция с COVID-19? mBio 2020; 11 (3). doi: 10.1128/mBio.00907-20.

15. Siracusano G, Pastori C, Lopalco L. Хуморални имунни отговори при пациенти с COVID-19: прозорец към състоянието на техниката. Front Immunol 2020; 11: 1049.

16. Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et al. Мощно неутрализиращи човешки антитела, които блокират свързването на SARS-CoV-2 рецептора и защитават животните. Nature 2020; 584: 443–449.

17. Long QX, Tang XJ, Shi QL и др. Клинична и имунологична оценка на асимптоматични SARS-CoV-2 инфекции. Nat Med 2020; 26: 1200–1204.

18. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Ефект от реконвалесцентната плазмена терапия върху времето за клинично подобрение при пациенти с тежък и животозастрашаващ COVID-19: рандомизирано клинично изпитване. JAMA 2020; 324: 460–470.

19. Murphy M, Estcourt L, Grant-Casey J, Dzik S. Международно проучване на опити с реконвалесцентна плазма за лечение на инфекция с COVID-19. Transfus Med Rev 2020; 34: 151–157.

20. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Ефект на реконвалесцентната плазма върху смъртността сред хоспитализирани пациенти с COVID-19: първоначален тримесечен опит. medRxiv 2020 август

21. doi 10.1101/2020.08.12.20169359. 21. Chandrashekar A, Liu J, Martinot AJ, et al. Инфекцията със SARS-CoV-2 предпазва от повторно заразяване при макаци резус. Наука 2020.

22. Wang F, Nie J, Wang H, et al. Характеристики на промяна на подгрупата на периферните лимфоцити при COVID-19 пневмония. J Infect Dis 2020; 221: 1762– 1769.

23. Sette A, Crotty S. Предшестващ имунитет към SARS-CoV-2: известните и неизвестните. Nat Rev Immunol 2020; 20: 457–458.

24. Sekine T, Perez-Pott A, Rivera-Ballesteros O, et al. Стабилен Т-клетъчен имунитет при реконвалесцентни лица с асимптоматичен или лек COVID-19. Cell 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.017.

25. Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K, et al. SARS-CoV-2-специфичен Т-клетъчен имунитет в случаи на COVID-19 и SARS и неинфектирани контроли. Nature 2020; 584: 457–462.

For more information:1950477648nn@gamil.com