Дешифриране на ролята на ендолизозомните Ca2 плюс канали в имунитета

Ролята на ендолизозомалното Ca2 плюс сигнализиране в имунитета е обект на нарастващ интерес през последните години. Тук обсъждаме развиващите се знания, свързани с приноса на ендолизозомните Ca2 плюс канали, които включват TPCs, TRPMLs и P2X4R във физиологичните процеси, свързани с вродения и адаптивен имунитет - включително фагоцитоза, възпаление, освобождаване на цитокини/хемокини, дендрит, естествен убиец и T клетъчно активиране и миграция - и ние подчертаваме недостига на клинични проучвания в тази област. Появяващите се биомедицински и транслационни данни доведоха до важни нови прозрения за критичните роли на тези канали във функцията на имунните клетки и регулирането на вродените и адаптивни имунни отговори.

Развиващото се имунологично значение на ендолизозомното Ca2 плюс сигнализиране налага по-нататъшни изследвания за по-добро характеризиране на ролите на тези канали в имунитета, за да разширим познанията си за патологията на възпалителни и автоимунни заболявания и да развием ендолизозомни Ca2 плюс канали като жизнеспособни биомаркери и терапевтични и превантивни цели за ремоделиране имунния отговор.

Освен това човешкото тяло трябва да има здрава имунна система, за да устои на инвазията на различни патогени. Имунитетът на човешкото тяло зависи най-вече от генетиката, но околната среда също има голямо влияние, като диета, сън, упражнения, стрес и т.н. Регулирането отвътре навън е най-идеалният начин за подобряване на човешкия имунитет. В допълнение към управлението на ежедневните ви навици, можете също да ядете здравословна храна от цистанче, която може да подобри имунната ви система.

Съвременните изследвания показват, че Cistanche съдържа повече от 10 вида витамини, 15 вида аминокиселини, повече от 20 вида микроелементи, повече от 20 вида алкалоиди, повече от 300 вида минерали и много видове кристални алкални вещества. Полизахаридите в Cistanche deserticola, ехинакозид и вербаскозид са най-ефективните съставки за облекчаване на физическата умора и подобряване на имунитета.

Кликнете къде да купите продукт cistanche

ВЪВЕДЕНИЕ

Вроденият и адаптивният имунитет са два основни компонента на имунната система. Връзката между вродените и адаптивните реакции е важна за поддържането на функционална имунна система за защита на индивида срещу чужди вещества като алергени, токсини, туморни клетки, бактерии и вируси. Вродената имунна система включва моноцити, макрофаги, дендритни клетки, мастоцити, базофили, неутрофили, еозинофили и естествени клетки убийци; докато адаптивната имунна система се състои от В клетки и Т клетки. Няколко проучвания показват, че вътреклетъчното Ca2 плюс сигнализиране е критично за поддържане на различни функции на имунните клетки (1-3) и приписват развитието на множество автоимунни и възпалителни заболявания на Ca2 плюс дисрегулация (4, 5).

Ca2 плюс сигнализирането, медиирано от ендолизозомни канали, се появява като играч в процеси, свързани с функциите на имунните клетки, като фагоцитоза; освобождаване на възпалителни медиатори; представяне на антиген; възпаление; клетъчен трафик; и Т клетъчна миграция. Ендо-лизозомните Ca2 плюс канали са локализирани в ранни, късни и рециклиращи ендозоми, лизозоми и автофагозоми. Те се състоят от канали с две пори (TPCs, известни също като TPCNs); преходни рецепторни потенциални катионни канали; муколипини (TRPML); и P2X4 ATP-активиран катионен канал. Значителен принос на ендолизозомното Ca2 плюс сигнализиране е демонстриран във фагоцитозата, която е жизненоважен физиологичен процес в клетъчния имунитет, медииран от TPCs, TRPML1 и P2X4R (6, 7). TRPML2 е ендолизозомален Ca2 плюс канал, за който е доказано, че има пряка роля в освобождаването на хемокин/цитокин (8).

Освен това, TPC1 е ендолизозомален Ca2 плюс канал, за който се съобщава, че участва в развитието на имунния отговор и освобождаването на възпалителни медиатори (9). Въпреки че стана ясно, че ендолизозомните Ca2 плюс сигнали играят централна роля в здравето и болестите, сложната динамика, лежаща в основата на регулирането на Ca2 плюс сигнализиране чрез ендолизозомни канали и участието им във физиологични процеси, свързани с имунитета, остават неуловими. Тук подчертаваме нововъзникващите роли на ендолизозомните Ca2 плюс канали в различни физиологични процеси, свързани с имунитета (както е показано на Фигура 1 и Таблица 1). Ние възнамеряваме да разкрием техния потенциал като ключови части в пъзел, който ще помогне да се подобри разбирането на патофизиологията на автоимунните и възпалителни заболявания и да се развият ендолизозомни Ca2 плюс канали като мишени за бъдеща имунотерапия.

TPCS ПРИ ФАГОЦИТОЗА, ВЪЗПАЛИТЕЛЕН ОТГОВОР И ТРАФИК НА ВИРУСИ

Каналите с две пори (TPC) присъстват като две изоформи при бозайниците - TPC1 и TPC2. Продължава дебатът дали TPC са предимно Ca2 плюс или Na плюс канали (16). Данните от няколко проучвания показват, че TPC се държат различно в различни биологични контексти. Те могат да предизвикат освобождаване на Ca2 плюс или Na плюс при свързване с вторични посредници: аденин динуклеотид фосфат на никотиновата киселина (NAADP), действа директно или индиректно за освобождаване на Ca2 плюс и фосфатидилинозитол 3,5-бифосфат [PI (3,5) P2] за освобождаване на Na плюс (17–20). Фагоцитозата от макрофагите е физиологичен процес, иницииран от нашата вродена имунна система като първа линия на защита както срещу патогени (бактерии, токсини, вируси), така и срещу туморни клетки. Лизозомите са многофункционални органели и играят жизненоважна роля във фагоцитозата, особено в късните етапи на съзряване на фагозомите (21).

Скорошно проучване на Suresh et al. (22) разкри ролята на тубулното състояние на лизозомите във фагоцитозата, за която е известно, че модулира процеси, свързани с имунитета, като представяне на антиген. Проучването установи, че тубулните състояния на лизозомите медиират фагоцитозата и засиленото сливане на фагозома-лизозома в клетки RAW 264.7 (in vitro модел на миши макрофаги) (22). Друго скорошно проучване на Freeman et al. предполагат възможността TPC2 да действа като регулатор на процеса на лизозомна тубулация (23). Проучването показа, че свръхекспресията на TPC2 задвижва лизозомната тубулация в механизъм, включващ активиране на фосфатидилинозитол 3,5-бифосфат (23). Освен това беше установено, че експресията на TPC1 и TPC2 на ниво иРНК е значително повишена в макрофагите, получени от костен мозък, в сравнение с миши ембрионални фибробласти (23). Участието на ендолизозомно Са2 плюс - медиирано сливане на фагозома-лизозома е замесено в узряването на фазата на фагозома, където фагозомата се слива с лизозомата, в крайна сметка се превръща във фаголизозома, което е фундаментална стъпка на фагоцитозата.

Наскоро Davis et al. (6) идентифицира ролята на NAADP-предизвиканото TPC-ендолизозомно Ca2 плюс сигнализиране от нанодомените, включващи активност на калциневрин и активиране на динамит 2 в макрофагите при разрязването на фагозомите от етапа на плазмената мембрана на фагоцитоза за малки и големи частици (6), което предполага, че TPC1 или TPC2 могат да действат като регулатори надолу по веригата на фагоцитозата в макрофагите.

Преди това Davis et al. дешифрира биологичното значение на NAADP/TPC/Ca2 плюс сигнализиране в Т-клетъчната биология. Те откриха, че NAADP-медиираното освобождаване на Са2 плюс е важен път, който задвижва Т-клетъчната цитолитична гранулална екзоцитоза (15). Наскоро Elisabeth et al. (2020) съобщава за първи път, че ендолизозомните Ca2 плюс сигнали чрез TPC1 медиират развитието на имунния отговор чрез задействане на освобождаването на възпалителни медиатори в механизъм, включващ Ca2 плюс кръстосани разговори между TPC1-медииран и ендоплазмен ретикулум ( ER) Ca2 плюс съхранява (9).

В in vivo миши модел TPC1KO, системната анафилаксия е преувеличена, проявяваща се чрез дълбок спад на телесната температура в сравнение с WT мишки (9). Проучването установи също, че модулирането на TPC1 или чрез генетична делеция, или чрез фармакологично инхибиране от trans-Ned-19, усилва мастоцитната дегранулация и предизвиква освобождаването на възпалителни медиатори (хистамин) от мастоцитите (9), които са резидентни в тъканите клетки на имунната система, които играят роля при възпалителни и алергични реакции. Броят и размерът на мастоцитите са значително намалени в миши модел с дефицит на TPC1-в сравнение с WT контролите (9). Клетъчните механизми, лежащи в основата на регулирането на TPC1-медиираните ендолизозомни Ca2 плюс сигнали при развитието на възпалителни и алергични реакции, изискват по-нататъшно изследване, за да се подпомогне разработването на нови лекарства за лечение на анафилаксия и алергична свръхчувствителност.

Доказано е, че сигналният път NAADP/TPC/Ca2 plus играе важна роля в трафика на вируси. Gunaratne и др. показаха, че нокдаунът на TPC (TPC1 и TPC2) възпрепятства инфекцията с коронавирус на близкоизточния респираторен синдром (MERS-CoV) в човешки ембрионални бъбречни клетки 293 (HEK293) (24). Ca2 плюс сигнализиране чрез TPCs (включващо TPC1 и TPC2) регулира навлизането на вируса Ebola и играе значителна биологична роля в трафика на вируси и предотвратяването на инфекция (25). Фармакологичното инхибиране или генетичен нокаут на TPCs намалява капацитета на вируса Ebola да заразява клетките в in vitro или in vivo модели (25). Кандидатурата на тези канали като лекарствени цели за бъдеща антивирусна терапия се подкрепя от наличието на одобрени от FDA лекарства, като допаминови антагонисти (напр. флуфеназин и пимозид) и селективни модулатори на естрогенните рецептори (включително ралоксифен, кломифен и тамоксифен), които инхибират TPC функционира и възпрепятства навлизането на частици, подобни на вируса на Ебола, в клетките на HeLa Kyoto in vitro (26).

Функционалното характеризиране на флуфеназин и ралоксифен разкри, че те блокират активността на TPC2 чрез намаляване на времето за отваряне на канала (26). Избухването на SARS-CoV2 доведе до преразглеждане на ролята на ендолизозомното Ca2 плюс сигнализиране, особено чрез TPC, в трафика на вируси и инфекциозността. Скорошни доказателства показват, че TPC2, фосфатидилинозитол 3-фосфат 5-киназа (PIKfyve) и катепсин L регулират навлизането на SARS-CoV-2 в in vitro модел (HEK 293/hACE2 клетки) ( 27). По подобен начин, Clementi et al. установиха, че инхибирането на функцията на TPC2 чрез фармакологични средства чрез нарингенин или нокдаун от siRNA отслабва SARS-CoV2 инфекцията in vitro (28).

Въпреки нарастващите доказателства, свързващи TPC/Ca2 плюс сигнализиране с физиологични процеси, приписвани на имунитета, изследванията в тази област са все още в начален стадий. По-нататъшни изследвания, използващи биомедицински (in vitro и in vivo) и клинични модели, ще декодират ролята на TPC/Ca2 плюс сигнализирането в имунитета и ще допринесат за усъвършенстване на познанията ни относно ролите на този сигнален път в патогенезата на заболяванията на имунната система и може да доведе до разработването на терапевтични средства за лечение или предотвратяване на заболявания, свързани с имунния отговор.

TRPMLS ПРИ ФАГОЦИТОЗА, ПРЕДСТАВЯНЕ НА АНТИГЕН И ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ХЕМОКИН/ЦИТОКИН

Преходните рецепторни потенциални катионни канали (TRPML; муколипини) са подсемейство от семейството на TRP каналите и се състоят от TRPML1, TRPML2 и TRPML3 при бозайници; те са локализирани в ендолизозомалните компартменти (29). TRPML играят значителна роля в ендолизозомната биология, по-специално ендолизозомния трафик, който води до автофагия (30). По-специално, ролите на TRPML (по-специално TRPML1 и TRPML2) във физиологичните процеси, свързани с функциите на имунните клетки, се развиват (31, 32), подчертавайки важността на пълното характеризиране на биологичните и клинични функции на тези канали в имунната система. Song и др. (33) докладва първото доказателство за взаимовръзката между TRPML (TRPML1 и TRPML2) и представянето на В-клетъчен антиген при гръбначни животни (33). TRPML1-медиираният Ca2 плюс сигнален път е замесен във фагоцитозата (6, 13, 34). TRPML1 действа като регулатор на фагозомното съзряване, FYVE пръст-съдържаща фосфоинозитид киназа (PIKfyve) и (PI(3,5)P2)-медиирани Ca2 плюс сигнали чрез TRPML1- задейства сливането на фагозома-лизозома (13).Предишно проучване включва (PI(3,5)P2)/TRPML1/Ca2 плюс сигнализиране като модулатор на фагоцитозата чрез регулиране на фокалната екзоцитоза, което е важно за биогенезата на фагозомите (34).

Наскоро беше показано, че нокаутът на TRPML1 отслабва фагоцитозата на големи частици в макрофаги, получени от миши костен мозък (BMDMs), което показва, че освобождаването на лизозомален Са2 плюс чрез TRPML1 е необходимо за голяма целева фагоцитоза (6). TRPML1/Ca2 плюс сигнализирането участва в лизозомната тубулация (35); този процес играе роля във фагоцитозата и представянето на антигена. Наскоро Goodridge et al. (36) идентифицира основна роля за освобождаването на лизозомален Са2 плюс чрез TRPML1 като медитатор на функцията на естествените клетки убийци (NK) (36). Предишни проучвания показват, че TRPML1 лизозомни Ca2 плюс сигнали са включени в транспортирането на дендритна РНК чрез модулиране на Toll-подобен рецептор 7 (TLR7) сигнализиране (12).

В допълнение, Ca2 плюс сигнализирането е медиираночрез TRPML1 регулира две важни функции на дендритни клетки, включващи миграция и хемотаксис (37). Тези констатации подчертават еволюцията на TRPML1 като модулатор на вродени и адаптивни имунни клетъчни функции; следователно това налага по-нататъшно изследване за разкриване на молекулярните механизми на TRPML1 в имунитета чрез in vitro и vivo модели. TRPML2/Ca2 плюс сигнализирането модулира хемокин (CC мотив) лиганд 2 (CCL2; известен също като моноцит хемоатрактант протеин 1 (MCP1)) освобождаване от макрофаги (8) и действа като ключов регулатор на моноцитни и макрофаги инфилтрации и миграция (10).

Следователно, Ca2 плюс сигнализиране чрез TRPML2 модулира възпалението чрез регулиране на освобождаването на CCL2; това може да служи като жизнеспособна терапевтична цел за пациенти с възпалителни заболявания. В допълнение към участието на TRPML2 в освобождаването на хемокини, беше показано, че TRPML2-предизвиканото ендолизозомно Ca2 плюс сигнализиране играе роля във вирусния трафик (38). Доколкото ни е известно, липсват молекулярни доказателства, характеризиращи ролята на TRPML3 в имунитета. Въпреки че развиващите се доказателства подчертават, че ендолизозомните Ca2 плюс сигнали, медиирани от TRPMLs, играят важна роля във вродения и адаптивен имунитет, необходими са допълнителни проучвания за дешифриране на точните механизми, лежащи в основата на физиологичните процеси на тези канали в имунитета, от освобождаване на хемокини/цитокини до антиген представяне.

P2X4 R ПРИ ФАГОЦИТОЗА, ВЪЗПАЛЕНИЕ, ОСВОБОЖДАВАНЕ НА ЦИТОКИНИ И УЧАСТИЕ В МИГРАЦИЯТА НА Т КЛЕТКИ

Рецепторът P2X4 принадлежи към семейството на пуринергичните рецептори, участва в предизвиканото от ATP Ca2 плюс освобождаване и е локализиран в ендолизозомалната система (39). P2X4R-медиирана Ca2 плюс сигнализация е призната за ключов медиатор при възпаление и невропатична болка (40-42). Последните проучвания продължават да хвърлят светлина върху ролите на P2X4R във физиологичните процеси, свързани с имунитета. Повишена регулация на експресията на P2X4R протеин се наблюдава в ранните етапи на фагоцитозата (с първоначални фагоцитни стимули) в алвеоларните макрофаги (7), което предполага участието на P2X4R във фагоцитозата. Както беше обсъдено по-рано относно ролите на TPCs и TRPMLs във фагоцитозата, ние спекулираме, че ендолизозомните йонни канали динамично комуникират на молекулярно ниво, за да медиират в крайна сметка фагоцитозата; освен това, тези канали имат отличителни роли в различни фази на този процес. P2X4R медиира индуцираното от алерген възпаление на дихателните пътища чрез регулиране на инициирането на дендритни клетки за Т хелпер 2 (Th2), предизвиквайки секреция на IL-1ß (интерлевкин 1 бета) (43).

По подобен начин беше установено, че P2X4R модулира медиираното от рецептор P2X7 освобождаване на два провъзпалителни цитокина, IL-1ß и IL18 (интерлевкин-18), които медиират възпалението в дендритни клетки, получени от миши костен мозък (BMDCs) (11). P2X4R-дефицитни мишки показват защитни ефекти срещу исхемично остро бъбречно увреждане в сравнение с WT мишки; този ефект е изследван на молекулярно ниво и е свързан с P2X4Raugmented исхемично остро бъбречно увреждане чрез механизъм, включващ активирането на NLRP3 (семейство NLR пиринов домейн, съдържащ 3) в инфламазомно сигнализиране (44). Инфламазомата е мултипротеинов комплекс, който играе основна роля във възпалението на вродените имунни клетки чрез активирането на каспаза 1, която е отговорна за разцепването на прекурсорните форми на два важни възпалителни медиатора, IL-1ß и IL18, в биологично активни цитокини (44).

Необходими са допълнителни изследвания, за да се определи сложното взаимодействие между P2RX4, инфламазомата и освобождаването на IL-1ß и IL18. Фармакологично инхибиране на P2RX4 чрез 5-BDBD (5-(3- бромофенил)-1,3-дихидро-2Н-бензофуро[3,{{ 14}}e]-1,4-диазепин-2-1) възпрепятства миграцията на Т-клетките (45). Т-клетъчната миграция е критична стъпка във функцията на Т-клетките. В допълнение, Ledderose et al. (44) са предоставили значителни допълнителни доказателства, за да потвърдят тази констатация. С in vivo модел на мишка те откриха, че фармакологичната модулация на P2X4R от 5-BDBD води до отхвърляне на белодробни трансплантанти чрез нарушаване на набирането на Т-клетки в алографтна тъкан (45). Свръхекспресия на P2X4R беше открита в CD4 плюс Т клетки от периферна кръв и мастна тъкан при затлъстели, здрави индивиди, което показва възможна роля на P2X4R при хронично възпаление, свързано със затлъстяването (46).

Като цяло, тези констатации подчертават имунологичното значение на P2X4R във вродения и адаптивен имунитет и изискват допълнителни изследвания за биологично и клинично характеризиране на многофункционалната роля на P2X4R в имунитета. Това може да подпомогне развитието на имуномодулатори за лечение на възпалителни заболявания и предотвратяване на отхвърляне на присадката и усложнения при трансплантация.

КЛИНИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ЕНДОЛИЗОЗОМНИ СА2 плюс КАНАЛИ ПРИ НАРУШЕНИЯ, СВЪРЗАНИ С ИМУННАТА СИСТЕМА

Въпреки че има нарастващ научен интерес към ролята на ендолизозомните Са2 плюс канали в имунитета, има малко проучвания, които категоризират клинично тези канали. Наскоро проучване на геномна асоциация в китайското население Хан идентифицира TPCN2 като един от четирите генни сигнатура, приписвани на чувствителността към системен лупус еритематозус (SLE), който се характеризира като хронично автоимунно заболяване (14).

Значително свръхекспресиран P2X4 на протеиново ниво е открит в тъканите на пациенти с индуциран от вируса на хепатит С хепатоцелуларен карцином в сравнение с хепатоцелуларен карцином, индуциран от вируса на хепатит С (47). Това откритие повдига клиничен въпрос относно възможността за насочване на P2X4 за модулиране на имунния отговор, който допринася за хепатоцелуларен карцином, индуциран от вируса на хепатит С, което изисква по-нататъшно изследване, за да се разбере ролята на P2X4 в патологията на хепатоцелуларен карцином, индуциран от вируса на хепатит С.

ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ БЕЛЕЖКИ И БЪДЕЩИ ПЕРСПЕКТИВИ

Развиващи се доказателства продължават да разкриват функцията на ендолизозомния Са2 плюс сигнализиране при вродени и адаптивни имунни клетъчни отговори. Стана ясно, че ендолизозомните Ca2 плюс канали, главно TPC2 и TRPML-1, играят критична роля във фагоцитозата на глобално ниво, с отличителни роли на различни етапи от фагоцитния процес. Важно е, че TRPML-2 и P2X4R са замесени в модулирането на освобождаването на хемокини и цитокини и следователно техния ефект върху възпалението; обаче, точните механизми, лежащи в основата на действието на тези канали, остават неуловими и изискват по-нататъшно изследване, за да се определи специфична цел нагоре или надолу по веригата, за да се преодолеят проблемите, породени от повсеместното присъствие на Ca2 плюс сигнали в нашите клетки и да се модулира вродения имунен отговор.

Скорошни проучвания хвърлят светлина върху ролите на TRPML-1 и P2X4 в адаптивната функция на имунните клетки и повдигат въпроси относно тяхната кандидатура като ценни цели за модулиране на адаптивните имунни отговори. Независимо от недостига на клинични доказателства, GWAS разкри потенциалните приложения на TPC2 като биомаркер в дефиницията на чувствителност към SLE в китайската популация и изисква валидиране в бъдещи кохорти от разнообразна популация. Въпреки проучвателния характер на доказателствата, подчертаващи ролята на ендолизозомното Ca2 плюс сигнализиране в различни процеси, свързани с имунитета, този мини-преглед предлага някои прозрения за основните роли на тези канали в специфичните механизми на вродения и адаптивен имунитет, които водят до възпаление и нарушения, свързани с имунната система. Освен това, това повдига въпроси относно клиничната полезност на тези канали като биомаркери или имунотерапевтични цели за модулиране на вродени и адаптивни имунни отговори.

АВТОРСКИ ПРИНОС

АА допринесе за въпроса за мини-ревю-изследване, събирането на данни и тълкуването и написа ръкописа. JP е преработил ръкописа. Всички автори допринесоха за статията и одобриха изпратената версия.

БЛАГОДАРНОСТИ

AA е получател на стипендия на саудитското министерство на образованието. Освен това саудитското министерство на образованието подкрепи следдипломното обучение на АА. Фигурата е създадена с BioRender.com.

ПРЕПРАТКИ

1. Rao A, Hogan PG. Калциево сигнализиране в клетките на имунната и хематопоетичната система. Immunol Rev (2009) 231 (1): 5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Калциево сигнализиране в Т клетки. Nat Rev Immunol (2019) 19 (3): 154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Калциево сигнализиране и регулиране на неутрофилните функции: все още предстои дълъг път. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2): 285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Парк YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Ролята на сигналния път на калций-калциневрин-NFAT в здравето и автоимунните заболявания. Front Immunol (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Характеризиране на канала Orai и TRPC в медиирано от Fcϵri калциево сигнализиране и секреция на медиатор в човешки мастоцити. Physiol Rep (2017) 5 (5): e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. NAADP-регулирани двупорни канали задвижват фагоцитозата чрез ендо-лизозомален Ca2 плюс нанодомени, калциневрин и динамин. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Динамично регулиране на P2X4 рецептора в алвеоларните макрофаги чрез фагоцитоза и класическо активиране. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Селективен агонист на TRPML2 разкрива пряка роля в освобождаването на хемокин от вродени имунни клетки. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ и др. Дефицитът или блокадата на TPC1 увеличават системната анафилаксия и активността на мастните клетки. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Моноцитен хемоатрактантен протеин -1 (MCP-1): Общ преглед. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. P2X4 Receptor Regulates P2X7 Receptor-Dependent IL-1b and IL-18 Release in Mouse Bone-Mrow-Derived Dendritic Cells . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432 (3): 406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 положително регулира отговорите на TLR7 в дендритни клетки чрез улесняване на транспортирането на РНК до лизозомите. Int Immunol (2015) 27 (2): 83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Зависещият от фосфоинозитид лизозомален Ca2 плюс канал, TRPML1, е необходим за съзряване на фагозома. Трафик (2015) 16 (9): 1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, et al. Проучване на асоциацията в Exome идентифицира четири нови локуса за системен лупус еритематозус в китайското население на Хан. Ann Rheum Dis (2018) 77 (3): 417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP активира канали с две пори на Т-клетъчни цитолитични гранули за стимулиране на екзоцитоза и убиване. Curr Biol (2012) 22 (24): 2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Двупорни канали (TPC s): Текущи спорове. Биоесета (2014) 36 (2): 173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X и др. TPC протеините са фосфоинозитид-активирани натриево-селективни йонни канали в ендозоми и лизозоми. Клетка (2012) 151: 372–83: 2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Основно изискване за двупорен канал 1 в NAADP-медиирано калциево сигнализиране. J Cell Biol (2009) 186: 201–9: 2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K и др. Двупорният канал TPCN2 медиира NAADP-зависимото освобождаване на Са 2 плюс от лизозомните депа. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-y

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X и др. NAADP мобилизира калций от киселинни органели чрез канали с две пори. Природа (2009) 459.7246: 596–600. doi: 10.1038/nature08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Неконвенционална роля на лизозомите във фагоцитозата. Клетъчен калций (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbor Active Ion Gradients and Poise Macrophages for Phagocytosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Липидно-зависимите моновалентни йонни потоци регулират ендоцитния трафик и поддържат имунното наблюдение. Наука (2020) 367 (6475): 301–5. doi: 10.1126/ science.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. NAADP-зависимото Ca2 плюс сигнализиране регулира транслокацията на близкоизточния респираторен синдром-коронавирус псевдовирус през ендолизозомалната система. Клетъчен калций (2018) 75: 30-41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Сакурай Y, Колоколцов AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. Каналите с две пори контролират навлизането в клетката гостоприемник на вируса Ебола и са лекарствени цели за лечение на заболяване. Наука (2015) 347 (6225): 995–8. doi: 10.1126/ наука.1258758

26. Пени CJ, Василева K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, et al. Извличането на инхибитори на навлизане на вируса Ебола идентифицира одобрените лекарства като блокери на порите с две пори. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L и др. Характеризиране на шиповия гликопротеин на SARS-CoV-2 при навлизане на вируса и неговата имунна кръстосана реактивност със SARSCov. Nat Commun (2020) 11 (1): 1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Нарингенинът е мощен инхибитор на SARS-CoV-2 инфекция in vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Двупорни и TRPML катионни канали: регулатори на фагоцитоза, автофагия и лизозомна екзоцитоза. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Ролята на TRPML в ендолизозомния трафик и функция. Клетъчен калций (2015) 58 (1): 48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. TRPML катионни канали при възпаление и имунитет. Front Immunol (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. „Имунопреходни рецепторни потенциални йонни канали“: Ролята в медиираните от моноцити и макрофаги възпалителни реакции. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Song Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. TRPML катионните канали регулират специализираното лизозомно отделение на В-лимфоцитите на гръбначните животни. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X и др. TRP канал в лизозомата регулира фагоцитозата на големи частици чрез фокална екзоцитоза. Dev Cell (2013) 26 (5): 511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. Молекулярен механизъм за регулиране на подвижността на лизозомите за позициониране и тубулация на лизозомите. Nat Cell Biol (2016) 18 (4): 404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Ремоделиране на секреторни лизозоми по време на образование настройва функционалния потенциал в NK клетките. Nat Commun (2019) 10 (1): 1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Лизозомното сигнализиране контролира миграцията на дендритни клетки. Sci Immunol (2017) 2 (16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Катионният канал на муколипин-2 повишава ефикасността на трафика на ендоцитирани вируси. MBio (2018) 9 (1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4, and Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47: 126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Бърз и чувствителен пуринергичен рецептор. Biomed J (2017) 40 (5): 245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 Пуриноцепторно сигнализиране при хронична болка. Пуринергично сигнализиране (2012) 8 (3): 621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Дексмедетомидин намалява експресията на P2X4 и NLRP3 в гръбначния стълб на плъхове с диабетна невропатична болка. Acta Cirurg Bras (2019) 34 (11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Дефицитът на P2rx4 при мишки облекчава предизвиканото от алергени възпаление на дихателните пътища. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. P2X4 рецепторът обостря исхемичната AKI и индуцира бъбречна проксимална тубуларна NLRP3 възпалителна сигнализация. FASEB J (2020) 34 (4): 5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Пуринергичните P2X4 рецептори и производството на митохондриален АТФ регулират миграцията на Т клетки. J Clin Invest (2018) 128 (8): 3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. P2X4 рецептор като модулатор във функцията на P2X рецептор в CD4 плюс Т клетки от периферна кръв и мастна тъкан. Mol Immunol (2019) 112: 369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Експресия на пуриноцептор в индуциран от хепатоцелуларен вирус (HCV) и не-HCV хепатоцелуларен карцином: вникване в провирусната роля на P2X4 рецептора. Mol Biol Rep (2018) 45 (6): 2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Конфликт на интереси:

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на търговски или финансови взаимоотношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Авторско право © 2021 Alharbi и Parrington. Това е статия с отворен достъп, разпространявана съгласно условията на Creative Commons Attribution License (CC BY). Използването, разпространението или възпроизвеждането в други форуми е разрешено, при условие че оригиналният автор(и) и собственикът(ите) на авторските права са посочени и че оригиналната публикация в това списание е цитирана според приетата академична практика. Не е разрешено използване, разпространение или възпроизвеждане, което не отговаря на тези условия.

For more information:1950477648nn@gmail.com