Определяне на циркадните нарушения при невродегенеративни разстройства

Невродегенеративните заболявания обхващат голяма група от състояния, които са клинично и патологично разнообразни, но все пак са свързани от обща патология на неправилно нагънати протеини. Натрупването на неразтворими агрегати е придружено от прогресивна загуба на уязвими неврони. При някои пациенти симптомите са двигателно фокусирани (атаксии), докато други изпитват когнитивни и психиатрични симптоми (деменции).

Невродегенеративните заболявания са група често срещани заболявания на нервната система, като болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтън и др. Появата и развитието на тези заболявания са тясно свързани с имунитета.

На първо място, имунитетът е важна гаранция за здравето на организма. Имунната система предпазва тялото от инфекция, като разпознава и атакува патогените, които нахлуват в тялото. Здравето на имунната система е тясно свързано с нормалната функция на различните системи в тялото.

Второ, появата и развитието на невродегенеративни заболявания са тясно свързани с имунитета. Проучванията показват, че имунитетът може да повлияе на имунния отговор и способността за възстановяване на невроните, което има важно въздействие върху здравето на нервната система. Намаленият имунитет може да направи нервната система уязвима към патогени и автоимунни атаки, което може да доведе до невродегенеративни заболявания.

И накрая, има стъпки, които можем да предприемем, за да повишим имунитета и да предотвратим и забавим появата и прогресията на невродегенеративните заболявания. Например: поддържайте здравословен начин на живот, като подходящи упражнения, балансирана диета, без пушене и без алкохол; активна защита срещу патогени, като навременна ваксинация, често миене на ръцете и др.; укрепване на обучението за имунитет, като разумни витаминни добавки, яжте повече плодове и зеленчуци и поддържайте настроението Шу Чанг и така нататък.

В заключение, невродегенеративните заболявания са тясно свързани с имунитета. Активното подобряване на имунитета може ефективно да предотврати и забави появата и развитието на невродегенеративни заболявания. Вярвам, че чрез съвместните ни усилия ще успеем да поставим началото на светло бъдеще за неврологичното здраве. Вижда се, че трябва да подобрим паметта си. Cistanche може значително да подобри паметта, тъй като месната паста е традиционен китайски лечебен материал с много уникални ефекти, един от които е подобряване на паметта. Ефикасността на мляното месо идва от различни активни съставки, които съдържа, включително карбоксилна киселина, полизахариди, флавоноиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка по различни канали.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Сред общите симптоми на невродегенеративните заболявания е нарушаването на цикъла сън/бодърстване, което се случва в началото на траекторията на заболяването и може да бъде рисков фактор за развитие на заболяването. В много случаи прекъсването на времето на съня и други ритмични физиологични маркери незабавно повишава възможността от невродегенеративно разстройство на системата за циркадианно време. Този преглед има за цел да обобщи доказателствата в подкрепа на хипотезата, че нарушаването на циркадния период е основен симптом при невродегенеративните заболявания, включително болестта на Алцхаймер, болестта на Хънтингтън и болестта на Паркинсон, и да обсъди най-новия напредък в тази област.

Прегледът обсъжда доказателства, че невродегенеративните процеси могат да нарушат структурата и функцията на циркадната система и описва интервенции, базирани на циркадните периоди, както и времеви лекарствени лечения, които могат да подобрят широк спектър от симптоми, свързани с невродегенеративни разстройства. Той също така идентифицира ключови пропуски в нашите знания.

Въведение

Терминът "невродегенеративно заболяване" (NDD) обхваща голяма група състояния, които са клинично и патологично различни. Все пак има споделена биология, тъй като тези заболявания се характеризират с натрупване на неправилно нагънати протеини в неразтворими агрегати, придружени от прогресивна загуба на неврони. Тези протеинови агрегати се образуват от мутантен хънтингтин при болестта на Хънтингтън (HD); амилоид- и тау при болестта на Алцхаймер (AD); и неправилно нагънат -синуклеин при болестта на Паркинсон (PD) и свързани с нея разстройства (1). Тези заболявания имат общи елементи поради токсичния характер на протеиновите агрегати. Има също доказателства, че неправилно нагънатите протеини могат да се предават от клетка на клетка с агрегати, служещи като химична матрица за тяхното образуване в реципиентните клетки (2).

Комбинацията от селективна уязвимост и разпространение може да обясни как NDD влияят на различни мрежи от клетки.

Сред споделените симптоми на NDD е прекъсване на цикъла сън/събуждане, което се случва в началото на прогресията на заболяването. В много случаи синхронизирането на съня и ритмичните физиологични маркери е нарушено, което повишава възможността за предизвикано от NDD нарушаване на системата за циркадианно време. Циркадният часовник е времева програма, която генерира 24-часова структура върху биологичните процеси от генната експресия до поведението. Циркадните часовници са автономни, създават ритми дори при липса на ежедневни сигнали от околната среда и са широко разпространени в мозъка и тялото. Системата за циркадианно време на бозайниците включва централен часовник в супрахиазматичното ядро ​​(SCN), което получава светлинна информация чрез специализиран път, както и информация за други подходящи сигнали от околната среда, като времето на храната. SCN комуникира с останалата част от мозъка чрез няколко пътя, включително центрове на възбуда, автономната нервна система и оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза (HPA). Като се има предвид тази мощна комбинация от изходящи пътища, централният часовник може да регулира ритмите в цялото тяло и повечето тъкани имат клетъчно автономни молекулярни часовници. Резултатът е широка времева структура, която влияе върху всички биологични системи. Един от централните принципи на циркадното поле е, че тази времева структура е от съществено значение за нашето здраве (3, 4) и нейното прекъсване има разходи, усещани в цялото ни тяло.

На клетъчно и молекулярно ниво молекулярният часовников механизъм управлява ритмичната транскрипция на няколко гена (4). Този циркаден часовников механизъм управлява времевата регулация на ключови биологични процеси, включени в обработката на протеини, които биха могли да повлияят на образуването на агрегати (5), както и на предаването на неправилно нагънати протеини (6). Важно е, че изчистването на неправилно нагънати протеини се управлява от съня чрез регулиране на глимфния поток (7). Поради тези причини много изследователи (8, 9) предпочитат двупосочен модел, при който продължаващата болестна патология може да повлияе на циркадните ритми, а нарушените циркадни ритми могат да ускорят патологията (Фигура 1).

Терминът „циркадно прекъсване“ се използва широко в контекста на NDD, но не е добре дефиниран от изследователите (10). Въпреки че има няколко ключови ритмични параметъра, управлявани от циркадната система (напр. амплитуда, фаза, период), генетиците се фокусират основно върху дължината на ендогенния цикъл и ние имаме подробно разбиране на основните молекулярни механизми. Измерена при постоянни условия, дължината на цикъла, генерирана от системата за циркадианно време, е прецизна и измерима, т.е. отличен резултат за изследване чрез мутационни и обратни генетични стратегии (11). С най-тясната дефиниция бихме могли да ограничим обсъждането на пациенти с циркадни нарушения и животински модели, включително намалена амплитуда, фрагментация (загубата на нормално консолидираните състояния на сън/събуждане) и увеличаване на променливостта на ежедневните ритми от цикъл до цикъл. За съжаление тези симптоми имат няколко възможни алтернативни обяснения. Например, намаляването на амплитудата на ритъма може да бъде причинено от дефекти в много процеси надолу по веригата на системата за циркадианно време. Това е от особена загриженост в случай на HD и PD, при които ключовият симптом е прекъсване на двигателната мощност чрез вериги на базалните ганглии. Въпреки че трябва да бъдем внимателни в нашите интерпретации, смущенията във времевия модел на поведение или физиологичните ритми повишават, като минимум, възможността за дефицити в системата за циркадно време.

Причинени от NDD дефицити в системата за циркадно време

Класически, системата за циркадно време се състои от светлинен входен път; централен часовник, разположен в SCN; и множество изходни пътища (Фигура 2). Молекулярните циркадни часовници са широко разпространени и контролират локално времевия модел на транскрипция. Може да е полезно да се обмисли възможна дисфункция, предизвикана от NDD, във всеки от тези компоненти.

Причинени от NDD дефицити в откриването на циркадната светлина

Ежедневният цикъл светлина/тъмнина (LD) е мощен регулатор на поведението както чрез директния ефект на светлината, така и чрез синхронизирането на ендогенния циркаден часовник (21). Светлината се открива от вътрешно фоторецептивни ганглийни клетки на ретината (ipRGCs), които използват меланопсин като фотопигмент (22, 23). IPRGC могат също така да реагират на сигнали, управлявани от пръчици и конуси (24). IPRGCs интегрират тази светлинна информация (25) и изпращат директна проекция към централния циркаден часовник, където този сигнал синхронизира циркадните трептения. IPRGC също са в основата, отчасти, на прякото въздействие на светлината върху настроението и познанието (26, 27).

Има доказателства, че пациентите с PD и AD имат по-малко ipRGCs с намалена дендритна сложност (28, 29). Приносът на пръчиците, колбичките и ipRGCs към светлинния рефлекс на зеницата може да бъде оценен чрез пупилометрия. По-специално, отговорът на зеницата след осветяване (PIPR) е надежден показател за функцията на ipRGC и е компрометиран при пациенти с PD и AD (30–32). Пациентите с риск от AD имат значителна вариабилност в PIPR спрямо здрави контроли, което предполага, че този предизвикан от светлина рефлекс може да бъде предсказващ (32, 33). Въпреки че е необходима повече работа, този сравнително прост анализ може да се превърне във важна клинична мярка за прекъсване на входния път на светлина към циркадната система.

При HD миши модели, дегенерацията на ipRGCs настъпва рано в прогресията на заболяването (34, 35). Има няколко начина да проверите как светлината влияе на циркадната система. Може би най-категоричната мярка е величината на предизвиканите от светлина фазови смени, когато мишките се държат в постоянна тъмнина. Важно е, че HD моделите показват значителни намаления в големината на светлинно индуцираните фазови закъснения, както и по-дълги времена за повторно увличане до промяна в LD цикъла (35–37). Взети заедно, убедителните предклинични данни предполагат, че входната светлина към циркадната система е компрометирана при HD. Ситуацията в PD и AD е по-малко ясна. Данните за поведението са смесени, като някои групи не откриват влияние върху пътя на входящата светлина в добре установени модели на мишки за PD (38) или AD (39). От друга страна, линията на аполипопротеин Е4-нокаут (APOE4-KO), модел на AD, показва значително намаляване на величината на индуцираните от светлина фазови смени (40), както и повишена активност по време на светлина фаза на LD цикъла (39, 41). Въпреки че са възможни други механизми, намаляването на способността на светлината да нулира циркадния часовник може да обясни намаляването на амплитудата на ритъма при условия на LD, както и увеличаването на променливостта от цикъл до цикъл.

Причинени от NDD дефицити в SCN

SCN на хипоталамуса съдържа така наречената главна осцилаторна мрежа, необходима за координиране на циркадните ритми в цялото тяло. Няколко проучвания разглеждат постморталните структурни промени в SCN при NDD (42–47). Тези проучвания показват намаляване на броя и размера на клетките, както и намаляване на експресиращите вазоактивен интестинален пептид (VIP-експресиращи) и аргинин вазопресин-експресиращите (AVP-експресиращи) клетки в SCN. Няколко особено въздействащи проучвания успяха да измерят ежедневните ритми на пациенти с AD и след това да изследват SCNs на пациентите след смъртта. Първото проучване установи, че специфичната загуба на SCN невротензин неврони е свързана със загуба на активност и температурна амплитуда при пациенти с AD (48). Работа от лабораторията Saper (49) установи, че амплитудата на циркадния ритъм при субекти с AD е свързана с броя на VIP-експресиращи SCN неврони. AD се свързва допълнително със забавена циркадна фаза в сравнение с когнитивно здрави субекти. Заедно тези данни са в съответствие с възможността увреждането на самата SCN да е в основата на циркадните нарушения при NDD, поне в по-късните етапи на заболяването.
Има някои доказателства за анатомични промени в SCN в миши модели на NDD. Например, има съобщения за намаляване на VIP експресията в SCN при HD модели (50, 51). В допълнение, има намаление на дефинирания от Nissl размер на мъжкия, но не и женския SCN в HD модел (51). Може би най-ясният случай за патология на SCN идва от работата в модела APOE4-KO (40). Авторите откриха доказателства за амилоидоза и отлагане на тау, както и митохондриално и синаптично влошаване, в мутантния SCN. Тауопатия е наблюдавана и в SCN на възрастни Tg4510 мишки (модел за AD) (52), което подчертава значението на възрастта като променлива. Тези дефицити в миши модели се наблюдават най-вече при млади животни и животни на средна възраст (12 месеца или по-малко), докато всички данни за хора са следсмъртни. Възможно е дефицитите при мишките да са по-изразени към края на техния живот.

Характерно свойство на SCN невроните е, че те генерират циркаден ритъм на невронна активност с по-висока спонтанна активност през деня, отколкото през нощта. Този ритъм на невронна активност е критичен за синхрона на клетките в SCN веригата, както и за способността на това ядро ​​да управлява изходни процеси в цялото тяло. Тези ритми в електрическата активност на SCN се влияят от възрастта и вече показват намаляване на амплитудата и увеличаване на променливостта до средна възраст (53). Ритмите на невронната активност на SCN се нарушават рано при NDD и са придружени от загуба на нормална дневна вариация в потенциала на мембраната в покой в ​​невроните на SCN (36, 38, 51, 54). По този начин има доказателства за патофизиология на ниво SCN в миши модели на NDD.

Промяна, управлявана от NDD, в управлявани от SCN изходи

Измерено чрез актиграфия, много пациенти с NDD ще проявят повишена фрагментация на техния цикъл сън/събуждане, измерено чрез повишена възбуда през нощта и увеличен сън през деня (8, 9, 55, 56). Веригата, чрез която SCN контролира локомоторната активност, не е добре разбрана, но със сигурност преминава през допаминергичната регулация на веригата на базалния ганглий. Клетъчните популации в този регион са уязвими към патология, предизвикана от PD и HD. Разбирането как NDDs влияят върху циркадната регулация на регионите за двигателен контрол е важна област за бъдещи изследвания.

Мелатонин. Една от най-добре разбраните циркадни вериги е временният контрол на секрецията на мелатонин. Веригите, участващи в нощното повишаване на секрецията на мелатонин и автономната функция, са относително добре дефинирани (57). Мелатониновите рецептори се експресират в цялото тяло (58) и имат широко въздействие върху биологичните системи. Самият SCN експресира високи нива на мелатонинови рецептори и взаимодействието между SCN и епифизната жлеза образува невроендокринна обратна връзка (59). От клинична гледна точка началото на мелатонин при слаба светлина (DLMO) може да се използва като лабораторна мярка за определяне на фазата на циркадния цикъл (60). Нивата на мелатонин обикновено се измерват в плазма или слюнка, тъй като това позволява често вземане на проби за по-прецизно определяне на фазата.

Съобщава се, че пациентите с HD имат забавена фаза на секреция на мелатонин, която става по-забавена с прогресията на заболяването (61). Друго проучване документира намалени нива на мелатонин при пациенти с преманифестна HD (62), с по-нататъшен спад в нивата на мелатонин с прогресия до манифестна HD. И в двете групи интерсубектният DLMO беше по-променлив в сравнение с контролите. Въпреки това, друго проучване на носители на алели на HD не откри никаква промяна в DLMO, дори сред индивиди с повишени нощни събуждания (63). Сред пациентите с PD има доказателства за намаляване на амплитудата на секрецията на мелатонин, но смесена подкрепа за разлика във фазата (64–66). Усложняващ фактор е, че допаминергичните лекарства, използвани за лечение на PD, също влияят върху секрецията на мелатонин (67). Ранна работа при пациенти с AD откри доказателства за понижени нива на мелатонин (65-70). По-нова работа установи, че DLMO се забавя с намалена амплитуда при пациенти с леко когнитивно увреждане (71). Като се има предвид, че измерванията могат да бъдат направени от проби от слюнка, относителната липса на данни за времето на секреция на мелатонин при пациенти с NDD е изненадваща. За пациентите с NDD би било интересно да се разгледа вътрешносубектната променливост в DLMO, тъй като данните от активността предполагат, че ежедневната променливост вероятно ще бъде по-висока, отколкото при контролите. Липсата ни на познания за въздействието на NDD върху ритмичността на мелатонин се простира до миши модели, тъй като повечето са на фона на C57 и по този начин не произвеждат ритмичен мелатонин.

Основна телесна температура. Основната телесна температура (CBT) е друг добре приет маркер за циркадната ритмичност, която е висока през деня и ниска през нощта при хората. Циркадните ритми при CBT са независими от локомоторната активност, но зависят от интактен SCN (72–74). Проекциите пътуват от SCN към субпаравентрикуларната зона и тези неврони са необходими за задвижване на циркадните ритми на CBT (75). Новите технологии позволяват CBT да бъде непрекъснато измерван чрез безжични капсули и може би дори носими устройства, които трябва да улеснят измерванията в популациите пациенти.

Съобщава се, че пресимптоматичните пациенти с HD имат повишена дневна CBT (76), но ритмите не са измерени. При PD амплитудата на CBT ритъма е намалена при подгрупа пациенти с разстройство на поведението при бързи движения на очите (RBD) и деменция с телца на Lewy (77). Връзката между RBD и намалената амплитуда на CBT ритмите е наблюдавана в друга работа (78, 79). При AD ранните проучвания не откриват разлика в амплитудата на CBT ритъма, но фазата е забавена при пациенти с AD (80). Подгрупа от пациенти с нощна възбуда, известна като „поведение на залез слънце“, всъщност показва по-висок амплитуден ритъм, който също е фазово забавен (81). В едно забележително проучване, CBT е измерено при възрастни индивиди, групирани в здравословно остаряване или вероятна AD, и млади субекти (82). Авторите откриват намаляване на амплитудата на циркадните ритми в CBT и в двете възрастови групи в сравнение с младите. Забавяне на фазата е наблюдавано при вероятните пациенти с AD, но не и при контролите, съответстващи на възрастта. Като цяло, данните предполагат, че някои, но не всички, пациенти с NDD проявяват или намаляване на амплитудата, или фазово забавяне на тези ритми.

Хипотезата, че CBT ритмите са по същество непокътнати в началото на прогресията на заболяването на NDD и че тези ритми стават притъпени и фазово изместени в по-късните етапи, може лесно да бъде тествана в проучвания върху животни. Например, внимателни надлъжни проучвания на HD модели на мишки откриха непокътнати CBT ритми в началото на прогресията на заболяването и тези ритми показаха намалена амплитуда и повишена вариабилност от цикъл до цикъл с напредването на заболяването (83–85). Друго проучване използва телеметрия за измерване на CBT ритми при млади и на средна възраст AD мишки (3xTgAD) (86). CBT ритмите са с напреднала фаза при млади животни и до средна възраст всъщност показват увеличение на амплитудата. CBT като мярка за изход, управляван от SCN, вероятно е недостатъчно използван в мишки модели на NDD.

кортизол. Освобождаването на кортизол от кората на надбъбречната жлеза е под регулацията на HPA оста и множество нива на тази ос са под циркаден контрол (59, 87). Един от най-стабилните циркадни ритми е този на циркулиращия кортизол, който достига пик точно преди събуждане. Този хормон е възможно най-близък до универсалния сигнал за „събуждане“ и може да подготви тялото за предстояща активност. Глюкокортикоидните и минералкортикоидните рецептори имат широко разпространение. Интересното е, че глюкокортикоидните рецептори не се намират в SCN, което предполага, че ежедневното увеличение на концентрацията на кортизол може да действа като еднопосочен изходен сигнал от SCN. Измерването на кортизола е рутинно, но най-вече в серум, което затруднява честото вземане на проби. Кортизолът може да се измери и в слюнката, но се смята, че сутрешното ставане настъпва преди събуждане, така че честото вземане на проби, необходимо за улавяне на ритъма, ще наруши цикъла сън/събуждане.

Въпреки тези предизвикателства, няколко проучвания са изследвали въздействието на NDD върху кортизоловите ритми. Едно ранно проучване изследва 24--часовата секреция на кортизол при пациенти с HD без лекарства в ранен стадий и открива ритми с по-висока амплитуда в популацията с HD (61). Друго проучване установи леко нарушение или липса на нарушение в сутрешната секреция на кортизол при носители на HD, които предхождат появата на двигателни симптоми (63, 88, 89). Съобщава се, че по-късните състояния на HD показват фазово напредване, което е подобно на това, наблюдавано при стареенето (90), както и повишен кортизол (91). В едно важно проучване Хартман и колеги (92) директно сравняват пациенти с PD и AD с контроли, съответстващи на възрастта, с 24-часово вземане на проби на всеки 15 минути. Пациентите с AD и PD имат значително по-високи общи плазмени концентрации на кортизол. Пациентите с PD също показват намалена амплитуда в ритъма на секреция на кортизол, докато ритъмът при пациентите с AD изглежда е с напреднала фаза. Едно по-скорошно проучване установи също, че пациентите с PD имат значително повишени общи плазмени концентрации на кортизол (93) без промяна във времето на поява или изместване на кортизола. Въпреки това, няколко пациенти с PD (41%) показват аритмични кортизолови профили. Други проучвания са открили непокътнати ритми в секрецията на кортизол дори при пациенти, чиито модели на активност са нарушени (94). Като цяло, много проучвания са открили доказателства за повишен кортизол при пациенти с NDD, но с ритмична секреция като цяло.

Въпреки тези предизвикателства, няколко проучвания са изследвали въздействието на NDD върху кортизоловите ритми. Едно ранно проучване изследва 24--часовата секреция на кортизол при пациенти с HD без лекарства в ранен стадий и открива ритми с по-висока амплитуда в популацията с HD (61). Друго проучване установи леко нарушение или липса на нарушение в сутрешната секреция на кортизол при носители на HD, които предхождат появата на двигателни симптоми (63, 88, 89). Съобщава се, че по-късните състояния на HD показват фазово напредване, което е подобно на това, наблюдавано при стареенето (90), както и повишен кортизол (91). В едно важно проучване Хартман и колеги (92) директно сравняват пациенти с PD и AD с контроли, съответстващи на възрастта, с 24-часово вземане на проби на всеки 15 минути. Пациентите с AD и PD имат значително по-високи общи плазмени концентрации на кортизол. Пациентите с PD също показват намалена амплитуда в ритъма на секреция на кортизол, докато ритъмът при пациентите с AD изглежда е с напреднала фаза. Едно по-скорошно проучване установи също, че пациентите с PD имат значително повишени общи плазмени концентрации на кортизол (93) без промяна във времето на поява или изместване на кортизола. Въпреки това, няколко пациенти с PD (41%) показват аритмични кортизолови профили. Други проучвания са открили непокътнати ритми в секрецията на кортизол дори при пациенти, чиито модели на активност са нарушени (94). Като цяло, много проучвания са открили доказателства за повишен кортизол при пациенти с NDD, но с ритмична секреция като цяло.

Причинени от NDD дефицити в молекулярния часовников механизъм

Ритмите в невронната активност в SCN се управляват от клетъчно-автономни молекулярни вериги за обратна връзка (96, 97). Има доказателства, че стареенето може да повлияе на експресията на часовниковия ген в човешкия кортекс. Подробно проучване от лабораторията на McClung използва информация за времето на смъртта, за да изследва времевия модел на генна експресия от човешкия префронтален кортекс (17). Авторите установяват, че по-възрастните хора са нарушили моделите на експресия на PER1, докато експресията на PER2 показва напредък във фазата. Като цяло, транскрипцията на много гени показва фазови измествания или загуба на ритмичност в възрастното население. Интересното е, че подгрупа от гени, които не са били ритмични в тъканите от по-млади възрастни, са станали ритмични в по-възрастната популация. Този тип сложност в генната експресия е това, което очакваме от пациентите с NDD. Друго проучване изследва експресията на clock ген в постмортална тъкан (преден мозък и епифиза) и открива доказателства за промени във фазата на ритъма на clock гена в мозъците на пациенти с AD в сравнение с контролите (16). По подобен начин, дневният ритмичен модел в експресията на няколко часовникови гена се губи в епифизната жлеза при пациенти с AD (98). И накрая, ритмичното метилиране на BMAL1 е нарушено при AD и това корелира с тау патология, когнитивни нарушения и будност през нощта (99, 100). Тези резултати подкрепят идеята, че ритмите в експресията на часовниковия ген са нарушени при пациенти с AD, но е необходима повече работа в тази област.

Експресията на часовниковия ген може да бъде измерена от повечето клетъчни популации, така че е възможно да се разгледат предизвикани от заболяване промени в периода и фазата в периферните тъкани. Това изглежда много обещаваща стратегия и едно проучване изследва експресията на clock ген в мононуклеарни клетки на периферната кръв, взети от пациенти с ранен PD, и открива загуба на ритми в BMAL1 и променена експресия както на PER2, така и на REV-ERB (93). За да предоставим друг пример, ритмичното метилиране на BMAL1 е променено във фибробласти от пациенти с AD (99). Измерването на генната експресия на ритмичен часовник от периферни тъкани предлага няколко предимства пред постморталната тъкан. Може да има ограничението, че поне в някои тъкани фазата ще бъде силно повлияна от цикъла хранене/бързо.

Експресията на часовниковия ген в HD модели на мишки е проучена в някои подробности. При по-сериозно повлияния модел R6/2, нарушаване на ритъма PER2 и BMAL1 се наблюдава в SCN и стриатума in vivo (101). Интересното е, че когато експресията на clock ген беше измерена с биолуминесценция, управлявана от PER2-, основните ефекти бяха върху фазата на ритмите, докато биолуминесценцията, измерена в SCN, изглеждаше относително непокътната (102, 103). Това наблюдение, че експресионните ритми са по-лоши in vivo, отколкото in vitro, повдига възможността молекулярният часовник в SCN да е относително непокътнат, но че екстра-SCN сигналите нарушават ритъма in vivo. Имаше и известна свързана работа с AD модели. Например, в APOE4 KO, циркадният модел на експресията на основния часовников ген в SCN беше нарушен (40). Има също така доказателства за нарушени ритми в експресията на часовниковия ген извън SCN в модели на AD (52, 104, 105). Като цяло, данните за генната експресия от миши модели предполагат, че има вътрешна десинхронизация между SCN и периферните часовници в NDD.

Възможни механизми, лежащи в основата на циркадните нарушения при NDD

Молекулярният часовников механизъм, управляващ циркадните трептения, се намира в цялото тяло. Невроните и глиалните клетки изразяват ежедневни колебания, които осигуряват времева структура на транскрипцията, клетъчната биология и мрежовите свойства на всички основни ЦНС, които са повлияни от NDD. Геномните анализи разкриват глобален циркаден контрол върху процеси, включени във функционално важни пътища, като транскрипция, модификация и ремоделиране на хроматин, метаболизъм, възпаление и клетъчно сигнализиране (Фигура 3). Следователно, опитвайки се да разберем механизмите, чрез които нарушаването на циркадните ритми може да ускори симптомите и патологията на NDD, има няколко възможни медиаторни пътя (8, 9, 55, 106, 107) и три особено обещаващи пресечни точки между циркадните ритми и NDD ще бъдат накратко разглеждани тук.

Протеостаза

Пътищата на протеостазата контролират биогенезата, сгъването, трафика и разграждането на протеините. Тези пътища са замесени в NDD, чиято патология се определя от агрегацията на отличителни белези. Често срещана хипотеза е, че хроничната експресия на неправилно нагънати протеини в началото на живота води до натрупване на неправилно нагънати видове и агрегати, които надделяват над протеостазата (108). Има някои доказателства за циркадната регулация на системите за контрол на качеството на протеините, включително молекулярни шаперони, убиквитин-протеазомната система и автофагия-лизозомния път на разграждане в мозъка. Например, генният онтологичен анализ на транскриптите в SCN открива обогатяване за гени, участващи в стабилизирането и сгъването на протеини, които са ритмично експресирани в клетъчни типове (5). Въпреки че са относително неизследвани, протеостазните мрежи вероятно ще бъдат важни за разбирането на връзките между циркадната дисфункция и NDDs. В черния дроб има добри доказателства за циркадната регулация на аутофагията (109), а във фибробластите са наблюдавани ритми на протеазомна активност (110). В допълнение, няколко молекулярни шаперони, включително протеини на топлинен шок (Hsp70, Hsp90), са ключови в сгъването и разгъването на протеина (111). ДНК свързването на фактор 1 на топлинен шок (HSF1) е силно ритмично (112) и задвижва експресията на протеини на топлинен шок в началото на активността. Има доказателства, че зависимата от HSF1-регулация на реакцията на топлинен шок in vivo е нарушена при HD модели мишки (113). Използвайки модел на Drosophila HD, има доказателства за Hsp70/90 организиращ протеин в регулирането на агрегацията и токсичността на мутантен хънтингтин (mHtt) (114). Експериментите за определяне на ролята на циркадната система в регулирането на протеостазната мрежа в ЦНС изглеждат особено обещаваща област за бъдеща работа.

Има все повече доказателства за регулиране на съня/събуждането на клирънса на неправилно нагънати протеини в мозъчната глимфатична система, медииран от астроглия обемен поток на интерстициална течност (7). Както е описано по-горе, NDDs нарушават съня и е логично да се предположи, че намаляването на съня води до намаляване на изчистването на мозъчните отпадъци. Активността на глимфната система е висока по време на сън и ниска по време на будност (115). Съществуват ежедневни ритми както в нивата на амилоид (А), така и в извънклетъчните нива на тау (116). Аргументът, че тези ритми са задвижвани от съня, идва от наблюдения, че анестезията може да имитира силно въздействието на съня (117), докато лишаването от сън увеличава отлагането на плаки, както и тау патологията (118, 119). Има също доказателства, че нарушеният сън увеличава производството на A (120). Настоящите данни показват, че сънят може да регулира както генерирането, така и отстраняването на A.

Въпреки че сънят може да бъде пряк двигател, има основателна причина да се подозира, че е включена и циркадната система. Например делецията на Bmal1 причинява тежка циркадна фрагментация, значително притъпява А ритмите и увеличава отлагането на амилоидна плака в трансгенен миши модел на AD (121). Също така, данните предполагат, че глимфатичният приток и клирънс показват циркадни ритми, които достигат своя пик по време на средната фаза на почивка на мишките. Важно е, че загубата на водния канал аквапорин -4 (AQP4), който е локализиран в съдовите краища на астроцитите, елиминира разликата ден-нощ както в глимфатичния приток, така и в дренажа към лимфните възли (122). И накрая, циркадната система регулира невронната активност в много региони на ЦНС и тези ритми могат да повлияят на отлагането на плаки.

Предаване на неправилно нагънати протеини

Много патологични протеини, свързани с NDD, се подлагат на предаване от клетка към клетка чрез механизми, които не са ясни. Инжектирането и разпространението на синтетични А фибрили или -синуклеин чрез анатомично дефинирани вериги предполагат, че възниква синаптично предаване на неправилно нагънати протеини (2). Циркадната система регулира невронната активност, както и синаптичното предаване, така че нарушаването на циркадната система може да промени разпространението на неправилно нагънати протеини чрез този механизъм. Скорошна работа подчерта връзката между циркадните ритми, съня и синаптичното предаване в предния мозък на мишки (6, 123). В тези проучвания авторите изследват транскрипционната, транслационната и посттранслационната регулация на молекулите, участващи в синаптичното предаване в препаратите на синаптоневрозомите на предния мозък през целия цикъл на LD. Повечето от гените, участващи в синаптичната сигнализация, показват стабилни ежедневни ритми. Тези транскрипти образуват две остри вълни, с транскрипти, предшестващи зазоряване (прилив на сън), свързани с метаболизма, и такива, които очакват здрач (прилив на събуждане), свързани със синаптично предаване. Когато мишките са били временно лишени от сън, транслацията на протеини, участващи в синаптичната сигнализация, остава ритмична, докато гените, свързани с метаболизма, са потиснати. Лишаването от сън премахва почти всички цикли на фосфорилиране в синаптоневрозомите. Авторите заключават, че циркадният часовник директно регулира транскрипцията на мрежата от гени, участващи в синаптичното предаване, и индиректно регулира транслацията чрез поведенческото състояние. По този начин се очаква прекъсването на цикъла сън/събуждане, както се наблюдава при NDD, да наруши времевия модел на електрическа активност и синаптично предаване, наблюдавано в кортикалните вериги, и да промени предаването на неправилно нагънати протеини.

Възпаление

Имунната система се състои от разнообразна мрежа от клетки, тъкани и органи (напр. бели кръвни клетки, далак, тимус и костен мозък), които са свързани помежду си чрез функция и синхронизирани във времето. Времевият модел на имунната функция е обща характеристика, като циркадната система задвижва по-активирана имунна система, когато организмът е буден, и я потиска по време на сън (124, 125). В периферните органи разбирането ни за молекулярните взаимодействия между циркадния часовник и имунната система е доста напреднало. Например белодробните възпалителни реакции, които получиха толкова много внимание по време на COVID-19, са под циркаден контрол. Скорошна работа показва, че REV-ERB е критичен регулатор на фиброзата в мезенхимните клетки (126). Други проучвания са открили ясни доказателства, че молекулярният циркаден часовник управлява експресията или потискането на имунните гени (127). В допълнение, ритмичното ацетилиране или метилиране на хистони регулира транскрипцията на възпалителни гени. Има дори доказателства, че протеините на циркадния часовник могат да участват в директни физически взаимодействия с компоненти на ключови възпалителни пътища, като членове на семейството на NF-κB протеини. Тази тясна връзка между циркадната ритмичност и имунната функция вероятно служи за повишаване на защитата по време на деня, когато сме навън, като същевременно ограничава цената на свръхстимулацията по време на сън.

Смята се, че невровъзпалението, измерено чрез хроничното активиране на астроцити и микроглия, е основен фактор за NDD (128–130). Подобно на невроните, астроцитите показват стабилна функция на циркадния часовник (131). Мозъчно-специфична делеция на BMAL1 отслабва кръвно-мозъчната бариера, причинявайки загуба на перицити, астроглиоза, активиране на микроглия и повишаване на възпалителната генна експресия (132–134). По подобен начин микроглията има функционални циркадни часовници и възпалителният отговор на микроглията показва циркадни вариации (135, 136). Едно от ключовите открития в тази област е, че специфичният за мозъка BMAL1 KO води до драматично активиране на микроглия и дегенерация на синапса (137). Скорошна работа включва компонента на циркадния часовник REV-ERB като критичен медиатор на микроглиално активиране и невровъзпаление. При мишки делецията на Rev-erb причинява спонтанно микроглиално активиране в хипокампуса и повишена експресия на провъзпалителни транскрипти, както и вторична астроглиоза. Първичната Rev-erb –/– микроглия показва провъзпалителни фенотипове и повишено базално NF-κB активиране (138). Ежедневните ритми в микроглиалната синаптична фагоцитоза изглежда се управляват от експресията на Rev-erb. По този начин, предизвиканото от NDD разрушаване в астроцитите и микроглията осигурява механизъм, чрез който циркадното разрушаване предизвиква възпаление в мозъка.

Бъдеща работа

Както е описано по-горе, има ясни доказателства, че пациентите с NDD проявяват смущения в цикъла си на сън/събуждане и че загубата на функция в циркадната система вероятно ще допринесе за тези симптоми. Моделите на мишки и Drosophila обобщават циркадната дисфункция, наблюдавана при пациенти, и предлагат възможност за механистични изследвания. Базираните на циркадните интервенции интервенции са критичен тест на хипотезата, че циркадните нарушения са неразделна част от заболяването (139–141). Като минимум бихме се надявали да успеем да противодействаме на спада в цикъла сън/събуждане. Най-оптимистично бихме могли дори да забавим появата на симптомите чрез подобряване на циркадната регулация на протеостазата или намаляване на възпалението. Разбира се, може да е възможно да се подобри качеството на живот на пациентите с NDD, без да се променя основната патология на заболяването. Едно специално предизвикателство в тази популация е високата степен на променливост в промените на циркадната система. Тази работа е в ранните си дни (142), тъй като все още разработваме механизмите на взаимодействие между циркадното време и патологията на NDD. И все пак, третирането във времето на светлина, хранене и упражнения потенциално предлага евтини начини за управление на NDD. Като се има предвид разнородността на симптомите, изпитвани от пациентите, ключът към успеха вероятно се крие в стратификацията на субектите в клиничните изпитвания, за да се съсредоточи върху тези, които е най-вероятно да се възползват от определено лечение.

Например, с подобреното ни разбиране за ролята на меланопсина в пътя на входящата светлина, светлинните интервенции, които подобряват стимулацията на меланопсина през деня, като същевременно го минимизират през нощта, са много обещаващи. Този тип динамично осветление може да подобри съня през нощта и да намали депресията и възбудата при пациенти с деменция, живеещи в контролирана среда (143). Това проучване се фокусира върху подгрупата от по-възрастни пациенти, които са имали нарушения на съня. В бъдеща работа PIPR може да се използва като екран за изключване на субекти с компрометирано откриване на циркадна светлина. По подобен начин прилагането във времето на фармакологични агенти, които манипулират сигнализирането на мелатонин, хистамин, орексин или глюкокортикоид, предлага начини за по-голяма полза от вече установените лекарства. Времето на дозиране вероятно може да бъде оптимизирано за максимизиране на терапевтичния индекс (144–146). Например, нощно лечение с лекарство, което повишава нивата на хистамин, подобрява няколко поведенчески мерки в HD модел на мишка (147). И накрая, има нови класове фармакологични агенти, които директно действат върху системата за циркадно време. Например, въпреки че е необходима много повече работа, малки молекули, подобряващи часовника, като нобилетин, цитрусов флавоноид, са предложени като лечение на NDD (148, 149). Освен това се съобщава, че агонистите на REV-ERB повишават будността и намаляват съня, както и подобно на тревожност поведение при мишки (150, 151). За да говорим реалистично за циркадната медицина (4), ние трябва да имаме набор от работещи инструменти, които можем да приложим за лечение на нискоамплитудните, фрагментирани, неправилни ритми, които виждаме при толкова много пациенти с NDD.

Адрес за кореспонденция до: Кристофър С. Колуел, Катедра по психиатрия и биоповеденчески науки, Изследователски център за интелектуални и развиващи се увреждания, Медицинско училище Дейвид Гефен, UCLA, 760 Westwood Plaza, Лос Анджелис, Калифорния 90095, САЩ. Имейл: ccolwell@mednet.ucla.edu.

For more information:1950477648nn@gmail.com