Дезоксихолева киселина и рискове от сърдечно-съдови събития, ESKD и смъртност при CKD: Проучването на CRIC
Nov 03, 2023
Обосновка и цел:Повишени нива на дезоксихолева киселина(DCA) са свързани с неблагоприятни резултати и могат да допринесат за съдова калцификация при пациенти схронично бъбречно заболяване(CKD). Тествахме хипотезата, че повишените нива на DCA са свързани с повишен риск отсърдечно-съдови заболявания, ХБН прогресияи смърт при пациенти с ХБН.
Дизайн на изследването: перспективенобсервационно кохортно изследване.
Обстановка и участници: Включихме 3147 участници в кохортно проучване с хронична бъбречна недостатъчност, които са имали нива на DCA на гладно. Средната възраст е 59 ± 11 години, 45,3% са жени, 40,6% са афроамериканци, а средната изчислена скорост на гломерулна филтрация е 42,5 ± 16,0 mL/min/1,73 m2.
Предиктор: DCA нива на гладно вХронична бъбречна недостатъчностУчастници в кохортно проучване.
Резултати: Рискове от атеросклеротични събития и сърдечна недостатъчност,краен стадий на бъбречно заболяване(ESKD), исмъртност по всякаква причина.
Аналитичен подход: Използвахме регресия на Tobit, за да идентифицираме предиктори на нивата на DCA. Използвахме регресия на Кокс, за да изследваме връзката между нивата на DCA на гладно и клиничните резултати.
Резултати: Най-силните предиктори за повишени нива на DCA в коригираните модели са повишената възраст и неупотребата на статини. Връзките между логаритмично трансформираните нива на DCA и клиничните резултати са нелинейни. След корекция, нивата на DCA над медианата бяха независимо свързани с по-високи рискове от ESKD (HR, 2,67; 95% CI, 1.51-4.74) и смъртност от всякаква причина (HR, 2,13; 95% CI, 1 .25-3.64). Нивата на DCA над медианата не са свързани с атеросклеротични събития и сърдечна недостатъчност, а нивата на DCA под медианата не са свързани с клинични резултати.
Ограничения: Не успяхме да измерим DCA надлъжно или в проби от урина или фекалии и не успяхме да измерим други жлъчни киселини. Също така не можахме да измерим много фактори, които влияят на нивата на DCA.
Заключения: При 3147 участници със стадии на ХБН 2-4 нивата на DCA над медианата са били независимо
НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКОВА ФОРМУЛА НА ЦИСТАНША ЗА БЪБРЕЦИ
Лица схронично бъбречно заболяване(CKD) имат повишено разпространение на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) и по-висок риск от смърт в сравнение с общата популация.1,2 Със загубата на бъбречна функция се развиват прогресивни промени в метаболизма. Проучванията при хора съобщават, че вХБН, нивата на общите жлъчни киселини се повишават, вероятно поради ускорено чернодробно производство, повишено изтичане от хепатоцитите или намалена бъбречна екскреция.3-5 Делът на вторичните жлъчни киселини, които се произвеждат от чревните бактерии от първичните жлъчни киселини, също се увеличава , вероятно поради променен чревен микробиом при пациенти с ХБН.6,7 Като се има предвид, че жлъчните киселини имат важни функции освен подпомагане на храносмилането, включително модулиране на възпалението, регулиране на енергийния разход и метаболизъм и ефекти върху имунната функция, дисрегулация на жлъчните киселини при ХБН може да има дезадаптивни ефекти.
Дезоксихолевата киселина (DCA) е вторична жлъчна киселина, получена от холна киселина, първична жлъчна киселина, и проучванията показват, че нивата на DCA са повишени при ХБН.3,8,9 DCA се свързва с множество вредни ефекти на клетъчно ниво, като като възпаление и имунна дисрегулация и рискови фактори за заболяване, като дислипидемия и намалена инсулинова чувствителност.10-13 В допълнение, експериментални данни предполагат, че DCA може да прояви сърдечно-съдова токсичност чрез насърчаване на съдова калцификация.14 Следователно, повишени нива на DCA при пациенти с ХБН може да има неблагоприятни последици за здравето на сърдечно-съдовата система и бъбреците. За да изследваме връзките между нивата на DCA и клиничните резултати при пациенти със стадии на ХБН 2-4, проведохме проспективно обсервационно проучване в рамките на кохортното проучване за хронична бъбречна недостатъчност (CRIC). Ние предположихме, че повишените нива на DCA ще бъдат свързани с по-високи рискове от атеросклеротични ССЗ, сърдечна недостатъчност, краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) и смъртност от всякаква причина сред 3147 участници в проучването CRIC.
МЕТОДИ CRIC изследване
Проучването CRIC е многоцентрова проспективна обсервационна кохорта от пациенти сСтадии на ХБН 2-4.15,16 The main objective is to investigate risk factors for the development of CVD, progression to ESKD, and mortality in the CKD population. In phase 1 of the CRIC study, 3,939 patients were enrolled across 7 sites from 2003 to 2008. Exclusion criteria included the inability to consent, institutionalization, enrollment in other studies, pregnancy, New York Heart Association class 3-4 heart failure, human immunodeficiency virus infection, cirrhosis, myeloma, polycystic kidney disease, renal cancer, recent chemotherapy or immunosuppressive therapy, organ transplantation, or prior treatment with dialysis for >1 месец. Всички участници дадоха информирано съгласие и протоколът беше одобрен от институционалния съвет за преглед на всеки обект на изследване (протокол IRB 807882 на Университета на Пенсилвания). Данните, лежащи в основата на тази статия, не могат да бъдат споделяни публично, за да се защити поверителността на лицата, участвали в проучването
РЕЗЮМЕ НА ЯСЕН ЕЗИК
Повишени серумни нива надезоксихолева киселина(DCA), вторична жлъчна киселина, са свързани със съдова калцификация при пациенти с хронично бъбречно заболяване (CKD). Използвайки данни от кохортното проучване за хронична бъбречна недостатъчност, тествахме връзките между повишените нива на DCA и повишените рискове от сърдечно-съдови заболявания, прогресия на ХБН и смърт при пациенти с ХБН. DCA се свързва с клиничните резултати в нелинейно разпределение. Използвайки регресията на Кокс, открихме, че нивата на DCA над медианата са независимо свързани с по-високи рискове от краен стадий на бъбречно заболяване и смъртност, но не и с атеросклеротични събития и сърдечна недостатъчност. Нивата на DCA под медианата не са значително свързани с клиничните резултати. Необходими са допълнителни изследвания за по-нататъшно изследване на DCA при ХБН.
Уча дизайн
Проведохме проспективно обсервационно кохортно проучване на 3147 участници в проучването CRIC, при които измерихме нивата на DCA на гладно в съхранени серумни проби, събрани при 1-годишното последващо посещение, което беше основното посещение за нашето проучване. Изключихме 419 участници от изходното ниво до посещението за година 1, които починаха, бяха изгубени за проследяване, оттеглиха се от проучването или пропуснаха посещението за проучване за година 1. От 3520 участници, които присъстваха на посещението за година 1, ние изключихме 373 участници, които не са имали налични съхранени проби, които не са гладували по време на вземането на кръв или които са преминали към ESKD (Фигура S1). Тъй като оценихме атеросклеротичните събития и сърдечната недостатъчност след първата година, участниците, които са имали тези събития преди 1--годишното посещение за проследяване, бяха задържани в проучването.
Излагане
Първичната експозиция беше нивото на DCA на гладно при 1-годишното последващо посещение в проучването CRIC. Бяха използвани проби на гладно, за да се контролира постпрандиалното повишаване на нивата на DCA.17 Съхранените замразени серумни проби бяха изпратени върху сух лед от Централната лаборатория за изследване на CRIC в Университета на Пенсилвания до лабораторията на д-р Миязаки в Университета на Колорадо. Нивата на DCA бяха измерени с помощта на течна хроматография-тандемна масспектрометрия, както беше описано по-рано.18,19 Накратко, 100 μL човешки серум се разреждат с 300 μL студен ацетонитрил, съдържащ 30 ng D6-DCA (Изотопна лаборатория в Кеймбридж) като вътрешен стандарт. Разтворът беше прекаран през Phree плоча за отстраняване на фосфолипиди (Phenomenex) и разтворителят беше изпарен с поток от азотен газ. След това разтвореното вещество се разтваря отново в 100 μL 10-mM амониев ацетатен буфер. След това пробата беше анализирана с Applied Biosystems 3200 qTRAP течна хроматография-тандемна масспектрометрия.14 Коефициентът на вариация в рамките на анализа за DCA измерванията беше 4,3%. Петнадесет процента от пробите (472 от 3147) са били под границата на откриване, определена от лабораторията като<4 ng/mL. These undetectable results were replaced with the value of 2 ng/ mL, half of the lower limit of detection.20,21
Резултати
Изследваните променливи на резултата бяха време от 1--годишното посещение за проследяване до преценени атеросклеротични събития и сърдечна недостатъчност, ESKD и смъртност от всякаква причина. Атеросклеротични събития и сърдечна недостатъчност, настъпили преди 1--годишното посещение за проследяване, не се считат за събития и свързаните с тях пациенти са задържани в проучването за оценка на резултатите след година 1. Събитията с атеросклеротика и сърдечна недостатъчност се установяват на всеки 6 месеца и се преценяват чрез преглед на медицинското досие като възможни, вероятни или категорични събития. Определените атеросклеротични събития се определят като възможен, вероятен или сигурен миокарден инфаркт, вероятен или сигурен инсулт или периферно артериално заболяване. Преценените събития на сърдечна недостатъчност бяха определени като приемане в болница за признаци и симптоми на нисък сърдечен дебит и нашият анализ включва както вероятни, така и категорични преценени събития на сърдечна недостатъчност. Прогресията до ESKD се установява на всеки 6 месеца, потвърждава се от преглед на медицинското досие и се допълва с данни от системата за бъбречни данни на Съединените щати. Смъртните случаи бяха потвърдени със смъртен акт.22 Участниците бяха проследени до смърт, загуба на проследяване или административно приключване на проследяването през септември 2015 г., с максимално време на проследяване от 11,2 години. Всички клинични събития от интерес преди края на проследяването бяха записани.
Ковариати
Ковариатите включват демографски данни, сърдечно-съдови рискови фактори, употреба на лекарства и лабораторни стойности, които са събирани рутинно от проучването CRIC. Информацията за демографските данни, медицинската история и лекарствата е докладвана от самите пациенти и е получена на 1--годишното последващо посещение. Лабораторните тестове на кръвта и урината бяха измерени централно с помощта на стандартни анализи.15,16 Допълнителна информация за ковариатите е представена в точка S1.
Статистически анализ
Базовите (година 1) характеристики на участниците в проучването CRIC са представени като обща популация и чрез DCA квартили (Таблица 1, Таблица S1). Нормално разпределените непрекъснати променливи са представени като средно ± стандартно отклонение (SD), докато изкривените непрекъснати променливи са представени като медиана с интерквартилен диапазон. Категоричните променливи са представени като пропорции. Статистическите разлики между квартилите бяха тествани с помощта на дисперсионен анализ за непрекъснати променливи с нормални разпределения, тестове на Wilcoxon-Mann-Whitney за непрекъснати променливи с изкривени разпределения и χ2 тестове за категорични променливи. DCA беше логаритмично трансформиран във всички анализи поради неговото изкривено разпределение. Липсващите ковариати бяха<1.5%. If variables were missing at the year 1 visit, we used data from the initial study visit. We used Tobit regression, which is designed to handle left-censored data, to identify the independent predictors of DCA levels.23 We used Wald χ2 values and P values from the type III analysis of effects to determine the strength of association between log-DCA and the independent variables. In Table S2, we used Pearson correlations to determine the associations between dietary data and DCA.
Открихме, че асоциациите на DCA с променливите на резултата са нелинейни. За да позволим гъвкавост при моделирането на връзката между DCA и резултатите, ние приложихме моделите на пропорционалните рискове на Кокс, използвайки наказани кубични сплайни с 1 възел.24 Определихме оптималния брой степени на свобода и разположението на възела в кубични сплайни чрез сравняване на модели с различни степени на свобода и избор на модел с минимални информационни критерии на Akaike и Bayesian информационни критерии.25,26 Възелът беше разположен на медианата на DCA стойност 68,45 ng/mL и беше определен като референтна стойност (коефициент на риск [HR] {{6 }}.0).
Четири модела бяха коригирани последователно за следните ковариати. Модел 1 беше коригиран за мястото на изследването, възрастта, пола, расата и латиноамериканската етническа принадлежност. Модел 2 беше коригиран за ковариатите в модел 1, плюс бъбречни и сърдечно-съдови рискови фактори (изчислена скорост на гломерулна филтрация, логаритмично трансформиран протеин в урината, диабет, систолично кръвно налягане, брой антихипертензивни лекарства, настоящо пушене, анамнеза за ССЗ, общ холестерол и употреба на статини). Модел 3 беше коригиран за факторите в модел 2, плюс логаритмично трансформиран интерлевкин-6 и логаритмично трансформиран С-реактивен протеин. Модел 4 беше коригиран за факторите в модел 3, плюс логаритмично трансформиран фибробластен растежен фактор- 23, логаритмично трансформиран паратироиден хормон, фосфат, калций и албумин. В таблица S3, модел 5 се коригира за факторите в модел 4, плюс възрастта на DCA пробата.
В таблица 2 ние отчитаме HR и 95% доверителни интервали (CI) за 1 SD логаритмично трансформиран DCA в сравнение с HR при средната стойност на DCA (68,45 ng/mL). Фигура 1 представя HR с 95% CI от модел 4 за всеки резултат. Всяка част от кривата над референтната линия на y-скала от 1.0 се счита за статистически значима. Стойностите на DCA по оста x бяха обратно трансформирани от SD на логаритмично трансформирани стойности на DCA към оригиналната им скала в единицата DCA (ng/mL). Графиката на килима в долната част на фигура 1 показва броя на измерванията.27
Изчислихме остатъците на Шьонфелд в напълно коригираните модели сред индивидите със стойности на DCA под медианата и над медианата. Ние проверихме, че няма нарушение на предположението за пропорционални опасности за DCA във всички модели на резултати. Всички анализи бяха извършени с помощта на пакети Survival, SmoothHR и Splines в R, версия 3.4.4 и SAS версия 9.4. Двустранните P стойности < 0.05 се считат за статистически значими.
Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:
Имейл:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/телефон:+86 15292862950
`https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
