Трансетническото менделско рандомизиращо проучване разкрива причинно-следствени връзки между кардиометаболитните фактори и хроничното бъбречно заболяване Ⅱ

Резултати

Причинно-следствени ефекти на рисковите фактори върху ХБНПовечето от 45-те рискови фактора са имали силни генетични инструменти и за двата предци (F-статистика > 10 за 44 от 45-те рискови фактора при европейците и 15 от 17-те рискови фактора при източноазиатците; Допълнителни таблици S2 и S3, налични като Допълнителни данни на IJE онлайн). Въпреки това, инструментите са склонни да бъдат по-силни при европейците в сравнение с източноазиатците (допълнителна таблица S6, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Оценки на ефекта за45 рискови фактори за ХБНпри европейците и 17 рискови фактора при източноазиатците са представени на фигура 2. Оценките на ефекта за другите анализи на чувствителността могат да бъдат намерени в допълнителни таблици S7–S12 (достъпни като допълнителни данни в IJE online). Подробни оценки на причинно-следствените доказателства при европейците и източноазиатците са представени в допълнителни таблици S13A и S13B (достъпни като допълнителни данни в IJE онлайн).

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ БИЛКА ЦИСТАНЧА ЗА БЪБРЕЦИ

Рискови фактори, показващи надеждни МР доказателства В европейския произход осем рискови фактора са свързани с ХБН. ИЛИ [95% доверителни интервали (CI)] за ХБН на 1-SD увеличение на непрекъснатите рискови фактори е 1,78 (1,64 до 1,94) за BMI, 1,24 (1,12 до 1,37) за SBP, 1,13 (1.{{ 20}}7 до 1,19) за нивата на липопротеин(а), 0.93 (0.90 до 0.97) за HDL -C и 0,96 (0,94 до 0,98) за аполипопротеин AI. OR (95% CI) за удвояване на шансовете за генетична отговорност за бинарните рискови фактори е 2,05 (1,59 до 2,64) за хипертония, 1,20 (1,09 до 1,31) за нефролитиаза и 1,08 (1,05 до 1,12) за T2D. Ефектите от тези осем рискови фактора върху ХБН са последователни в UK Biobank, CKDGen и HUNT (допълнителна фигура S2A и допълнителни таблици S7A, S8A и S9A, достъпни като допълнителни данни в IJE online).

При участници от Източна Азия, генетично предвиден по-висок ИТМ (OR=1,42, 95% CI=1,20 до 1,69, P=6,49 10–5), повишен риск от нефролитиаза (OR=1,12, 95% CI=1,04 до 1,19, P=1,11 10 –3) и повишен риск от T2D (OR=1,07, 95% CI=1,03 до 1,10, P=1,66 10–4) са свързани с повишен риск от ХБН (допълнителна фигура S2B, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Ефектът на T2D върху ХБН е последователен в трите източноазиатски проучвания. Въпреки това, ефектът от ИТМ и нефролитиазата върху ХБН не е наблюдаван в China Kadoorie Biobank - това вероятно се дължи на ограничения брой случаи на ХБН в този ресурс (допълнителни таблици S10A–S12, достъпни като допълнителни данни в IJE online).

Фигура 3 Горски парцел запричинно-следствени ефекти на четири фенотипа на кръвното наляганевърху риска от хронично бъбречно заболяване. Подграфиците представляват резултати от менделска рандомизация на различни фенотипове на кръвното налягане. ХБН, хронично бъбречно заболяване.

Проведохме и няколко анализа на чувствителността. Двупосочният MR анализ установи последователен ефект от повишен риск от ХБН върху повишен риск от хипертония в европейските предци (допълнителна таблица S14, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Мултивариантните MR резултати за T2D, BMI и хипертония при ХБН са включени в допълнителна таблица S15A–C, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн. MR анализите, използващи eGFR като резултат, показват подобни резултати на тези за ХБН (допълнителни таблици S7B–S10B, достъпни като допълнителни данни в IJE online).

Рискови фактори, показващи слаби МР доказателства

Има слаби доказателства в подкрепа на причинно-следствения ефект върху ХБН на останалите 37 рискови фактора, разгледани в анализите на европейските предци (допълнителни таблици S7–S9, достъпни като допълнителни данни в IJE онлайн) и 14 рискови фактора, разгледани в анализите на източноазиатските предци ( Допълнителни таблици S10–S12, налични като допълнителни данни в IJE онлайн). Някои установени рискови фактори, като тютюнопушене и пикочна киселина в серума, са сред тези със слаби доказателства. В допълнение, по-кратката продължителност на съня показа доказателства в подкрепа на връзката с ХБН в Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (допълнителна таблица S11, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн) и в UK Biobank (допълнителна таблица S7A, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн), което не е възпроизведено в други проучвания.

Последващи MR анализи на ключови констатации

Ефект на фенотипите на кръвното налягане върху ХБН сред популациите. Фигура 3 демонстрира, че фенотипите на кръвното налягане, включително генетичната предразположеност към хипертонията и генетично предсказаното SBP и PP, показват силни причинно-следствени ефекти върху ХБН в европейските проучвания, но изглежда показват нулев причинно-следствен ефект в съответните източноазиатски проучвания (ORs за склонност към хипертония при ХБН варират от 1,46 до 1,77 при европейците, но само от 0.99 до 1,07 при източноазиатците). За да потвърдим тези резултати от МР, първо проверихме силата на генетичните инструменти за четирите фенотипа на кръвното налягане и наблюдавахме, че силата на инструмента е значително над F-статистическия праг от 10 за всичките четири фенотипа при европейците и източноазиатците (допълнителна таблица S6 , налични като допълнителни данни в IJE online). За допълнително увеличаване на мощността използвахме генетични инструменти за хипертония, SBP, DBP и PP от 100 641 участници в China Kadoorie Biobank [които получиха по-добра сила на инструмента от европейските данни за хипертония (F-статистика=61,11 при европейците срещу 330,85 при източноазиатци); Допълнителни таблици S2 и S3, достъпни като допълнителни данни в IJE онлайн] и все още наблюдавани нулеви резултати при източноазиатци (допълнителна таблица S16A, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн). Трето, проведохме MR анализ, използвайки европейските SBP и DBP инструменти, извлечени от източноазиатските проучвания (допълнителна таблица S5, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн), която показа подобни нулеви резултати (допълнителна таблица S16B, достъпна като допълнителни данни в IJE на линия). И накрая, ние оценихме хетерогенността на генетичните ефекти на хипертонията сред европейците и източноазиатците и наблюдавахме, че 20,9% от инструментите показват отличителни ефекти в двете предшественици (допълнителна таблица S17, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн). MR анализите на чувствителността, изключващи хетерогенните инструменти, контролиращи различни генетични архитектури на BP в различни предци, показаха подобни резултати от MR (допълнителна таблица S18, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Тези анализи предоставят допълнителни доказателства, че кръвното налягане има специфична за популацията роля в етиологията на ХБН.

Ефекти на гликемичните фенотипове и ХБН

Въпреки че доказателствата за ефекта на T2D върху ХБН бяха надеждни, ние открихме малко доказателства в подкрепа на ефектите на осем гликемични фенотипа [инсулин на гладно (FI), глюкоза на гладно (FG), 2-часова глюкоза (2hGlu), гладно проинсулин (FP), хемоглобин A1c (HbA1c), HOMA-B, инсулиноподобен растежен фактор, свързващ протеин 3 и инсулиноподобен растежен фактор I] при ХБН (допълнителна фигура S3, достъпна като допълнителни данни в IJE online) и eGFR (допълнителна Фигура S4, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн). Последващи анализи показаха, че: (i) подобни резултати са наблюдавани след контролиране на възможна обратна причинно-следствена връзка на инструменти и потенциални извънредни стойности (допълнителна таблица S19A, достъпна като допълнителни данни в IJE online); (ii) наблюдавани са малко доказателства, че генетичната предразположеност към T1D е свързана с риска от ХБН в което и да е от трите проучвания на резултатите от европейски произход (допълнителна таблица S19B, достъпна като допълнителни данни в IJE online), което допълнително подкрепя слабия ефект на глюкозата върху ХБН; (iii) за MR анализ, използващ стратифицирана eGFR при европейци, се наблюдава слаб ефект на гликемичните фенотипове върху eGFR както при диабетни, така и при недиабетни проби (допълнителна таблица S19C, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн), което предполага, че слабият ефект на глюкозата при ХБН може да не зависи от диабета; (iv) глюкозата на гладно и генетичната склонност към T2D са свързани с диабетна ретинопатия (допълнителна таблица S19D, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн), което предполага, че генетичните предиктори на гликемичните фенотипове, използвани за основните MR анализи, са надеждни.

Ефекти на кръвните липиди и ХБН

За резултатите от МР на липидите, нашите последващи анализи показаха няколко нови наблюдения. Първо, наблюдавахме различни МР доказателства за генетично предсказан HDL-C при ХБН сред европейци и източноазиатци. При европейците са наблюдавани добри MR доказателства в подкрепа на ефектите на HDL-C и аполипопротеин AI върху ХБН (допълнителни таблици S7–S9, достъпни като допълнителни данни в IJE online), докато има по-слаби MR доказателства за ефекта на HDL-C върху ХБН при източноазиатци (допълнителни таблици S1{{10}}–S12, налични като допълнителни данни в IJE онлайн). За тестване на потенциалното влияние на силата на ефекта на HDL-C върху ХБН при източноазиатци (OR={{20}}.94, 95% CI ¼ 0.87 към 1.{{ 42}}2), проведохме MR, използвайки по-мощни европейски HDL-C инструменти, извлечени от източноазиатските проучвания (допълнителна таблица S5, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн). Използвайки този подход, открихме надеждни MR доказателства (OR=0,89, 95% CI=0,83 до 0,96; допълнителна таблица S16C, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Това предполага, че HDL-C може да има ефект върху ХБН и при двете популации. Второ, като се използват европейски данни, беше проведена многовариантна MR, като се вземат предвид както HDL-C, така и аполипопротеин AI в същия модел. Това показа, че ефектът на HDL-C върху ХБН е независим от аполипопротеин AI (допълнителна таблица S15D, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Трето, след откриването на HDL-C, открихме ефект на нивото на циркулиращия холестерил естер трансферен протеин върху ХБН в CKDGen (OR=1,06, 95% CI=1,01 до 1,11, P=0,01; Допълнителна таблица S20, налична като допълнителни данни на IJE онлайн). И накрая, изследвахме потенциалното влияние на размера на аполипопротеин (а) върху ХБН, но открихме малко доказателства за причинно-следствен ефект. Това предполага, че ефектът на нивото на липопротеин (а) върху ХБН може да бъде независим от размера на аполипопротеин (а) (допълнителна таблица S21, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн).

Нелинейни ефекти на ИТМ и глюкозата на гладно върху ХБН Наблюдавахме прагова връзка между генетично предвидения ИТМ и ХБН (допълнителна таблица S22, достъпна като допълнителни данни в IJE online). Извитата форма на тази връзка предполага по-висок риск от ХБН при участници с наднормено тегло или затлъстяване, като оптималният праг на ИТМ е 25 kg/m2 както в UK Biobank, така и в HUNT (Фигура 4). Стратифицирани анализи, разделени по пол (допълнителна фигура S5, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн) и възраст (допълнителна фигура S6, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн) предполагат подобни ефекти за генетично предсказан ИТМ върху ХБН. Генетично прогнозираната глюкоза на гладно показа слаби доказателства за нелинейна връзка с ХБН (допълнителна фигура S7 и допълнителна таблица S22, налични като допълнителни данни в IJE online). Тази констатация е последователна както при мъже, така и при жени (допълнителна фигура S8, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн) и различни възрастови групи (допълнителна фигура S9, достъпна като допълнителни данни в IJE онлайн).

Като обобщение, ние систематично сравнявахме резултатите от МР със съществуващите клинични доказателства в насоките на KDIGO и изброихме потенциалните клинични последици в Таблица 1.

Фигура 4 Нелинейна менделска рандомизация на индекса на телесна маса върху риска от хронично бъбречно заболяване. Кривата доза-отговор между индекса на телесна маса ириск от хронично бъбречно заболяванеза (A) UK Biobank и (B) проучването HUNT. Градиентът във всяка точка на кривата е локализираният среден причинно-следствен ефект. Засенчените зони представляват 95% доверителни интервали.ХБН,хронично бъбречно заболяване.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Пазарувайте за повече подробности за спецификациите:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

ВЗЕМЕТЕ НАТУРАЛЕН ОРГАНИЧЕН ЕКСТРАКТ ОТ ЦИСТАНША С 25% ЕХИНАКОЗИД И 9% АКТЕОЗИД ПРИ БЪБРЕЧНИ ИНФЕКЦИИ