Разработване на базирана на модификация на серин система за доставяне на лекарства, насочена към бъбреците Ⅱ

3. Тип насочване към бъбреците с помощта на модификация на серин

Разработване на носители на лекарства 3-1. Синтез на серин-модифицирани лекарствени носители и тяхната фармакокинетика Както беше споменато в предишната глава, има няколко доклада заDDS, насочен към бъбреците, но те обикновено включват химически модифицирани полимери или прахови частици. Носителите се разпознават като чужди тела от ретикулоендотелната система (RES), присъстваща в черния дроб и далака, и лесно се възстановяват в тези органи. Разработването на носители на лекарства, които ефективно се прехвърлят къмбъбрецие трудно и има малко успешни случаи на развитиеDDS, насочени към бъбрецитес отлична ефикасност и безопасност.

НАТИСНЕТЕ ТУК, ЗА ДА ВЗЕМЕТЕ CISTANCHE ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ХБН

При тези обстоятелства авторите наскоро са разработили Ser-модифициран PAMAM (Ser-PAMAM), в който серин (Ser), вид аминокиселина, е свързан с полиамидоамин (PAMAM) дендример (G3), който е носител на нанолекарство.

Установихме, че лекарството селективно и високоефективно се натрупва в бъбреците на мишки след интравенозно приложение. 12) Фигура 1А показва структурата на дендримера. Дендримерите са сферични молекули с разклонена структура и симетрична структура откъм молекулния център. Дендримерът се състои от три елемента, „ядро“, „вътрешност“ и „повърхност“, а молекулярните свойства на дендримера се определят от компонента и генерирането (G) на всеки елемент. Дендримерите имат следните предимства: 1) размерът на молекулата може да бъде прецизно контролиран, 2) те нямат разпределение на молекулното тегло и са силно еднородни, и 3) има много реактивни места на повърхността, което улеснява тяхното химическо модифициране. Следователно се очаква да се използва като носител на лекарства. 13) От друга страна, тъй като Ser е компонент, получен от живи организми и физичните му свойства са добре известни, той се счита за по-добър от конвенционалните елементи, насочени към бъбреците, по отношение на безопасност и лекота на синтез.

Както е показано на Фигура 1B, 111In етикетирането се прилага към Ser-PAMAM, в който Ser и PAMAM са свързани с помощта на 1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-ензотриазолиев 3-оксид хексафлуорофосфат (HBTU)/1-хидроксибензотриазол (HOBt). Когато се прилага интравенозно на мишки, 81,7% от приложената доза Ser-PAMAM бързо се прехвърля в бъбреците (фиг. 2D). 12) Освен това, селективното разпределение на Ser PAMAM в бъбрека също се наблюдава в IVIS изображения, използвайки флуоресцентно маркиране в близка инфрачервена област и SPECT/CT изображения, използвайки 111In маркиране.

Фигура 1. Развитие на насочен към бъбреците лекарствен носител с помощта на модификация на серин(А) Структура на дендримерите. (B) Синтез на Ser-PAMAM дендример. Възпроизведено с разрешение отProc. Natl. акад. Sci. САЩ, 115 (41), 10511–10516 (2018).

(фиг. 3). 12) От друга страна, Thr PAMAM, в който L-треонин (Thr), който е аминокиселина с хидроксилна група в своята странична верига и има алкохолна хидроксилна група, е свързан с PAMAM, подобно на Ser, беше селективно прехвърлен към бъбрека; Степента му на миграция е 34,9%, което е по-ниско от това на Ser-PAMAM. В допълнение, Tyr PAMAM, в който PAMAM е свързан с L-тирозин (Tyr), който има фенолна хидроксилна група, се натрупва в черния дроб и бъбреците подобно на немодифицирания PAMAM, което води до ниска селективност на бъбреците. (Фиг. 2A–C). 12) Тъй като Ser-PAMAM показа висока бъбречна локализация и селективност, Ser се счита за обещаващнасочен към бъбреците елемент.

След това авторите изследват интрареналното разпределение на Ser-PAMAM, използвайки продукт, маркиран с флуоресцеин изотиоцианат (FITC). Белязаният с FITC Ser-PAMAM се прилага интравенозно на мишки и се наблюдават изображения на срезове на бъбречна тъкан под флуоресцентен микроскоп. Силна флуоресценция, получена от FITC, се наблюдава от бъбречните тубули. Тъй като проксималният бъбречен тубул е мястото на поява на бъбречно-клетъчен карцином и хронична бъбречна недостатъчност, се смята, че Ser-PAMAM показва интраренално разпределение, което е благоприятно за лечението на бъбречно заболяване. Освен това, чрез оценка на вътреклетъчното поглъщане на Ser-PAMAM в присъствието на различни инхибитори, използвайки LLC-PK1 клетки (проксимална тубулна епителна клетъчна линия, получена от свине), ние изследвахме механизма на поемане на Ser-PAMAM в бъбрека. също разкри, че са включени макропиноцитоза и кавеола-зависима ендоцитоза. Също така, без същественоувреждане на бъбрецитесе наблюдава след 5 дни непрекъснато приложение. 12).

Фиг. 3.Ин Вивоиех ВивоИзобразяване на флуоресцентно оцветяване в близка инфрачервена областL-серин [Ser-PAMAM (G3)] дендример и PAMAM (G4) 60 минути след интравенозно инжектиране в опашната вена на мишкиИнтензитетите на флуоресценция се наблюдават в (А) цели мишки и (В) тъкани. (C) Единична фотонна емисионна компютърна томография/компютърна томография (SPECT/CT) изображение на111In-белязан Ser-PAMAM (G3) 180 минути след интравенозно инжектиране в опашната вена на мишки. Възпроизведено с разрешение отProc. Natl. акад. Sci. САЩ, 115(41), 10511–10516 (2018). (Цветната фигура може да бъде достъпна в онлайн версията).

Като пример за приложение на доставяне на лекарства с помощта на Ser-PAMAM, авторите също демонстрират бъбречното насочване на каптоприл (CAP), инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) и ефекта на инхибиране на ACE в бъбреците. . 12) Тоест, когато създадохме Ser-PAMAM–CAP, в който CAP беше прикрепен към аминотерминала на Ser-PAMAM чрез линкер и оценихме фармакокинетиката на CAP при мишки, открихме, че концентрацията на Ser- PAMAM в бъбреците е значително по-висока след администриране на PAMAM–CAP, което показва, че CAP се прехвърля ефективно къмбъбрек чрез използване на Ser-PAMAM (фиг. 4A).12) Освен това, при изследването на бъбречния ACE инхибиторен ефект на Фиг. 4B, бъбречният ACE инхибиторен ефект след прилагане на Ser-PAMAM–CAP е по-устойчив от този, причинен от прилагането само на CAP; Беше демонстрирана полезността на насочването на CAP към бъбреците. 12)

3-2. Потискане на увреждане на бъбречна исхемия-реперфузия чрез бъбречно насочване на антиоксиданти с помощта на серин-модифицирани лекарствени носители В допълнение, авторите също така демонстрират, че чрез използване на Ser-PAMAM, антиоксидантът цистеин (Cys) се насочва към бъбреците и потиска увреждането на бъбречната исхемия-реперфузия. 14) По време на исхемия-реперфузия се произвежда голямо количество активен кислород, което причинява увреждане на тъканите. Следователно е възможно да се предотврати увреждане на бъбреците чрез ефективно доставяне на антиоксиданти, които извличат активния кислород в бъбреците по време на исхемия-реперфузия. Очаква се това да бъде потиснато. 15) За да достави ефективно Cys до бъбреците, авторите разработиха насочен към бъбреците Cys (Ser-PAMAM), в който част от 32-те молекули на Ser, свързани с крайната аминогрупа на PAMAM, бяха заменени с Cys. -Cys) е синтезиран и са оценени неговата бъбречна транспортируемост и антиоксидантен капацитет в бъбреците. Резултатите показват, че 111In-Ser PAMAM-Cys селективно се прехвърля в бъбреците като Ser-PAMAM след интравенозно приложение на мишки и дори ако част от Ser модификацията е заменена с друга аминокиселина, 111In-Ser PAMAM-Cys остава непокътнат. Стана ясно, че способността на организма да се насочва към бъбреците е запазена. миши бъбрек

При проучвания, използващи мишки с модели на исхемично-реперфузионно увреждане, повишенията на плазмения креатинин и концентрациите на уреен азот, които са индикатори заувреждане на бъбреците, могат да бъдат значително потиснати чрез прилагане на Ser-PAMAM-Cys. В допълнение, в същото проучване, ние изследвахме адхезионни фактори като адхезионна молекула на васкуларни клетки-1 (ICAM-1) и междуклетъчна адхезионна молекула-1 (VCAM-1), които участват в активирането на неутрофилите и индикатори за увреждане на тубулите. липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа

(NGAL) експресията се потиска чрез прилагане на Ser-PAMAM-Cys. 14)

3-3. Потискане на бъбречната исхемия-реперфузионно увреждане чрез бъбречно насочване на азотен оксид, физиологично активна газообразна молекула. ​​От друга страна, азотният оксид (NO) е физиологичноактивна газообразна молекулапроизведен in vivo е вазодилататор

Известно е, че има биозащитни ефекти като антитромбоцитна коагулация и противовъзпалителни ефекти. Производството на NO в тялото намалява, когато се появят заболявания, свързани с начина на живот, като хипертония и диабет, или когато настъпи увреждане на органи и това е свързано с прогресирането на болестното състояние. Следователно прилагането на NO като лекарство извън тялото е ефективно лечение на тези заболявания и разстройства. Очаква се да стане закон. 16) На този фон авторите разработиха насочен към бъбреците полимеризиран NO донор, в който NO е свързан със Ser-PAMAM, с цел ефективно лечение на бъбречни заболявания чрез насочване на NO към бъбреците и изследваха неговите физични свойства. Ние оценяваме неговата фармакокинетика и полезността му при потискане на бъбречно исхемично-реперфузионно увреждане. 17) С други думи, SNO-Ser-PAMAM е лекарствен носител, насочен към бъбреците, който има S-нитрозотиол (SNO), който освобождава NO in vivo, прикрепен към крайната аминогрупа на Ser PAMAM.

беше синтезиран. SNO-Ser-PAMAM показва бавно освобождаване на NO в плазмата и е доказано, че е относително стабилен в циркулиращата кръв. След интравенозно приложение на 111In-SNO Ser-PAMAM на мишки, 76% от дозата бързо се прехвърля в бъбреците. Образните изображения на разпределението на тялото с помощта на SPECT/CT също показват, че SNO-Ser-PAMAM се разпределя само в бъбреците, демонстрирайки, че SNO-Ser-PAMAM проявява високиселективност на бъбреците. Повишаването на плазмената концентрация на креатинин, дължащо се на бъбречна исхемия-реперфузия, е значително потиснато от прилагането на SNO-Ser-PAMAM. В допълнение, хистологичната оценка на бъбречните срезове показва, че увреждането на бъбречната тъкан, причинено от исхемия-реперфузия, е потиснато от прилагането на SNO-Ser-PAMAM. Счита се, че бъбречното увреждане е ефективно потиснато от 17)

4. Заключение

В тази статия ви представихме тенденциите на развитие наDDS, насочен към бъбрецитеи някои от нашите техники за насочване към бъбреците, използващи модификация на серин. Технологията за насочване към бъбреците на авторите е сравнително прост метод, който модифицира единичен тип аминокиселина, получена от живи организми, така че този метод е привлекателен, насочен към бъбреците DDS технология от гледна точка на безопасност, простота и гъвкавост. Смята се, че това е така и се очаква да бъде приложено в медицинските грижи в бъдеще.

ПРЕПРАТКИ

1) Хашида М.,адв. Лекарство Deliv. Rev., 157, 71–82 (2020). 

2) Vargason AM, Anselmo AC, Mitragotri S.,Нац. Biomed. инж., 5, 951–967 (2021). 

3) Haas M., Kluppel AC, Wartna ES, Moolenaar F., Meijer DK, de Jong PE, de Zeeuw D.,Kid ney Int., 52, 1693–1699 (1997).

4) Franssen EJ, van Amsterdam RG, Visser J., Moolenaar F., de Zeeuw D., Meijer DK,Pharm. Рез., 8, 1223–1230 (1991). 

5) Ямасаки Й., Хисадзуми Дж., Ямаока К., Такакура Й.,Евро. J. Pharm. Sci., 18, 305–312 (2003). 

6) Ямасаки Й., Сумимото К., Нишикава М., Яма шита Ф., Ямаока К., Хашида М., Такакура Й.,J. Pharmacol. Exp. Там., 301, 467–477 (2002). 

7) Камада Х., Цуцуми Й., Сато-Камада К., Яма мото Й., Йошиока Й., Окамото Т., Накагава С., Нагата С., Маюми Т.,Нац. Биотехнология., 21, 399–404 (2003). 8) Williams RM, Shah J., Ng BD, Minton DR, Gudas LJ, Park CY, Heller DA,Нано Лет., 15, 2358–2364 (2015). 

9) Deng X., Zeng T., Li J., Huang C., Yu M., Wang X., Tan L., Zhang M., Li A., Hu J.,Биоматер. Sci., 7, 5312–5323 (2019). 

10) Gao S., Hein S., Dagnæs-Hansen F., Weyer K., Yang C., Nielsen R., Christensen EI, Fenton RA, Kjems J.,Теранотика, 4, 1039–1051 (2014).

Поддържаща услуга:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop