Диабетно бъбречно заболяване при деца и юноши: Актуализация

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Lauren N. Lopez1 · Weijie Wang2 · Lindsey Loomba3 · Maryam Afkarian1 · Lavjay Butani4

Получено: 2 юли 2021 г. / Ревизирано: 16 октомври 2021 г. / Прието: 18 октомври 2021 г.

© Авторът(ите) 2021

ползи от пустинята cistanche:много добър за бъбречната функция

Резюме

диабетикбъбрекзаболяване(DKD), срещан преди това предимно при възрастни пациенти, бързо придобива централно място като детска заболеваемост и такъв, с който педиатричните нефролози вероятно ще се сблъскват все по-често. Това до голяма степен се дължи на епидемията от затлъстяване и произтичащото от това нарастване на диабет тип 2 при деца и юноши, както и на по-агресивния диабетен фенотип при съвременните младежи с по-бърз упадък на клетките и по-бързо развитие и прогресия на свързаните с диабета усложнения заедно с по-ниската чувствителност към леченията, използвани при възрастни. DKD, крайно органно усложнение на диабета, е най-малкото маркер и по-вероятно предразполагащ фактор за развитието на неблагоприятни сърдечно-съдови резултати и преждевременна смъртност при деца с диабет. В оптимистична бележка вече са налични няколко нови терапевтични подхода за управление на диабета при възрастни, като GLP1 рецепторни агонисти, SGLT2 инхибитори и DPP4 инхибитори, за които също е доказано, че имат благоприятно въздействие върху кардиореналните резултати. Също така обещаващ е успехът на много нискоенергийните диети за предизвикване на ремисия на диабета при възрастни. Въпреки това, добавянето на тези фармакологични и диетични подходи към набора от инструменти за управление на диабет и DKD при деца и юноши очаква задълбочена оценка на тяхната безопасност и ефикасност при тази популация. Този преглед очертава обхвата на диабета и DKD и новите разработки, които могат да повлияят благоприятно на лечението на деца и млади хора с диабет и DKD. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Ключови думи Диабет · Нефропатия · Микроалбуминурия · Метаболитен синдром

Въведение

2] и, за T2D, паралелно с увеличаването на разпространението на затлъстяването. В допълнение, в сравнение с възрастните, диабетът има по-агресивен клиничен ход при деца и юноши, характеризиращ се със заглушен отговор на настоящите интервенции [3, 4], както и с по-бърза загуба на клетъчна функция, прогресия на инсулиновата резистентност и развитие на крайно-органни усложнения [5, 6]. В резултат на това разпространението на диабетно бъбречно заболяване (DKD) се увеличава при деца и юноши, нараствайки от 1,16 до 3,44 процента между 2002 г. и 2013 г. [7], особено при младежи с T2D, които, в сравнение с контролите на същата възраст, са били отбелязват, че имат 23-кратно повишен риск от бъбречна недостатъчност и 39-кратно повишен риск от диализа [8]. Също толкова тревожно е наблюдението, че DKD маркира подгрупа от хора с особено висок риск от сърдечно-съдови заболявания и преждевременна смъртност [9, 10]. Като такъв диабетът и неговите усложнения, особено DKD, продължават да придобиват все по-голямо значение за педиатричните нефролози. Тук преглеждаме последните актуализации на диагностиката и лечението на DKD при деца и юноши. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Диагноза

Текущи клинични маркери

Както при много други хронични бъбречни заболявания (CKD), диагнозата на DKD зависи от промените в скоростта на екскреция на албумин в урината (AER) и скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Структурни промени, характерни за DKD, се наблюдават в бъбречни биопсии още през първите няколко години след началото на диабета [11], но заболяването остава клинично тихо поне през първите 10-15 години.

Хиперфилтрацията се дефинира като GFR от 120–150 mL/min/1,73m2 или > 2 стандартни отклонения над средната нормална GFR [12], хиперфилтрация се съобщава при 25–40 процента от младежите с диабет [6]. Хиперфилтрацията първоначално се приписва на ранното повишаване набъбрекплазмапотоки интрагломерулно налягане и се смята, че е силен предиктор за последваща загуба на GFR и прогресия на DKD [13]. Въпреки това, доказателствата в подкрепа на връзката между хиперфилтрация и албуминурия бяха поставени под съмнение напоследък, както при T1D, така и при T2D, наблюдавани в някои проучвания (T1D, T2D [14]), но не и в други (T1D [15], T2D [16]). Хиперфилтрацията се свързва със загуба на GFR както при T1D [17], така и при T2D [14], но само едно проучване документира спад до GFR < 60="" ml/min/1.73m2="" [18],="" оставяйки="" открита="" възможността="" наблюдаваната="" бърза="" gfr="" спадът="" е="" било="" обръщане="" на="" ранната="" гломерулна="" хиперфилтрация="" или="" регресия="" до="" средната="" стойност.="" важно="" е,="" че="" ранната="" хиперфилтрация="" не="" е="" свързана="" с="" по-голям="" риск="" от="" последваща="" прогресия="" до="" изчислена="" gfr="" от="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" при="" хора="" с="" t1d="" в="" семенното="" проучване="" за="" контрол="" на="" диабета="" и="" усложнения/епидемиология="" на="" интервенциите="" и="" усложненията="" при="" диабет="" (dcct/edic="" )="" проучване="" [19].="" както="" посочват="" авторите,="" това="" наблюдение="" не="" противоречи="" на="" експерименталните="" данни,="" показващи="" вреден="" ефект="" от="" хиперфилтрацията="" на="" единичен="" нефрон="" и="" произтичащата="" от="" това="" гломерулна="" хипертония.="" както="" беше="" обсъдено="" по-късно,="" настоящите="" препоръки="" не="" подкрепят="" ангиотензиновата="" блокада="" само="" за="" управление="" на="" хиперфилтрацията.="" цистанче="" е="" много="" полезно="" за="" бъбречната="">

Албуминурия Повишаването на AER в урината над нормалното се описва класически като най-ранния признак на DKD. Микроалбуминурия, дефинирана като AER в урината 30–299 mg/ден (или съотношение албумин към креатинин в урината 30–299 mg/g в точкови проби от урина), се среща при 26 процента и 51 процента от деца и юноши след 10 и 19 години на диабет, съответно [20]. Макроалбуминурия, дефинирана като AER в урината, по-голяма или равна на 300 mg/ден (или съотношение албумин към креатинин в урината, по-голяма или равна на 300 mg/g в точкови проби от урина), се съобщава при 14 процента от децата с T1D след средна продължителност на диабета от 10 години [20]. Данните сочат, че албуминурията настъпва по-рано и прогресира по-бързо при деца и юноши с T2D [21]. Въпреки това, използването на микро- или макроалбуминурия като сурогатни маркери за DKD е оспорвано. Участниците в DCCT/EDIC с микроалбуминурия са имали много по-висок шанс за регресия до нормоалбуминурия (10-годишна кумулативна честота от 40 процента), отколкото за прогресия до макроалбуминурия (28 процента), ХБН стадий 3 или по-висок (15 процента), илибъбречна недостатъчност (4 процента)[22]. Макроалбуминурията се свързва с по-голям риск от прогресия на DKD, но дори това по-високо ниво на албуминурия води по-често до нормоалбуминурия (48 процента 10-годишен кумулативен риск), отколкото до прогресия до CKD стадий 3 или по-висок (32 процента) или бъбрек неуспех (16 процента) [23]. Освен това, докато повечето случаи на загуба на GFR са предшествани от албуминурия, в значително малцинство (24 процента), загубата на GFR настъпва при липса на албуминурия [24], което допълнително оспорва полезността на албуминурията като ключов предиктор за прогресия на DKD. Въпреки тези предупреждения, педиатричните насоки препоръчват годишен скрининг за откриване на албуминурия, като се използва проба от урина, взета сутрин, като се започне от пубертета или 10-годишна възраст (което от двете настъпи по-рано), като се започне 5 години след диагностицирането на T1D и при диагностицирането на T2D [25, 26] (виж Таблица 1).

Загуба на GFR Също така се препоръчва проследяване на GFR, изчислена от серумен креатинин с помощта на уравнения за оценка,

Таблица 1 Насоки за скрининг и ключови интервенции при деца и юноши с диабет

в началото и периодично след това, въз основа на клиничния статус, възрастта и продължителността и лечението на диабета [27]. Всички съществуващи уравнения за оценка на GFR са несъвършени, особено при деца и юноши с T1D и тези с нормални или по-високи от нормалните GFR [28], което налага серийни определяния на eGFR с помощта на последователен, подходящ за възрастта и валидиран eGFR калкулатор; за младежи над 18 години трябва да се използва калкулатор за eGFR за възрастни. При деца с GFR < 60="" ml/min/1,73="" m2,="" 4-променливото="" уравнение="" на="" риска="" от="" бъбречна="" недостатъчност="" (включително="" възраст,="" пол,="" aer="" и="" egfr)="" успя="" да="" предвиди="" 1–5-годишен="" риск="" от="" бъбречна="" недостатъчност="" ,="" подкрепящи="" значението="" на="" egfr="" и="" албуминурията="" като="" преобладаващи="" детерминанти="" на="" риска="" от="" бъбречна="" недостатъчност="" при="" деца="" с="" напреднала="" хбн="" [29].="" въпреки="" това,="" това="" ниво="" на="" хбн="" досега="" е="" по-рядко="" наблюдавано="" при="" педиатричен="" диабет,="" въпреки="" че="" разпространението="" му="" може="" да="" нараства="" с="" увеличаването="" на="">

В обобщение, настоящото ни разбиране за траекторията на DKD при деца и юноши предполага, ченапреднала ХБН и бъбречна недостатъчностса необходими десетилетия, за да се развият след началото/диагностицирането на диабета, което означава, че данните за разпространението и времевия ход на тези резултати при диабет с начало в детска възраст до голяма степен са извлечени от проучвания при възрастни [30]. Това представлява дилема за всяко строго проучване на DKD при деца и юноши, тъй като разбирането на който и да е аспект на DKD (биомаркери, рискови фактори за прогресия, отговор на интервенции и т.н.) трябва да разчита на междинни резултати (напр. албуминурия, хиперфилтрация) [ 30], които не са надеждни сурогати за прогресия на DKD, или пък при екстраполация от проучвания при възрастни пациенти с диабет.

Нови биомаркери

Липсата на надеждни сурогатни маркери за прогресия на DKD по време на детството и юношеството прави идентифицирането на нови маркери за ранно заболяване при млади дори по-критично, отколкото при възрастните. Повечето публикувани проучвания съобщават за напречни асоциации между различни биомаркери на уринарен/серумен протеин и междинни резултати като албуминурия, с по-малък брой проучвания, изследващи тези асоциации, използвайки надлъжни данни [31–33]. Редки проучвания са забележителни в заобикалянето на зависимостта от тези грешни сурогатни маркери и изследването на връзката между предполагаеми биомаркери като крайни продукти на плазмено гликиране [34] или плазмен брадикинин [35] с ранни бъбречни структурни промени при младежи с T1D. При възрастни е установено, че серумен рецептор на тумор некрозис фактор 1 (TNFR1) и TNFR2 са свързани с ранни структурни промени на DKD, както и с прогресия на DKD [36], подчертавайки приноса на възпалителните пътища към болестния процес. Други потенциални биомаркери за DKD, базирани на проучвания при възрастни, са липокалин, свързан с неутрофилна желатиназа в урината (NGAL), молекула за увреждане на бъбреците-1 (KIM-1), N-ацетил- -d-глюкозаминидаза (NAG) и протеин, свързващ черния дроб с мастни киселини (LFABP). Понякога наричани „маркери за бъбречни тубулни увреждания“, тези протеини в урината са свързани с прогресия на DKD в някои [37], но не и в други [38] проучвания. Нито един от тези предполагаеми маркери понастоящем не е част от рутинните клинични грижи при възрастни или педиатрични DKD.

Моногенни форми на диабет

Въпреки че цялостното обсъждане на тази тема [39] е извън обхвата на нашия ръкопис, заслужава да се спомене, че моногенните форми на диабет, които представляват необичайна група от едногенни заболявания, характеризиращи се с функционални дефекти на клетките на панкреаса, нарастват - напълно признати в резултат на напредъка в геномната медицина. Моногенните форми на диабет включват неонатален захарен диабет, диабет с начало на зрялост при млади хора и митохондриален диабет, за да назовем само няколко. Мутации в над 30 различни гена са свързани с моногенен диабет; някои от тях имат съпътстващибъбреканомалии. Осъзнаването на моногенните форми на диабет сред педиатрите е важно поради тяхното скринингово и терапевтично значение, което позволява персонализирана медицина. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Свързано с диабетна кетоацидоза остро бъбречно увреждане

По-скоро отбелязан аспект от траекторията на DKD са повтарящите се епизоди на острабъбрекнараняване(AKI) и техния принос за прогресията на DKD. По-специално, AKI е често срещана последица от диабетна кетоацидоза (DKA), срещаща се при 43-64 процента от педиатричните пациенти с DKA [40]. Рисковите фактори за AKI, свързани с DKA, включват по-напреднала възраст, по-висок сърдечен ритъм, по-висок уреен азот в кръвта (BUN), по-висока глюкозо-коригирана серумна концентрация на натрий, по-висока концентрация на глюкоза и по-ниско pH, всички при първоначално представяне [41]. В допълнение, предходен епизод на свързано с DKA AKI значително повишава риска от последващи подобни епизоди, което предполага, че или детето варира в риска за AKI, или че предишен епизод на AKI увеличава чувствителността на бъбреците към последващо увреждане [41]. DKA често предразполага към AKI чрез изчерпване на обема и бъбречна хипоперфузия поради осмотична диуреза и понякога стомашно-чревни загуби, допринасяйки за предбъбречна картина. Въпреки това, по-голямата тежест на AKI при някои деца (етап 2 или 3) предполага възможността бъбречното увреждане да е прогресирало от просто предбъбречно до остро тубулно увреждане [42].

При възрастни с диабет AKI е свързано с по-голям риск от развитие на DKD и този риск се увеличава с всеки епизод на AKI [43]. В сравнение с възрастните с DKA, които не изпитват AKI, тези, които имат, имат по-бърза прогресия на DKD, както и по-висока дългосрочна смъртност [44]. Освен това скоростта на прогресиране на ХБН е пропорционална на тежестта на свързаната с DKA AKI [44]. Механизмите, движещи прехода от AKI към CKD, могат да включват развитие на тубулоинтерстициална фиброза след проксимално тубулно увреждане, гломерулна ендотелна дисфункция, оксидативен стрес, продължаващо възпаление и спиране на клетъчния цикъл [45]. При деца понастоящем липсват данни относно връзката между свързаната с DKA AKI и прогресията на DKD. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Управление

Справяне с рисковите фактори, които насърчават развитието на DKD

Основното проучване DCCT/EDIC подчертава хипергликемията като основен причинно-следствен механизъм за усложнения, свързани с диабета при деца и юноши, въз основа на намаляването на микроваскуларните усложнения чрез интензивно лечение на диабет при 195 участници в DCCT, които са на възраст 13–17 години, подобно на това, което беше отбелязани в цялата кохорта [46]. Въз основа на това проучване целта на HbA1c е определена на < 7.0–7,5="" процента="" за="" пациенти="" с="" t1d="" и="" t2d="" от="" национални="" и="" международни="" дружества="" [25,="" 26].="" въпреки="" това,="" при="" определяне="" на="" гликемичните="" цели="" за="" лечение="" на="" диабет,="" едно="" съображение="" си="" струва="" да="" се="" отбележи.="" няколко="" големи="" обсервационни="" проучвания="" са="" установили,="" че="" гликемичният="" праг="" с="" най-нисък="" риск="" от="" усложнения="" на="" крайните="" органи="" е="" при="" hba1c="" най-ниска="" стойност="" от="" 5.0–5,5="" процента="" [47,="" 48].="" въпреки="" това,="" докато="" понижаването="" на="" hba1c="" до="" 7="" процента="" води="" до="" намаляване="" на="" усложненията="" [49],="" нито="" едно="" интервенционно="" проучване="" не="" е="" показало="" подобрение="" в="" клиничните="" резултати="" чрез="" понижаване="" на="" hba1c="" под="" 7="" (напр.="" vadt="" [50],="" advance="" [51])="" а="" някои="" са="" показали="" вреда="" (accord="" [52]).="" обяснение="" за="" тази="" очевидна="" дихотомия="" между="" обсервационни="" и="" интервенционални="" проучвания="" може="" да="" бъде,="" че="" оптималната="" гликемична="" цел="" се="" определя="" от="" баланса="" на="" ползите="" срещу="" рисковете="" за="" всяка="" дадена="" интервенция.="" докато="" естествено="" срещащият="" се="" hba1c="" от="" 5,0–5,5="" процента="" може="" да="" бъде="" свързан="" с="" най-нисък="" риск="" от="" усложнения,="" когато="" hba1c="" се="" повиши="" от="" 7="" до="" 5,5="" процента="" с="" помощта="" на="" по-интензивно="" лечение="" на="" диабет,="" тези="" по-високи="" рискове="" (напр.="" хипогликемия,="" наддаване="" на="" тегло)="" могат="" да="" отменят="" всички="" клинични="" се="" възползва="" от="" долния="" праг="" на="" hba1c.="" от="" друга="" страна,="" използването="" на="" лечения,="" които="" имат="" по-нисък="" риск="" като="" хипогликемия="" (напр.="" метформин="" или="" sglt2="" инхибитори),="" насочени="" към="" по-нисък="" праг="" на="" hba1c,="" може="" да="" бъде="" желателно="" за="" постигане="" на="" подобрени="" резултати.="" като="" такава,="" оптималната="" гликемична="" цел="" вероятно="" не="" е="" фиксиран="" праг,="" а="" такъв,="" който="" варира="" в="" зависимост="" от="" баланса="" на="" риска="" спрямо="" ползата="" от="" всяка="" конкретна="" интервенция,="" използвана="" за="" постигане="" на="" този="" гликемичен="" праг.="" таблица="" 1="" очертава="" препоръчителни="" насоки="" за="" лечение="" на="" деца="" и="" юноши="" с="" t1d="" и="" t2d.="" преди="" това="" беше="" характеристика="" на="" t2d,="" но="" става="" все="" по-разпространена="" както="" при="" t1d,="" така="" и="" при="" t2d,="" инсулиновата="" резистентност="" (ir)="" е="" силно="" свързана="" с="" развитието="" на="" dkd.="" ir="" може="" да="" инициира="" бъбречно="" увреждане="" независимо="" от="" [53]="" и="" дори="" преди="" прогресия="" до="" [54]="" открита="" хипергликемия.="" известно="" е,="" че="" ir="" се="" увеличава="" от="" растежа="" и="" хормоналните="" промени,="" които="" настъпват="" по="" време="" на="" пубертета.="" например,="" ir="" е="" видна="" при="" юноши="" с="" t1d="" дори="" при="" липса="" на="" затлъстяване="" [55].="" нарастването="" на="" затлъстяването="" при="" младежите="" допълнително="" добави="" предизвиканото="" от="" пубертета="" увеличение="" на="" ir,="" което="" води="" до="" бързо="" прогресиране="" на="" ir="" до="" диабет="" при="" тази="" популация,="" както="" е="" показано="" в="" проучванията="" today="" [56]="" и="" rise="" [57].="" цистанче="" е="" много="" полезно="" за="" бъбречната="">

Хипертонията, добре установен рисков фактор за развитието на DKD [58], се увеличава бързо при младежи с диабет, особено T2D [56]. Това покачване не се повлиява от гликемичния контрол и изисква множество лекарства при значителна част от пациентите, което предполага, че затлъстяването и диабетът допринасят значително за резистентната на лечение хипертония [56]. Настоящите насоки [59] препоръчват незабавно започване на фармакотерапия, заедно с мерки за начина на живот, за лечение на хипертония (BP > 95-ия персентил). Препоръките също така са, че лекарствата от първа линия при хора с диабет са инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACEis) или блокери на ангиотензин рецептори (ARBs), след предоставяне на репродуктивни консултации на жени в детеродна възраст. Прицелното АН при всички пациенти трябва да бъде под 90-ия персентил. Като цяло обаче хипертонията често остава недостатъчно диагностицирана при деца, което я прави критична цел за изследвания и иновации за подобряване на разпознаването на този важен рисков фактор за DKD.

Серумната пикочна киселина (SUA) отдавна се счита за вероятен причинен рисков фактор за DKD както при възрастни, така и при юноши [60]. Освен това, намаляването на SUA в малки клинични изпитвания се свързва с по-бавно намаляване на GFR при пациенти с CKD [61], което поражда надежди, че насочването към SUA може да доведе до нова стратегия за забавяне на прогресията на DKD. За съжаление, две скорошни клинични проучвания, насочени към намаляване на SUA с алопуринол (PERL [62]) и фебуксостат (FEATHER [63]), не показват влияние върху прогресията на DKD/CKD. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Интервенции в диетата и начина на живот

Настоящите стандарти за грижа включват диетично обучение, например броене на въглехидрати, проследяване на калории и консумация на храни с нисък гликемичен индекс [25] и насърчаване на повишена физическа активност, всички от които са свързани с подобрен гликемичен контрол [64]. Тези стратегии обаче продължават да имат ограничен успех. Например, само 20 процента и 30 процента от юношите с T2D ограничават храни с високо съдържание на мазнини и използват съответно броене на въглехидрати [64]. Диетичните препоръки при младежите също трябва да вземат предвид високото разпространение на нарушено хранително поведение при младежи с диабет [65], което само по себе си е свързано с по-лош гликемичен контрол и по-големи неблагоприятни резултати. Насоките на Американската диабетна асоциация (ADA) също препоръчват контрол на теглото, особено за младежи с T2D [25]. Въпреки това, програмите за интензивна интервенция в начина на живот, които съчетават диетични и физически цели, досега са били неуспешни в насърчаването на значителна загуба на тегло или подобряване на гликемичния контрол при юноши с T2D [66].

Съвсем наскоро забележителният успех на DiRECT (клинично изпитване за ремисия на диабет) възроди интереса към диетичните подходи към управлението на диабета, особено с използването на много нискоенергийни диети (VLED). Затлъстели възрастни с наскоро появил се T2D, хранени с много нискокалорична (825–835 kcal/ден) диета със заместител на хранене в продължение на 3–5 месеца, последвана от структурирано повторно въвеждане на храна и месечна подкрепа, постигнаха удивителните 46 процента степен на ремисия на диабета на 12 месеца, с намаляване на процента на ремисия до 36 процента на 24 месеца [67]. Въпреки че тези резултати предизвикаха значително вълнение, както и препоръка за използване на VLED при някои популации пациенти, тяхната безопасност и ефикасност при юноши не са добре проучени до момента. Неотдавнашен систематичен преглед и мета-анализ на VLED при деца и юноши демонстрира загуба на тегло и подобрени кардио-метаболитни резултати, с няколко предупреждения [68]: безопасността на VLED не може да бъде оценена, тъй като нежеланите събития са описани неадекватно в повечето от анализираните проучвания. Освен това, от 24 идентифицирани проучвания, само четири са публикувани от 2000 г. насам, само две са рандомизирани контролирани проучвания и само две се фокусират върху пациенти с диагноза T2D [68]. Като такива, въпреки техните потенциални дългосрочни ползи, включването на светодиоди в текущото управление на диабета при деца и юноши очаква подкрепа от по-големи и контролирани проучвания и не може да бъде препоръчано в момента поради потенциала за неблагоприятни ефекти при тази силно уязвима група. население, където съображенията за растеж и неврологично развитие са от първостепенно значение. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Фармакологично управление

През последните няколко десетилетия има значителен напредък във фармакологичното лечение на възрастни с диабет [69, 70]. Няколко лекарства за понижаване на глюкозата от три нови класа са одобрени в САЩ за употреба при възрастни пациенти с диабет: глюкагон-подобен пептид-1 (GLP1) рецепторни агонисти, дипептидил пептидаза-4 (DPP4) инхибитори, и инхибитори на натриево-глюкозния котранспортер-2 (SGLT2) [71], много от които имат благоприятен ефект върхубъбрекрезултати[69]. Въпреки това, децата и юношите с диабет тепърва ще се възползват от този напредък, като първичното лечение на диабет при деца е ограничено до метформин и инсулин [72]. Въпреки че метформинът е ефективно средство за понижаване на глюкозата без риск от хипогликемия, той не запазва значително функцията на клетките, така че с течение на времето гликемичната функция има тенденция да се влошава при пациентите. Въпреки ранните страхове, свързани с връзката между метформин и лактатна ацидоза при пациенти с ХБН, данните в подкрепа на това усложнение са противоречиви, така че FDA преразгледа предупреждението си относно употребата на метформин при пациенти с ХБН, които имат eGFR > 45 mL/min за 1,73 м2; корекции на дозата са необходими при спад в eGFR и понастоящем няма данни за безопасност за употребата на метформин при пациенти с eGFR < 30="" ml/min="" на="" 1,73="" m2="" или="" при="" тези="" на="" диализа="" [73].="" към="" днешна="" дата="" само="" едно="" ново="" лекарство,="" glp1="" рецепторен="" агонист,="" е="" одобрено="" за="" деца="" и="" юноши.="" като="" се="" има="" предвид="" нарастващото="" разпространение="" на="" диабета,="" както="" и="" на="" dkd="" [7,="" 8]="" при="" деца="" и="" юноши,="" увеличаването="" на="" неблагоприятните="" резултати="" през="" целия="" живот="" и="" преждевременната="" смъртност="" в="" тази="" популация,="" както="" и="" благоприятните="" ефекти="" на="" някои="" от="" новите="" лекарства="" за="" диабет="" върху="" неблагоприятните="" кардиоренални="" резултати="" при="" възрастни="" ,="" става="" критично="" да="" се="" даде="" приоритет="" на="" проучванията,="" необходими="" за="" предоставяне="" на="" данни="" за="" безопасността="" и="" ефикасността="" на="" тези="" агенти="" при="" деца="" и="" юноши.="" настоящите="" ограничени="" и="" малки="" педиатрични="" изпитвания="" на="" тези="" средства="" са="" проведени="" само="" в="" съответствие="" с="" педиатричното="" правило,="" мандат="" на="" fda,="" че="" всички="" лекарства,="" одобрени="" за="" употреба="" при="" възрастни,="" трябва="" също="" да="" преминат="" тестове="" за="" безопасност="" и="" ефикасност="" при="" педиатрични="" пациенти.="" като="" такъв,="" броят="" на="" педиатричните="" участници="" е="" нищожен="" (по-малко="" или="" равно="" на="">

(Таблици 2 и 3), в рязък контраст със съответните изпитвания за възрастни, в които са включени хиляди участници. Освен това малко резултати от тези педиатрични изпитвания са публикувани в рецензирани списания.

GLP1 рецепторните агонисти за T2D GLP1 рецепторните агонисти имитират инкретиновата система чрез стимулиране на глюкозо-зависимата секреция на инсулин, инхибиране на секрецията на глюкагон и изпразване на стомаха и потискане на апетита, което води до намаляване на нивата на кръвната захар [85] и известна загуба на тегло. Употребата на GLP1 рецепторни агонисти е свързана със 17% намаление на риска от съставни бъбречни резултати, включително инцидентна макроалбуминурия, намален eGFR, прогресия към диализа или смърт от бъбречни причини, без да се увеличава честотата на хипогликемия [85]. Шест GLP1 рецепторни агонисти са одобрени в САЩ за лечение на T2D при възрастни през последните 5-10 години; само един (лираглутид) е одобрен за употреба при пациенти на възраст над или равна на 10 години с T2D. Малко 5-седмично проучване за повишаване на дозата при младежи показа, че лираглутид има подобен фармакокинетичен профил като този при възрастни без сериозни нежелани реакции в този кратък период на проследяване [77]. Доказано е също така, че подобрява гликемичния контрол при младежи с T2D, във връзка с метформин [76], което води до одобрение от FDA през юни 2019 г. Проучването Evaluation of Liraglutide in Pediatrics with Diabetes (ELLIPSE) при предимно бели, затлъстели юноши с T2D показа че добавянето на лираглутид към метформин подобрява гликемичния контрол [76]. 3-месечно проучване, изследващо ефикасността на лираглутид при 100 чернокожи младежи и млади възрастни с T2D (NCT02960659), трябва да бъде завършено до края на 2022 г. Струва си да се отбележи, че одобрението на FDA за лираглутид при деца и юноши се основава на две изпитвания, включващи общо 156 участници, за разлика от проучванията за възрастни с хиляди участници (напр. n=9,340 за лираглутид в LEADER).

GLP1 рецепторни агонисти за T1D Няма GLP1 рецепторни агонисти, одобрени за употреба при деца с T1D. Проучванията, които са завършени досега, и това, което е в ход, са малки (< 40="" participants)="" and="" have="" largely="" remained="" unpublished="" (table="" 2).="" cistanche="" is="" very="" good="" for="" kidney="">

DPP4 инхибитори за T2D Подобно на GLP1 рецепторните агонисти, DPP4 инхибиторите действат върху инкретиновата система. Въпреки това инхибиторите на DPP4 действат, за да предотвратят разграждането на инкретините чрез инхибиране на ензима DPP4 [86]. Това води до повишаване на постпрандиалния GLP1, който стимулира секрецията на инсулин, намалявайки плазмената концентрация на глюкоза. За разлика от GLP1 рецепторните агонисти, инхибиторите на DPP4 не влияят на апетита или изпразването на стомаха и се прилагат перорално, а не подкожно [86]. DPP4 инхибиторите осигуряват ефективен гликемичен контрол при пациенти с T2D, но не предоставят сърдечно-съдова защита и потенциални ползи забъбрекрезултатиса спорни [87]. Нито един все още не е одобрен за употреба при деца или юноши.

Дозозависимо намаление на средния HbA1c е отбелязано в малко 12-седмично проучване на линаглиптин, инхибитор на DPP4, при 37 юноши с T2D в сравнение с плацебо, но тази разлика не е статистически значима. Нямаше сериозни нежелани събития в интервенционната група [80]. Текущото проучване DINAMO (NCT03429543) понастоящем оценява дългосрочната безопасност и ефикасност на линаглиптин веднъж дневно в продължение на 52 седмици и се очаква да приключи през 2023 г. Проучването има за цел да включи 186 участници на възраст 10-17 години с T2D и BMI По-голям или равен на 85-ия персентил за възраст и пол, които ще бъдат рандомизирани 1:1:1 на плацебо, линаглиптин или емпаглифлозин (обсъдени по-подробно по-долу).

По подобен начин опитите с други DPP4 инхибитори не са показали статистически значими подобрения на HbA1c. Нито едно от тези изпитвания не е достигнало до публикуване, вероятно поради много малкия размер на популацията. В ход са допълнителни по-големи опити (Таблица 3).

DPP4 инхибитори за T1D Дори при възрастни, DPP4 инхибиторите понастоящем са одобрени само за лечение на T2D, докато тяхната ефикасност при възрастни с T1D се изследва [88]. При юноши с T1D инхибиторът на DPP4 ситаглиптин не води до значително подобрение на 2-h c-пептидния отговор след провокация с хранене [75]. Друго проучване (NCT01718093) при 21 юноши, изследващо понижаващите глюкозата ефекти от добавянето на ситаглиптин, метформин или и двете към инсулинов режим, е завършено през 2015 г., но резултатите все още не са докладвани. Cistanche е много добър за бъбречната функция.

SGLT2 инхибитори за T2D SGLT2 инхибиторите блокират обратното поемане на натрий и глюкоза в проксималните тубули набъбрек, което води до повишена екскреция на натрий и глюкоза в урината, което води до подобрения в метаболитните и хемодинамичните параметри, включително хипергликемия, телесно тегло, затлъстяване и BP [89]. Освен това е доказано, че инхибиторите на SGLT2 намаляват бъбречната хиперфилтрация при пациенти с диабет, като повлияват тубулно-гломерулните механизми за обратна връзка. Сърдечно-бъбречните ползи от инхибиторите на SGLT2 при възрастни са добре установени в специализирани проучвания за сърдечно-съдови резултати. Има също данни, показващи, че инхибиторите на SGLT2 значително намаляват риска от неблагоприятни последици за бъбреците, като продължителен спад в eGFR, необходимост от диализа или смърт от бъбречни причини при възрастни [90, 91]. SGLT2 инхибиторите са свързани с повишен риск от генитални инфекции [90, 91]. През последното десетилетие четири SGLT2 инхибитора са одобрени в САЩ за възрастни с T2D и са силно препоръчителни за пациенти с T2D изаболяване на бъбрецитеза забавяне на прогресията към диализа [71]; обаче, нито един SGLT2 инхибитор не е одобрен за употреба при юноши.

Едно проучване (NCT02725593) оценява ефикасността на дапаглифлозин, инхибитор на SGLT2, спрямо плацебо за намаляване на средния HbA1c при 72 юноши и млади възрастни. Доколкото ни е известно, резултатите от изпитването не са публикувани в рецензирано списание. Въпреки това данните, предоставени на Clinicaltrials.gov, показват, че няма значителна разлика в промяната на HbA1c или плазмената глюкоза на гладно от изходното ниво до седмица 24 между дапаглифлозин и плацебо. Друго проучване оценява фармакокинетичните и фармакодинамичните профили на различни дози емпаглифлозин, друг инхибитор на SGLT2, при 27 юноши (средна възраст 14,1 години) и установява средно понижение на плазмената глюкоза на гладно, дозозависимо увеличение на екскрецията на глюкоза в урината и липса на сериозно нежелани събития [83]. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Проучвания фаза 3 за дапаглифлозин (NCT03199053) и емпаглифлозин (NCT03429543) при деца и юноши са в ход и се очаква да бъдат завършени през 2023 г. И двете изпитвания следват подобен дизайн, като рандомизират приблизително 243 и 186 участници, съответно, 1:1:1 към плацебо, инхибитор на SGLT2 (дапаглифлозин или емпаглифозин) или инхибитор на DPP4 (саксаглиптин или линаглиптин). И двете изпитвания ще оценят ефикасността при промяна на HbA1c от изходното ниво на седмица 26 и ще продължат да проследяват участниците до седмица 52. Няколко други инхибитори на SGLT2 в момента са в различни фази на клинични изпитвания при възрастни и юноши с T2D (Таблица 3).

SGLT2 инхибитори за T1D Понастоящем SGLT2 инхибиторите са одобрени за употреба само при възрастни с T2D, но тяхната ефикасност при лечение на T1D в момента се проучва [88]. Само едно изпитване в момента проучва употребата на инхибитор на SGLT2 при юноши (NCT04333823) и по-специално това е единственото изпитване на нов диабетен агент при юноши ссвързани с бъбреците първичен резултат. Проучването за лечение на диабет тип 1 при юноши с SGLT2i за хипергликемия и хиперфилтрация (ATTEMPT) планира да набере 100 юноши (на възраст 12–18 години) с T1D за поне 1 година; участниците ще бъдат рандомизирани да получават дапаглифлозин или плацебо веднъж дневно в продължение на 16 седмици. Основната мярка за крайния резултат от изпитването е промяната в измерената GFR от изходното ниво до 16-та седмица, с цел разбиране на физиологичните ефекти на инхибирането на SGLT-2 върху усложненията на диабета с ранно начало в младостта. Това проучване се очаква да приключи през 2023 г.

Хирургическа интервенция

Бариатричната хирургия има дълбоки, бързи и дълготрайни ефекти върху подобряването на загубата на тегло, сърдечно-съдовите рискови фактори и гликемичния контрол при възрастни с T2D, което води до ремисия на диабета при над половината от всички пациенти след 2 години [92]; също така е доказано, че операцията намалява честотата на албуминурия и забавя прогресията на DKD [93]. Cistanche е много добър за бъбречната функция.

Бариатричната хирургия става все по-приета възможност за лечение на болестно затлъстели младежи. Проучването Teen-Longitudinal Assessment of Bariatric Surgery (Teen-LABS) включва 242 юноши, подложени на бариатрична хирургия, в проспективно обсервационно проучване [94]. Най-честата хирургична процедура е стомашен байпас Roux-en-Y (66,5 процента), последван от гастректомия на ръкава (27,7 процента) и регулируема стомашна лента (5,8 процента). Teen-LABS демонстрира, че бариатричната хирургия води до значително намаляване на ИТМ в рамките на 6 месеца и че тази загуба на тегло се поддържа до 3 години. Това е свързано със значителни подобрения в eGFR и албуминурия на 3 години [94]. Вторичен анализ установи, че юношите са с 27% по-склонни от възрастните да постигнат ремисия на T2D и с 51% по-вероятно от възрастните да постигнат ремисия на хипертония 5 години след бариатрична хирургия [95].

Допълнителни доказателства сочат, че бариатричната хирургия има по-големи предимства пред настоящия стандартен начин на живот и фармакологични възможности за юноши с T2D. Вторичен анализ сравнява хирургичното спрямо медицинското лечение на T2D при юноши чрез съпоставяне на 30 участници в Teen-LAB по време на операцията с 63 юноши от проучването TODAY. Участниците бяха съпоставени по възраст, пол, раса/етническа принадлежност и изходен ИТМ, независимо от групата на лечение TODAY. След 5 години проследяване участниците в Teen-LABS имат по-нисък ИТМ, среден HbA1c, средни триглицериди и подобрена инсулинова чувствителност, докато участниците в TODAY имат по-висок ИТМ, HbA1c и триглицериди и влошена инсулинова чувствителност [96]. Медицинското лечение на T2D при юноши също е свързано с по-лошобъбрекрезултати. След 5 години проследяване, участниците в TODAY имаха 27-кратно по-големи шансове за повишени AER в урината в сравнение с участниците в Teen-LABS. Въпреки това нито едно рандомизирано контролирано проучване не е направило пряко сравнение на ефективността и безопасността на хирургическата интервенция с нехирургичните конвенционални възможности за лечение и следователно решението за провеждане на хирургична интервенция трябва да бъде индивидуализирано и съобразено с уникалните нужди на пациента и наличната експертиза в лекуващата институция. В допълнение, хирургичните интервенции при тази млада популация биха изисквали задълбочена оценка на техните рискове спрямо ползите при много по-дълго проследяване. Като цяло насоките, използвани като индикация за метаболитна хирургия при юноши, включват ИТМ > 35 kg/m2 със съпътстващи заболявания или ИТМ > 40 kg/m2 със или без съпътстващи заболявания.

Преход на грижите

Периодът на преход от педиатрична към грижа за възрастни е свързан с влошаване на гликемичния контрол; повишена поява на остри усложнения; психосоциални, емоционални и поведенчески предизвикателства; и появата на хронични усложнения [97, 98]. Освен това процесът на преход от педиатрични към грижи за възрастни е склонен да доведе до фрагментация в предоставянето на здравни грижи, което може да повлияе неблагоприятно на качеството, разходите и резултатите на здравеопазването [99].

Насоките на ADA препоръчват доставчиците да подготвят младежите за прехода към здравни грижи за възрастни в ранна юношеска възраст и най-късно най-малко 1 година преди прехода да настъпи [25, 98]. През това време както педиатричните, така и възрастните доставчици на диабетни грижи трябва да осигурят подкрепа и ресурси за преминаващите младежи. Като се има предвид променливостта сред младежите в придобиването на независимост и управлението както на логистичните, така и на медицинските аспекти на грижите за диабета, официалното прехвърляне на грижите трябва да се извършва само когато се счита за подходящо от пациента и доставчика. Cistanche е много добър за бъбречната функция.

Стратегиите за по-добра подготовка на младежите за преход включват насочен фокус върху уменията за самоконтрол на диабета за нововъзникващия възрастен с постепенно прехвърляне на отговорностите за грижа за диабета към тийнейджъра от родителя или настойника, споделяне на информация за разликите между педиатрични и възрастни доставчиците в техните подходи към грижите и образованието относно възможностите за здравно осигуряване и как да поддържат покритието. В идеалния случай пациентът и бъдещият доставчик на диабет трябва също да получат писмено обобщение на всички фактори, свързани с управлението на диабета на пациента [98]. За повече подробности, читателят е препратен към доклада на ADA Transitions Workgroup [98]. Въпреки че понастоящем има ограничени основани на доказателства стратегии за оптимален преход на грижи за младежи с диабет, това е област от голямо значение и на която се обръща повишено внимание; ние се надяваме, че резултатите от клинични изпитвания като „Оценяване на иновациите в прехода от педиатрични към грижи за възрастни—The Transition Navigator Trial“ (NCT03342495) ще помогнат да се осигури рамка, позволяваща предоставянето на по-безпроблемни и висококачествени грижи на такива младежи. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Изводи

В обобщение, диабетът и DKD се срещат все по-често при деца и юноши. В същото време нашето разбиране за патофизиологията на болестта също се е увеличило, както и въоръжението от терапевтични стратегии, с които разполагаме. Най-обещаващи са трите нови класа медиации, които досега са били широко изследвани при възрастни пациенти: GLP1 рецепторни агонисти, DPP4 инхибитори и SGLT2 инхибитори, както и диетични подходи за обръщане на диабета и свързаните с него усложнения (напр. LED). Много от тези интервенции имат потенциала да намалят увреждането на крайните органи. Имайки предвид нарастващото разпространение на диабета при деца и млади възрастни и по-агресивния фенотип на диабета в тази изключително уязвима популация, е време да пренасочим усилията и ресурсите си в тази област чрез провеждане на по-големи и по-строги клинични изпитвания на тези нови терапевтични средства в деца и младежи с диабет. Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Ключови обобщаващи точки

(1) Честотата на диабета, особено диабет тип 2, и неговите усложнения нарастват при деца и юноши, като засягат непропорционално расово-етническите малцинства.

(2) Крайъгълният камък в превенцията на диабетазаболяване на бъбрецитее оптимален гликемичен контрол, заедно със скрининг и управление на хипертония и албуминурия.

(3) Доказано е, че GLP1 рецепторните агонисти, в комбинация с метформин, имат благоприятен ефект при намаляване на честотата на нежеланите реакции.бъбрекрезултати и вече са одобрени за употреба при по-големи деца с диабет тип 2.

(4) Докато много нови терапии са проучени и одобрени за употреба при възрастни с диабет и диабетицизаболяване на бъбреците, не е постигнат достатъчен напредък в провеждането на клинични изпитвания при деца и млади възрастни.

2. Кое от следните отразява кумулативната честота на ХБН стадий 5 при педиатрични пациенти с T1D, 30 години след началото на заболяването?

<>

10-25 процента

25-30 процента

>30 процента

3. Кога трябва да започне скринингът за албуминурия при деца и юноши с T2D?

а) По време на диагнозата

б) След 1 година от диагнозата

в) След 5 години диагноза

г) Когато диабетната ретинопатия е диагностицирана за първи път

4. Кое от следните твърдения относно развитието на AKI по време на DKA е вярно?

а) AKI е рядко явление при деца с DKA.

б) Най-честата причина за AKI при DKA е нефротоксичната ATN.

в) Възрастни с DKA, които развиват AKI, имат по-бърза прогресия на DKD.

г) По-младата възраст е свързана с по-висок риск за децата с ДКА да развият ОПП.

5. Кое от следните е най-важният рисков фактор, свързан с развитието на DKD при пациенти с диабет?

Хипертония

б) Инсулинова резистентност

в) Серумна пикочна киселина

Хипергликемия

Въпроси с избираем отговор

1. Кое от следните твърдения точно описва връзката между албуминурията и прогресията на DKD?

а) Прогресията на DKD обикновено се предхожда от развитие на албуминурия.

б) Повечето педиатрични пациенти с микроалбуминурия прогресират до макроалбуминурия.

в) Макроалбуминурията е свързана с по-висок риск от прогресираща ХБН.

d) Макроалбуминурията неизменно прогресира до напреднала ХБН.

Цистанче е много полезно за бъбречната функция.

Декларации

Конфликт на интереси Авторите декларират липса на конкуриращи се интереси.

Отворен достъп Тази статия е лицензирана съгласно международен лиценз Creative Commons Attribution 4.0, който позволява използване, споделяне, адаптиране, разпространение и възпроизвеждане във всякакъв носител или формат, стига да посочите подходящото признание на оригиналния автор (s) и източника, осигурете връзка към лиценза Creative Commons и посочете дали са направени промени. Изображенията или други материали на трети страни в тази статия са включени в лиценза Creative Commons на статията, освен ако не е посочено друго в кредитната линия към материала. Ако материалът не е включен в лиценза Creative Commons на статията и предвидената от вас употреба не е разрешена от законови разпоредби или надвишава разрешената употреба, ще трябва да получите разрешение директно от притежателя на авторските права. За да видите копие от този лиценз, посетете http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.Cistanche е много добър за бъбречната функция.