Нововъзникваща отличителна черта на микросредата на глиомите при избягване на имунитета: Основна концепция, част 1

Резюме

Заден план

През последното десетилетие, тъй като клиничните изпитвания, изследващи таргетната терапия за глиоми, не успяха да демонстрират значимо увеличение на преживяемостта, акцентът наскоро беше преместен към иновативни техники за модулиране на имунния отговор срещу тумори и техните микросреди (TME). Раковите клетки имат единадесет отличителни белега, които ги отличават от нормалните, сред които е укриването на имунитета. Имунната евазия при глиобластома му помага да избегне различни модалности на лечение.

През последните години, с развитието на науката и технологиите и задълбочаването на медицинските изследвания, все повече хора започват да обръщат внимание на лечението и превенцията на рака. Сред тях глиомата, като често срещан злокачествен тумор, е получила голямо внимание. В процеса на лечение на глиома таргетната терапия и имунотерапията са настоящи горещи точки на изследване. Тази статия ще проучи връзката между целите на глиома и имунитета и ще проучи перспективите за лечение на глиома от положителна гледна точка.

Глиомът е тумор, който се появява в мозъка и гръбначния мозък и лечението му винаги е било трудна точка в медицинските изследвания. Понастоящем често използваните методи на лечение включват хирургична резекция, лъчетерапия и химиотерапия. Въпреки това, тези методи имат определени ограничения, като трудна хирургична резекция, ниска степен на излекуване, дългосрочна употреба на лъчетерапия и химиотерапия ще предизвика странични ефекти и т.н. Ето защо е особено важно да се търсят по-ефективни методи за лечение.

Таргетната терапия се отнася до използването на специфични таргетни лекарства за намеса и контрол на растежа и деленето на раковите клетки, така че раковите клетки да не могат да извършват нормален метаболизъм и оцеляване. При лечението на глиома основните мишени на таргетната терапия включват EGFR, VEGF и т.н. EGFR и VEGF са протеини, необходими за активирането на глиомните клетки и играят важна роля в туморния растеж. Следователно, инхибирането на експресията на EGFR и VEGF може ефективно да инхибира растежа и разпространението на туморни клетки.

Таргетната терапия обаче не може да елиминира туморните клетки и нейният терапевтичен ефект е ограничен. В този случай имунотерапията е от голямо значение като допълнение към таргетната терапия. Имунотерапията постига целта за лечение на тумори чрез засилване на функцията на имунната система на организма, активиране и укрепване на имунния отговор на организма към туморните клетки. При лечението на глиома използването на имунотерапия може да подобри имунитета на организма, да намали честотата на рецидивите на туморите и да намали страничните ефекти от таргетната терапия.

Освен това през последните години хората започнаха да обръщат внимание и на комбинираното приложение на таргетна терапия и имунотерапия. Проучванията показват, че това комбинирано лечение може да даде пълноценен ефект на предимствата на двата метода на лечение, да подобри ефекта от лечението и да намали нежеланите реакции от лечението. Някои експериментални проучвания са установили също, че комбинираното използване на таргетна терапия и имунотерапия може да повиши чувствителността на туморните клетки и да засили имуноубиващия ефект, което се очаква да се превърне в пробив в лечението на глиома.

В заключение, връзката между целите на глиома и имунитета е гореща точка в настоящите медицински изследвания. Въпреки че този терапевтичен подход все още е в начален стадий, той има голям потенциал и важни последици за лечението на глиома. Вярваме, че скоро комбинираната терапия на насочване към глиома и имунитет ще доведе до по-добри пробиви в лечението на глиома. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си, а Cistanche може значително да подобри имунитета. Тъй като каймата е богата на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, витамини, каротеноиди и др., тези съставки могат да поглъщат свободните радикали, да намалят оксидативния стрес и да подобрят устойчивостта на имунната система.

Click cistanche tubulosa ползи

Резюме

TME на глиобластома се състои от различни масиви от клетъчни участници, вариращи от периферно получени имунни клетки до различни видове специализирани клетки, локализирани в органи. Например, кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​служи като селективна бариера между системното кръвообращение и мозъка, което ефективно го отделя от другите тъкани. Той е в състояние да блокира около 98 процента от молекулите, които транспортират различни лекарства до целевия тумор.

Цели

Целта на тази статия е да предложи кратък преглед на фундаменталната имунология и как „умните“ глиоми избягват имунната система въпреки откриването на имунотерапията за глиома.

Изводи

Тук подчертаваме сложното взаимодействие на тумора, ТМЕ и близките нормални структури, което затруднява разбирането как да се подходи към самия тумор. Много изследователи са открили, че мозъчният ТМЕ е критичен регулатор на растежа на глиома и ефикасността на лечението.

Ключови думи

Глиома, глиобластом, микросреда, имунна евазия, имунотерапия.

Заден план

Глиомите са сред най-разпространените първични ракови заболявания на централната нервна система (ЦНС). Глиомът се категоризира според неговата хистогенеза в стандартните I–IV степени на СЗО [1, 2], като степени III–IV се наричат ​​високостепенен глиом (HGG) [3]. Наскоро Световната здравна организация (СЗО) добави фенотипни и генотипни характеристики към класификацията [2]. Мултиформеният глиобластом (GBM), най-агресивният вид глиома, има най-лоша прогноза. Въпреки наличието на съвременни опции за мултимодална терапия, средната преживяемост без прогресия (PFS) е 7-8 месеца и 5-годишна обща преживяемост (OS) от 9,8 процента [4].

Често се описва резистентност към стандартно лечение при злокачествени глиоми [5–8]. Hanahan и Weinberg [9] постулират шест отличителни белега на рака през 2000 г., включително способността за насърчаване на пролиферативни сигнали, избягване на супресори на растежа, стимулиране на инвазия и метастази, позволяване на репликативно безсмъртие, индуциране на ангиогенеза и противодействие на клетъчната смърт. Години по-късно бяха предложени допълнителни четири отличителни белега за укрепване на теорията за биологията на рака [10].

Сред единадесетте черти на Hanahan и Weinberg, най-интригуващата е може би способността за предотвратяване на имунологичен срив [10]. Този изключителен капацитет е резултат от взаимодействието между компонентите на туморната микросреда (TME). TME на глиомите е имуносупресивен и е оборудван с различни механизми за оцеляване [11]. Разбирането на функцията на TME при избягване на имунитета на глиома би било от полза както за учените, така и за клиницистите, тъй като ще позволи напредването на съвременните терапии за управление на HGG.

Клинична изява

Главоболието е най-честият симптом на мозъчни тумори и 1-2 на 1000 пациенти с главоболие по-късно се диагностицират с мозъчен тумор [12, 13]. Характеристиките варират в зависимост от местоположението, размера и скоростта на растеж. Изостря се при събуждане поради легнало положение, а също така се ускорява от кашлица или маневра на Валсава. Вероятността от подлежащ мозъчен тумор се увеличава, ако главоболието се увеличава по честота и тежест и по-късното развитие на други неврологични симптоми или признаци [12].

Ozawa и др. съобщават, че главоболието, придружено от прогресивна слабост или когнитивна дисфункция, особено във фронталния лоб, увеличава съответно 44-кратно или 59-кратно вероятността от мозъчен тумор [13]. Припадъците са вторият най-често срещан симптом при приблизително 20 процента от пациентите, следвани от прогресивна слабост (1,5 процента) и объркване (1,4 процента) [13].

Прогноза

Типичното време на преживяемост за възрастни под 70-годишна възраст, които не получават терапия за високостепенен глиом, е приблизително 3–4,5 месеца [14]. След това процедурата по биопсия, последвана от химиотерапия, със или без лъчетерапия, повишава преживяемостта средно до приблизително 8-10 месеца. Степента на преживяемост е 27–31 процента на 2 години и 7–10 процента на 5 години, когато се прилага максимално лечение, включващо хирургия за отстраняване на обема и химиолъчетерапия [15].

Средното време на преживяемост за възрастни хора, които получават само най-добрите поддържащи грижи, е по-малко от 4 месеца [14, 15]. При пациенти над 65 години, които са претърпели биопсия или резекция, хипофракционираното облъчване и химиотерапията водят до средно време на преживяемост от 7-9 месеца, за разлика от самото облъчване [16,17]. Въпреки доказателствата за полза за преживяемостта, включването на адювантна химиотерапия не повлиява качеството на живот на тази група [15, 17]. Поради нелечимостта на глиобластома, пациентите трябва да бъдат подходящо информирани за потенциалното въздействие на неблагоприятните ефекти от лечението върху качеството на живот, в допълнение към потенциалните ползи за оцеляване, особено пациенти в напреднала възраст и тези с лошо състояние, които имат особено лоша прогноза [ 14, 16].

Туморната микросреда

Ракови клетки

Туморът се състои от различни видове клетки и още повече от ракови клетки. В началото на своето развитие раковите клетки първоначално са хомогенни, за да се диверсифицират по-късно. Нарастването на клетъчната хетерогенност е резултат от генетична нестабилност, която благоприятства образуването на отделни клетъчни субпопулации [10, 18].

Имунни клетки

Макрофагите са най-често срещаните имунни клетки в глиома [18], допринасящи за приблизително 30 процента от туморната маса [19]. Макрофагите в мозъчен тумор могат да бъдат тъканно-резидентна микроглия или макрофаги от костен мозък (BMDM). Микроглиите се формират през целия процес на ембрионално развитие [20, 21], докато BMDMs присъстват, когато хомеостазата на мозъчната тъкан е компрометирана от определено патологично състояние [22]. При наличие на мозъчен тумор се предполага, че компрометирана кръвно-мозъчна бариера (BBB) ​​подпомага набирането на периферно циркулиращи моноцити в туморната маса [23]. Свързаните с тумора макрофаги и микроглия (TAM) са съставени от тези два вида макрофаги [19]. TAMs са протуморогенни клетки, чиито брой нараства с увеличаване на степента на тумор [24, 25]. Въпреки техния произход като макрофаги, TAMs генерират малко провъзпалителни цитокини и са до голяма степен неефективни при стимулиране на Т клетки [26].

Дендритна клетка

Дендритните клетки (DCs) са клетки, участващи в наблюдението на патогени и възстановяването на увреждане на тъканите в микросредата [27]. DC задействат имунния отговор чрез поглъщане на туморни антигени и представянето им на Т и В-клетки [28]. DCs са по-разпространени в богати на съдове отделения като хороидния плексус и менингите, отколкото в мозъчния паренхим. Това предполага възможността периферните DC да мигрират в ЦНС чрез богати на съдове отделения [29, 30]. DCs могат да влязат в мозъка и гръбначния мозък чрез аферентни лимфни пътища или венули в присъствието на патологично състояние, като рак [31]. DC могат да откриват и представят туморни антигени на Т клетки в дълбоките цервикални лимфни възли, за да активират координирани Т-клетъчно-медиирани отговори [31]. DC освобождават екзозоми, които експресират туморни или стимулиращи антигени, за да активират цитотоксични Т-клетъчни отговори - характеристика, антагонизирана от екзозоми, получени от туморни клетки [32].

Кръвно-мозъчната бариера (BBB)

Ендотелните клетки (EC), извънклетъчната матрица (ECM), астроцитите и перицитите съставляват BBB [33]. ЕК е запечатан с плътни връзки и граничи с базирана на ECM базална ламина. На външната повърхност на базалната ламина крайните крака на астроцитите и перицитите допълват BBB [34]. Строгият контрол на BBB върху преминаването на химикали и клетки в и извън мозъка [35, 36] може да бъде отпуснат при патологични състояния, за да позволи навлизането на определени имунни клетки [35, 37]. При глиомите целостта на BBB е отслабена поради високите метаболитни изисквания на тумора.

Такива условия ускоряват васкулогенезата, което води до образуването на извити артерии [38, 39]. Тези увредени артерии неизбежно биха довели до хипоксия и киселинна микросреда. Интересното е, че това привидно вредно състояние насърчава развитието на тумора, вместо да унищожава неговите клетки [19, 40, 41]. В допълнение, наличието на мозъчен тумор разпада астроцитните крайни крака и перицитите, което води до пропусклив BBB [42]. Известно е, че плътното свързване на ендотелната клетка (EC) е компрометирано при GBM в резултат на активността на васкуларен ендотелен растежен фактор (VEGF) [43, 44].

Имунно избягване

Глиомите отслабват имунната система по различни начини. Глиомите могат да отделят имуносупресивни вещества, които имат различни последствия, включително модификация на експресията на основния комплекс на хистосъвместимост (MHC), насърчаване на незрели DC като антиген-представящи клетки (APC) [45] и пролиферация на регулаторни Т (Treg) клетки [39]. , 40]. Използвайки хемокини, глиомът също индуцира Т-клетъчна анергия, инхибира естествените клетки убийци (NK), индуцира Т-клетъчна смърт и набира имуносупресивни Т клетки [46]. Всички тези пътища често са взаимосвързани, което води до порочен кръг, който насърчава оцеляването на глиома.

Имуносупресивни фактори

Добре установено е, че глиомите освобождават имуносупресивни вещества, за да инхибират имунния отговор [45]. Известно е също, че секрецията на тези вещества насърчава пролиферацията на Treg клетки. Всички промени, генерирани от секретираните имуносупресивни вещества, по-късно биха увредили функцията на цитотоксичните Т лимфоцити (CTL) [38, 40, 41]. Интерлевкин-10 (IL-10), интерлевкин-6 (IL-6), трансформиращ растежен фактор (TGF) и простагландин Е-2 (PGE{{10) }}) са най-изследваните имуносупресивни фактори в микросредата на глиома. Въпреки че TAM са основните генератори на тези вещества [49–51], беше установено, че глиомните клетки секретират и тези фактори [52].

Глиомата също е снабдена с преобладаващо повторение на гликопротеин А (GARP), повърхностна молекула, за която е известно, че активира Treg клетки, както е показано в проучване върху хистопатологични проби от астроцитоми и глиобластоми с нисък клас. GARP упражнява своята имунорегулаторна функция чрез индуциране на Treg клетки с помощта на TGF-ß и също чрез инхибиране на пролиферацията на цитотоксични Т клетки [53, 54].

Понижаване на MHC

MHC е молекула, участваща в представянето на антигена; той обикновено се класифицира като I и II, като първият се експресира предимно върху ядрени клетки, а вторият - върху APC. Клас I MHC се свързва с вътрешни антигенни пептиди и ги транспортира до клетъчната повърхност, където се разпознават от CTL [55]. Експресията на клас I MHC е загубена в почти 50 процента от 47 GBM проби, според едно проучване [56]. Имаше значителна положителна корелация между загубата на HLA клас I антиген и степента на тумора [57]; аналогията е показана на фиг. 1а, и. Счита се, че имуносупресивните цитокини като TGF- и IL-10 потискат експресията на клас I MHC.

Тези цитокини не само нарушават представянето на антигена, но и индуцират експресията на рецептора за програмирана смърт-1 (PD-1) върху нахлуващите Т клетки. Този рецептор ще се свърже с експресирани от туморни клетки PD-1 лиганди (PD-L1) и ще произведе Т-клетъчна анергия [58]; аналогичен е илюстриран на фиг. 1c, и. Ефектът на имуносупресивните цитокини и взаимодействието между PD-1 и неговия лиганд ще бъдат обсъдени по-подробно по-късно в този раздел. Експресията на MHC от клас II също е намалена в свързаната с глиома микроглия (GAM) в резултат на въздействието на цитокините [59, 60].

Нарушена DC функция

DC, получени от миелоидни клетки, първоначално не са обвързани с представянето на антиген. След това множество стимули биха класифицирали DCs в два фенотипа: тип-1 и тип-2 поляризирани ефекторни DCs (cDC1 и cDC2, съответно) [61]. Te cDC1s могат да активират CTLs чрез MHC от клас I, докато cDC2s могат да активират Т хелперни клетки чрез MHC от клас II [62, 63]. Различни хемокини като CCL5 и XCL1 набират cDC1s в TME [64], където използват туморния антиген или за стимулиране на наивен CTL в лимфен възел [65, 66], или за освобождаване на хемокин за директно набиране на CTL в тумора [67, 68 ].

Въпреки това, присъствието на TGF- и PGE-2 в TME на GBM преобразува DC в регулаторен фенотип, който насърчава пролиферацията на Treg вместо CTL [69]. Освен това се предполага, че IL-6 и IL-10, генерирани от микроглия и TAMs [38, 39, 61] възпрепятстват узряването на DC и вместо това насърчават незрелите DC да пролиферират [45].

Освен тяхната неспособност да доставят антиген на Т клетки [71], незрелите DC произвеждат TGF-, което допринася за още по-имуносупресивно състояние в микросредата на глиома [45].

Имуносупресивни TAM

TAMs като невъзпалителни клетки отговарят на конвенционалната дихотомия на фенотипите на макрофагите, M1 и M2 [72]. Според тази установена представа, макрофагите могат да придобият различни характеристики в отговор на стимулите, които срещат. Интерферон- (IFN-), липополизахариди (LPS) [73] и фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити-макрофаги (GM-CSF) [74], всички индуцират макрофагите да приемат M1 фенотипа, който е важен за генерирането на Т хелперен тип 1 (T1) клетки [73] и провъзпалителни цитокини [75].

От друга страна, М2 макрофагите насърчават Т2 лимфоцитите, ангиогенезата и туморния растеж [76]. Тази характеристика е свързана с ниско ниво на IL-12 и IL-23 и високо ниво на IL-10 и TGF-. M2-фенотипите също се индуцират от фактор, стимулиращ колониите на макрофагите (M-CSF) [74] и IL-34 [75]. M-CSF и IL-34 стимулират сигналния път на митоген-активираната протеин киназа (MAPK) чрез CD115 рецептора [75].

MAPK пътищата контролират набор от процеси, които са от решаващо значение за оцеляването на клетките [77]. IL-10 [78] е един от крайните продукти на MAPK пътя, тъй като той задвижва Т клетъчната диференциация в Т2 клетките, като по този начин увеличава производството на противовъзпалителни цитокини [79]. Макрофагите в рамките на TME на глиома се класифицират като M2, тъй като показват високо ниво на противовъзпалителни и проангиогенни фактори (фиг. 2) [24].

Инхибиране на естествените клетки убийци (NK).

NK клетките са огромни гранулирани лимфоцити, които, за разлика от CTL, унищожават инфектирани с вирус клетки без предварително представяне на антиген (фиг. 2). NK клетките могат да идентифицират "стресирани" клетки, които регулират надолу клас I MHC, за да избегнат идентифициране от CTL. Следователно тази способност е жизненоважна за противотуморния имунитет [80].

Проучванията in vivo съобщават, че NK клетките са оскъдни в мозъците [81], но могат да се увеличат, когато целостта на BBB е нарушена, като например при автоимунно заболяване или инфекция [82–86]. В допълнение, присъствието на CX3CL1, хемокин, генериран от неврони, привлича NK клетки [87]. Наличието на NK клетки в GBM разкрива, че тази подгрупа лимфоцити играе значителна роля в наблюдението на неоплазмата [88].

TGF- може да инактивира NK клетките чрез понижаване на техните активиращи рецептори [89–91] и лиганди, като по този начин намалява тяхната пролиферация и ги превръща в протуморни вродени лимфоидни клетки (ILC) 1-подобни клетки [92]. Известно е, че TGF- потиска производството на NKG2D рецептор, NK активиращ рецептор [89], чието блокиране е доказано, че прави NK клетките неспособни на цитотоксичност [93]. Поради способността си активно да освобождава TGF-, глиомът е с дефицит на NKG2D [89].

При нормални обстоятелства NK клетките експресират NKp44 рецептора, който може да се свърже с PDGF-D, продуциран от повечето GBM клетки и генерира цитокини, които инхибират туморния растеж [94]. NKp44 е активиращ рецептор за NK клетки, който - заедно с NKp30, NKp46 и CD16 - принадлежи към имунорецепторния тирозин-базиран активиращ мотив (ITAM) [95, 96].

От друга страна, доказано е, че глиомът експресира високо ниво на галектин [97], семейство протеини, за което е доказано, че насърчава туморната ангиогенеза [98], миграцията на ракови клетки [99] и избягването на имунната защита на тумора [100]. Открито е, че галектин-3 се свързва селективно с NKp30, когато се освобождава от туморни клетки, като по този начин намалява медиираната от NKp{6}} цитотоксичност. Следователно се предполага, че туморите секретират галектин-3 като уникален механизъм за избягване на NKp30-медиирано имунно наблюдение на NK клетки [101]. Тази хипотеза преди това е тествана in vivo, чрез блокиране на галектин-3 с N-ацетиллактозамин или анти-галектин-3 антитяло за възстановяване на производството на IFN от CTL [102].

For more information:1950477648nn@gmail.com