Мексикански консорциум за изследване на колоректален рак (MEX-CCRC): Етиология, диагноза/прогноза и иновативни терапии, част 1

Резюме:

През 2013 г., признавайки, че колоректалният рак (CRC) е втората водеща причина за смърт от рак в световен мащаб и че това е пренебрегвано заболяване, което се разраства бързо в Мексико, общността от изследователи в отдела за изследване на биомедицината на Facultad de Estudios Superiores Iztacala от Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) създаде вътрешен консорциум, който включва мултидисциплинарна група от изследователи, техници и следдипломни студенти, за да допринесе за разбирането на тази патология в Мексико.

Има тясна връзка между рака и човешкия имунитет. Човешката имунна система е набор от сложни и високо координирани физиологични и биохимични процеси, които могат да предпазят човешкото тяло от заплахата от инфекции и заболявания и е една от най-важните системи за самозащита на организма. Но когато имунната ни система е компрометирана, тялото ни става по-уязвимо към много различни видове заболявания, включително рак.

А за много пациенти с рак имунната им система вече е компрометирана. Следователно подобряването на имунитета може ефективно да предотврати рак и други заболявания. Проучванията показват, че храни, богати на плодове, зеленчуци и зърнени храни, могат да помогнат за подобряване на имунитета. Тези храни съдържат много витамини, микроелементи и други хранителни вещества, които спомагат за повишаване на жизнеността на имунните клетки, като по този начин подобряват съпротивителните сили на организма.

В допълнение, подходящите физически упражнения също могат да помогнат за подобряване на имунитета. Правилното упражнение може да насърчи кръвообращението, да подобри сърдечно-белодробната функция, да увеличи метаболизма на тялото, да намали натрупването на токсини в тялото и по този начин да подобри ефективността на имунната система.

Най-важното е, че поддържането на положително отношение може да помогне на хората да се предотвратят много болести, включително рак. Психологическите фактори оказват значително влияние върху него. Доброто отношение може да насърчи нормалното функциониране на функциите на тялото и да повиши имунитета на организма.

За да обобщим, подобряването на имунитета може ефективно да предотврати появата на заболявания като рак. Добрите жизнени навици и манталитет са много важни за здравето на имунната система. Затова трябва да направим всичко възможно да поддържаме здравословна диета, умерени упражнения и положителна нагласа, за да подобрим имунитета си и да защитим здравето си. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може значително да подобри имунитета, тъй като пепелта от месо съдържа различни биологично активни компоненти, като полизахариди, две гъби, Huang Li и др. Тези компоненти могат да стимулират имунната система Различни видове клетки в системата, повишават имунната си активност.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

 
Тази статия е за работата, разработена от Мексиканския консорциум за изследване на колоректален рак (MEX-CCRC): как е създаден консорциумът, неговите членове и неговите краткосрочни и дългосрочни цели. Освен това, това е разказ за постиженията на този проект. И накрая, ние разсъждаваме върху възможните стратегии срещу CRC в Мексико и сравняваме всички представени данни с друга международна стратегия за предотвратяване и лечение на CRC. Ние вярваме, че характеристиките на Консорциума трябва да бъдат запазени, за да започне национална стратегия, а докладваните данни могат да бъдат полезни за установяване на бъдещо сътрудничество с други страни в Латинска Америка и света.

Ключови думи:

Мексикански консорциум за изследване на колоректален рак (MEX-CCRC); колоректален рак; диагностика на колоректален рак; прогноза за колоректален рак; терапия на колоректален рак; противотуморен имунен отговор.

1. Проблемът

CRC се нарежда на трето място по честота и е втората водеща причина за смърт от рак в световен мащаб, с повече от 1,9 милиона случая, оценени за 2020 г. [1]. Повечето епидемиолози смятат, че случаите на CRC ще достигнат 3,2 милиона до 2040 г. [2].

В Мексико смъртността от CRC се е увеличила годишно с 2,7 процента за мъжете и 1,3 процента за жените [3]. Трябва да се отбележи, че данните за смъртността, свързани с CRC и за двата пола, показват, че от 1990 г. до 2020 г. тя се е увеличила с 489 процента. Нещо подобно се случва в други страни от Латинска Америка (Фигура 1a, b), където честотата и смъртността от CRC бързо нарастват поради по-заседналия начин на живот и лошите хранителни навици.

В същото време САЩ и Канада приложиха стратегии за ранно откриване на скрининг, които изглежда помагат да се доведе до стабилно състояние на смърт от CRC. По този начин качеството на ендоскопските изследвания, както и ранното му прилагане, трябва да бъдат подобрени в страните от Латинска Америка като стъпка напред за откриване на CRC на по-ранни етапи и намаляване на неговата честота и смъртност.

Въпреки че в Мексико правилният скрининг за ранна диагностика и адекватно и навременно лечение на CRC е отговорност на държавната система за здравеопазване, изследователската подкрепа за откриването на биомаркери и разработването на нови терапии ще помогне за подобряване на тази отговорност.

В този преглед ние обобщихме последните констатации, направени от Mex-CCRC, мултидисциплинарна група от мексикански изследователи, фокусирани върху изследванията на CRC. Първата ни цел беше да задълбочим разбирането си за три аспекта на заболяването: етиологията, диагнозата и прогнозата и терапията на основно биомедицинско ниво, за да разширим познанията за това заболяване.

2. Създаване на Консорциума

Около 2013 г. фундаментални и клинични изследвания на CRC почти не съществуваха в Мексико. Търсенето на литература, обхващащо тридесет години (1983–2013) относно изследванията на CRC, доведе до само няколко статии с произход от Мексико. Повечето доклади за случаи са от мексикански болници и са открити няколко оригинални изследвания. По този начин нарастващо и важно заболяване като CRC подхрани нашата група да генерира нови знания в тази област.

Ето защо от 2013 г. група изследователи реши да работи по някои проекти, за да хвърли светлина върху основните биомедицински изследвания на CRC, като по този начин консолидира MEX-CCRC, който работи, за да помогне за разбирането на механизмите, включени в развитието и разпространението на CRC, от рискови фактори до възможни нови терапии (допълнителна фигура S1).

В този преглед обсъждаме нашия принос до момента и разглеждаме няколко фактора, свързани с развитието на CRC от различни гледни точки. В момента се впускаме в проучването с хора, където в някои случаи искаме да приложим и/или задълбочим констатациите от нашето изследване.

3. Предистория

Факторите, които пораждат CRC, са множество и могат да бъдат външни, като начин на живот, и присъщи, като необратимо натрупване на нови мутации, съществуващи мутации на зародишна линия или хронично и персистиращо възпаление [3].

Въпреки това, повече от половината от случаите и смъртните случаи, свързани с CRC, се дължат на променливи рискови фактори, като тютюнопушене, диети с високо съдържание на преработени храни, консумация на алкохол, липса на физическа активност и наднормено тегло [4]. В допълнение, хронични възпалителни състояния, характеризиращи се с прекомерно набиране и активиране на клетки на имунната система, като възпалителни заболявания на червата (IBD), които включват улцерозен колит, повишават риска от развитие на CRC с 2–3-пъти [ 5–7].

Широко прието е, че CRC възниква, след като здравата тъкан прогресира до предракови полипи, които могат да доведат до злокачествен тумор, характерен за CRC. Важно е да се отбележи, че мутациите в APC гена инициират 80-90 процента от полипи и тумори на CRC [8].

Независимо от това, точните пътища, включени в трансформацията на полип в тумор, не са напълно разбрани [9]. В началото и ранните стадии на CRC, той е асимптоматичен; въпреки това, към момента, в който симптомите се появят, повечето пациенти са в напреднал стадий на заболяването, с по-лоша прогноза, отколкото в ранните стадии.

Приблизително 25 процента от пациентите са диагностицирани с CRC в локално напреднал стадий, а близо 50 процента ще развият метастази, което води до затруднения в лечението и последващи смъртни случаи, свързани с CRC [10,11].

Важно е, че в целия свят повечето диагностични програми се основават на откриването на полипи или тумори в дебелото черво [12]. Следователно, ранното откриване и навременното отстраняване на предраковите полипи предотвратяват метастазите, намаляват смъртността и подобряват прогнозата и качеството на живот [13].

Различни лечения, базирани на цитотоксични химиотерапии, са приложени за борба с CRC чрез потискане на туморния растеж и метастази. Въпреки това, вероятността за оцеляване на пациента за повече от пет години е ниска поради преобладаването на вродена или придобита туморна резистентност, която се среща при приблизително 90 процента от пациентите с метастатичен рак [14,15].

4. Принос на мексиканския консорциум за изследване на колоректален рак

4.1. Етиология

4.1.1. Микробиота

Последните проучвания са фокусирани върху оценката на ефекта от манипулирането на хранителните вещества в диетата и как те могат да бъдат включени в предотвратяването и лечението на CRC [16].

Например диетичните предпочитания влияят върху фактори, които променят състава на микробиотата на гостоприемника [17]. По този начин управлението на диетата чрез включване на храни като плодове, пълнозърнести храни, млечни продукти и зеленчуци може да намали честотата на CRC в световен мащаб, тъй като има достатъчно доказателства за неговата превантивна роля при развитието на рак на дебелото черво, свързан с колит (CAC) [18]. Средиземноморската диета включва повечето храни, споменати по-горе, и е свързана с намален риск от развитие на CRC (Фигура 2а) [19].

От една страна, анализът на чревния микробиом на здрави донори, консумиращи средиземноморска диета, разкри, че тяхната микробиота има повишено изобилие от вида Verrucomicrobia и Bacteroidetes, които благоприятстват противовъзпалителната микросреда. От друга страна, по-ниски количества от видовете Firmicutes, Euryarchaeota и Fusobacteria бяха открити в чревния микробиом на тези здрави донори.

Обратно, пациентите с възпалително заболяване на червата (IBD) или CRC показват по-голямо изобилие от членове на микробиотата, които насърчават провъзпалителна среда, включително филата Proteobacteria, Fusobacteria и Euryarchaeota. Нещо повече, пациентите с IBD показват по-високо изобилие от Firmicutes и Actinobacteria, но по-ниско изобилие от Verrucomicrobia в сравнение със здравите индивиди [20].

Освен това, тези модели на състава на микробиотата са сходни при пациенти с общ променлив имунен дефицит, където по-високи количества провъзпалителна фила (Firmicutes, Actinobacteria и Verrucomicrobia) са свързани с чревна дисбиоза [21]. Тези открития подчертават значението на хранителните навици във връзката между имунната система и чревната микробиота.

Фигура 2. Фактори на начина на живот, които повишават риска от развитие на CRC. (а) Ефекти от нездравословни диети. включват директно увреждане на епителните клетки, промени в състава на чревната микробиота и повишена стрелка) при провъзпалителни бактерии, водещи до дисбиоза. Тези ефекти могат да бъдат засилени от титанов диоксид (E171) за хранителни цели. (b) Дисбиозата увеличава потенциала на IBD (червена стрелка), като хроничен колит, при който хроничното възпаление уврежда епителните клетки (червена стрелка). Освен това E171 може да повлияе на експресията на гени, свързани с оксидативен стрес и пътища за възстановяване на ДНК. Освен това ранният дефицит на STAT1 засилва увреждането и пролиферацията на клетките на дебелото черво. (c) Комбинираният ефект на този процес привлича имунните клетки за откриване и елиминиране на трансформирани клетки (червено). Дефицитът на MIF обаче намалява броя на макрофагите, наети на мястото, и E171 може да наруши имунния отговор. Дефицитът на STAT1 води до повишена инфилтрация на неутрофили, което изостря възпалението.

Освен това дефицитът на IL4Ra води до поляризация на М1 макрофаги. засилване на възпалението (червена стрелка). d) Механизмите за иницииране и насърчаване на рак могат да включват намалено откриване на трансформирани клетки чрез съвкупност от имунни промени (в синьо), водещи до засилена клетъчна пролиферация и туморен растеж. Освен това, на този етап, няколко miPHKs са различно експресирани (червена стрелка) и са свързани с туморогенезата. Създаден с BioRender.com.достъп на 27 юни 2022 г.

4.1.2. затлъстяване

Един от основните рискови фактори за развитие на CRC както при мъжете, така и при жените са хранителните навици, които, наред с други промени, увеличават случаите на наднормено тегло и затлъстяване. Затлъстяването се счита за епидемия в няколко развити страни, превръщайки се в тревожно заболяване, тъй като е свързано с повишен риск от страдание от сърдечно-съдови заболявания, диабет и няколко вида рак, сред които CRC се откроява. Тази връзка обаче изглежда по-силна сред мъжете [22].

Although a body mass index (BMI) greater than 25 (>25) се свързва с по-висок риск от развитие на CRC [23, 24], съобщава се, че преживяемостта на пациенти с рак на стомаха не зависи от ИТМ. Пациентите с ИТМ > 25 са имали по-добри прогнози и нива на преживяемост от тези с ИТМ < 25, което предполага участието на по-сложни механизми от хранителните индекси, свързани със смъртността от рак [25].

Последните проучвания показват, че наднорменото тегло и затлъстяването могат да доведат до CRC поради хронично състояние на възпаление, благоприятствано от нерегулирани адипокини, възпалителни медиатори и други фактори, като инфилтрация на имунни клетки [26]. Връзката на гостоприемника и микробиотата обаче не е напълно разбрана.

4.1.3. Хранителни добавки

Хранителният титанов диоксид подобрява образуването на тумори в дебелото черво.

Хранителният титанов диоксид (TiO2) е смес от микро- и наночастици, използвани като една от най-често срещаните хранителни добавки в хранително-вкусовата промишленост като оцветител за супи, сирена, сосове и пекарни, както и фармацевтични продукти [27].

Тази хранителна добавка обаче се използва като индустриален пигмент, главно в бои, повече от шест десетилетия. Напоследък нанотехнологиите намалиха размера на частиците на титановия диоксид, което доведе до използването на наноразмерен TiO2. За съжаление, наноразмерни частици могат да достигнат по-дълбоки области на дихателните пътища, което води до транслокация на кръвния поток.

Продължителното възпаление и оксидативният стрес са основните фактори, допринасящи за тъканните промени в експерименталните модели на вдишване. През 2009 г. Международната агенция за изследване на рака (IARC) класифицира TiO2 (наричан още E171) в група 2B като възможен канцероген за хората при вдишване. След това загрижеността за неблагоприятните ефекти на TiO2 за храни веднага пристигна в изследователската общност.

Нашият консорциум изследва дали оралната експозиция на E171 може да изостри образуването на тумор на дебелото черво, използвайки CAC миши модел. В този модел ние имитираме условията, при които човек може да има съществуващо чревно заболяване, причинено от генетични фактори или начин на живот, при който диети с високо съдържание на мазнини или въглехидрати могат да насърчат провъзпалителни среди, свързани с развитието на тумор на дебелото черво (Фигура 2а).

Използвайки модела AOM/DSS CAC, ние демонстрирахме, че E171, приложен в доза, еквивалентна на хора (5 mg/kg/ден), повишава експресията на маркери за туморна прогресия в дебелото черво на мишки с CRC [28]. Такъв доклад е първото доказателство за E171 като подобрител на тумори в дебелото черво. По-късно Bettini и неговата група демонстрират, че прилагането на E171 в продължение на 100 дни предизвиква пренеопластични лезии на дебелото черво в AOM/DSS модела [29].

Съвсем наскоро оценихме генната дерегулация и открихме, че E171 предизвиква промени в експресията на гени, участващи в отговора на имунната система, оксидативния стрес и възстановяването на ДНК, както и гени, участващи в развитието на ракови заболявания, като CRC [30]. ]. Освен това, едно от ключовите открития е хромозомното увреждане, доказано от индуцираните от E171- микроядра в клетките на дебелото черво [31].

Въз основа на доказателствата, споменати по-рано и в допълнителни проучвания, Френската агенция за храните и околната среда и безопасността на здравето при работа (ANSES) забрани тази хранителна добавка през 2019 г. Освен това Нидерландският орган за безопасност на храните и потребителските продукти (NVWA) даде становище относно възможните здравни ефекти върху имунната система от прекомерната консумация на TiO2. През 2020 г. Европейският орган за безопасност на храните (EFSA) посочи, че E171 може вече да не се счита за безопасен, когато се използва като хранителна добавка поради неговия генотоксичен потенциал.

Нашата група също изследва някои други неблагоприятни ефекти от пероралната консумация на E171 и наблюдавахме поведение, подобно на тревожност. Установихме, че E171 е усилвател на чернодробно заболяване, предизвикано от диета с високо съдържание на мазнини [32]. По този начин механизмът, чрез който E171 засилва патологии като рак, трябва да бъде напълно изяснен.

4.2. Диагноза и прогноза

4.2.1. Ранно откриване на CRC чрез течна биопсия

Несъмнено една от критичните причини за нарастващото нарастване на CRC в световен мащаб е трудността при ранното му откриване и болезнените и скъпи процедури, налични досега, като колоноскопия, хистопатологичен анализ и образни изследвания. Въпреки това, тези техники все още не задоволяват напълно клиничните нужди поради тяхната ниска чувствителност и специфичност при откриване на ранни колоректални тумори.

Нашата група наскоро предложи използването на течни биопсии за търсене на циркулираща свободна ДНК (cfDNA) в кръвната плазма. Този подход може да позволи ранно откриване и цялостен молекулярен профил на CRC с минимална инвазия върху пациента. Възползвайки се от мишия CAC модел, нашият екип извърши cfDNA анализ за откриване на патогенни алели и мутации, свързани с CRC.

Мутациите при Ctnnb1 и Kras бяха открити с помощта на cfDNA в ранните етапи на развитие на тумор на дебелото черво, съответстващи на образуването на аберантни криптови фокуси, най-ранните хистологични промени, идентифицирани в CRC. Тези промени, използващи cfDNA, бяха открити дори по-рано от тестовете за изображения microPET/CT. По този начин е възможно да се открият соматични мутации, свързани с CRC, в много ранни времена чрез течна биопсия; тази техника може да подобри диагнозата на CRC [33].

For more information:1950477648nn@gmail.com