Траектории на серологично разпространение и неутрализираща активност на антитела срещу SARS-CoV-2 в Южна Швейцария между юли 2020 г. и юли 2021 г.: Текущо проспективно кохортно проучване, базирано на населението

Резюме:

Цели: Пандемията от COVID-19 продължава и доказателствата за имунитет, предизвикан от инфекции и ваксини, са ключови. Оценихме имунитета срещу COVID-19 и отговора на неутрализиращите антитела към варианти на вируса в различните възрастови групи в населението на Швейцария. Дизайн на изследването: Проведохме кохортно проучване сред представителни обитаващи общността жители на възраст пет или повече години в Южна Швейцария (общо население 353 343) и събрахме кръвни проби през юли 2020 г. (само при възрастни, N=646), ноември – декември 2020 г. (N=1457) и юни–юли 2021 г. (N=885). Методи: Използвахме предишно валидиран анализ Luminex за измерване на антитела, насочени към шипове (S) и нуклеокапсид (N) протеини на вируса и високопроизводителен безклетъчен неутрализационен анализ, оптимизиран за множество варианти на шипове протеини. Ние изчислихме серологичното разпространение с модел на байесова логистична регресия, отчитайки социално-демографската структура на популацията и ефективността на теста, и сравнихме неутрализиращата активност между ваксинирани и реконвалесцентни участници в различните варианти на вируса.

Резултати: Общото серологично разпространение беше 7,8 процента (95 процента CI: 5,4–10.4) до юли 2020 г. и 20,2 процента (16,4–24,4) до декември 2020 г. До юли 2021 г. общото серологично разпространение се увеличи значително до 72,5 процента (69,1–76,4), с най-високи оценки от 95,6 процента (92,8–97,8) сред по-възрастните, които са развили до 10,3 повече антитела чрез ваксинация, отколкото след инфекция, в сравнение с 3,7 пъти повече при възрастни. Неутрализиращата активност е значително по-висока за антитела, индуцирани от ваксина, отколкото за индуцирани от инфекция антитела за всички варианти на вируса (всички p стойности < 0,037). Заключения: Ваксинацията допринесе главно за намаляването на имунизираните индивиди, особено тези в по-възрастните възрастови групи. Нашите констатации за по-голямата неутрализираща активност на индуцираните от ваксината антитела в сравнение с антителата, индуцирани от инфекция, са много информативни за бъдещи кампании за ваксиниране.

Положителният серум показва, че тялото съдържа определено специфично антитяло, което обикновено е реакция на стрес към определен патоген (като бактерии, вируси и др.). Серопозитивността може да означава, че тялото е било изложено на патогена или е било ваксинирано срещу него. Имунитетът е способността на тялото да устои на инвазията, инфекцията и размножаването на патогени. Имунната система може да елиминира патогените в тялото и може също да идентифицира и елиминира анормални клетки (като ракови клетки). Следователно съществува известна връзка между серопозитивността и имунитета. Серумната позитивност означава само, че сте били изложени на патогени или сте ваксинирани и не може да представлява силата на имунитета. способност за нахлуване. Поддържането на добър имунитет може да помогне на тялото да устои по-добре на патогени и да предотврати появата на заболявания. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Cistanche може да повиши имунитета. Cistanche е богат на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали и да намалят оксидативния стрес. Подобряват устойчивостта на имунната система.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

Ключови думи:

COVID-19; антитела; ваксинация; кохортно изследване; сероразпространение; придобит имунитет.

1. Въведение

След първите случаи на COVID-19, установени през декември 2019 г. в Китай, тежкият остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) започна да се разпространява бързо по целия свят. На 11 март 2020 г. Световната здравна организация (СЗО) обяви избухването на COVID-19 за пандемия [1] и към днешна дата има повече от 755 385 709 потвърдени случая и 6 833 388 смъртни случая в световен мащаб (10 февруари 2023 г., [ 2]). През пролетта на 2020 г. СЗО призова за регионални и национални серологични изследвания, вместо наблюдение на потвърдени случаи, за оценка на степента на инфекция с COVID-19 сред общото население [3].

В световен мащаб са проведени няколко серологични проучвания за оценка на дела на населението с антитела срещу SARS-CoV-2. Изразените вариации в дизайна, провеждането и качеството в проучванията ограничават сравнимостта и могат да допринесат за хетерогенността на резултатите и да предотвратят тяхната консолидация [4–12]. Освен това, публикуваните серологични изследвания имат различни дизайнерски ограничения и методологични недостатъци. Например, рядко се събират данни надлъжно по време на пандемични огнища, както преди, така и след стартирането на кампанията за ваксиниране [13–18]. Освен това, няколко проучвания се фокусираха върху специфични субпопулации (напр. здравни работници [19,20], деца [21,22] или кръводарители [23]).

Голям набор от доказателства предполага, че ваксинацията е допринесла значително за повишената серопозитивност и високата неутрализираща активност на антителата срещу SARS-CoV-2 в общата популация [24–26]. Независимо от това, преди разпространението на Omicron през 2022 г., неутрализиращият капацитет на антителата и разликата между имунитета, предизвикан от инфекция и ваксина, рядко се отчитат в серологичните проучвания [27,28]. И накрая, особено през първите месеци на пандемията, имуноанализите, използвани за откриване на антитела срещу SARS-CoV-2, не бяха нито проектирани, нито валидирани за проучвания, базирани на населението, и тяхната точност и валидност бяха неоптимални [29–31] .

Използвахме данни от „Corona Immunitas Ticino“, текущо проучване, базирано на населението, проведено в представителни проби от населението на Швейцария на възраст пет и повече години. Тук се фокусираме върху Южна Швейцария (Тичино), регион, граничещ със Северна Италия, европейският епицентър на пандемията през 2020 г. [32,33]. Проведохме надлъжни серологични проучвания с изходно ниво през юли 2020 г. и последващи действия през ноември–декември 2020 г. и шест месеца след началото на ваксинационната кампания в региона през юни–юли 2021 г. [34]. Имахме за цел да опишем временните и регионалните вариации в серологичното разпространение на анти-SARS-CoV-2 антитела по пол и между възрастови групи, като използвахме предварително валидиран анализ Luminex, специално разработен за базирани на населението серологични изследвания [35]. След това проучихме имунитета, предизвикан от инфекция и ваксина, и сравнихме дела на неутрализиращи антитела за различни варианти на SARS-CoV-2 при ваксинирани и неваксинирани серопозитивни индивиди като заместител на качеството на придобития имунитет.

2. Материали и методи

2.1. Дизайн на изследването и участници

„Corona Immunitas Ticino“ е популационно кохортно проучване на представителна извадка от жители на Тичино (южна Швейцария), живеещи в общността, на възраст пет и повече години. Проучването е част от националната изследователска програма Corona Immunitas, предназначена да измерва разпространението на инфекциите с COVID-19 и въздействието на пандемията върху общото население [36]. Между юли и ноември 2020 г. изпратихме 13 931 писма с покани до произволна извадка, стратифицирана по пол и възраст, избрана от регистъра на домакинствата на жители на Тичино, от общо регионално население от 353 343 (към 31 декември 2019 г.).

2.2. Измервания и събиране на данни

Събрахме данни, използвайки функцията за проучване в Research Electronic Data Capture (REDCap), сигурна, уеб базирана платформа, предназначена да поддържа събирането, събирането и интегрирането на данни [37,38]. Започвайки от юли 2020 г. (възрастова група 20–64 години) и септември 2020 г. (възрастови групи 5–13 години, 14–19 години и над 65 години), участниците се регистрираха онлайн или по телефона според предпочитанията си и докладваха своите основна социодемографска, икономическа, здравна информация и информация за начина на живот. Разпитвахме за симптомите на COVID-19 и статуса на ваксинация всеки месец. Родителите попълваха въпросниците с децата си на възраст 5–13 години. Освен това обучихме девет интервюиращи да събират данни от по-възрастни хора с ограничен достъп до интернет или ниска дигитална грамотност, използвайки специално създадена компютърно-подпомогната система за телефонно интервю (CATI).

2.3. Серологично изследване

За да измерим серопозитивността за SARS-CoV-2, събрахме проби от периферна венозна кръв в три точки, планирани след първата, втората и третата епидемична вълна на пандемията в Швейцария, т.е. през втората половина на юли 2020 г. , съответно от средата на ноември до началото на декември 2020 г. и от юни до началото на юли 2021 г. Следователно средните времена за проследяване варират между четири и осем месеца. Участниците във всички възрастови групи свободно избраха едно от 17-те места в Тичино и датата и часа на своите срещи, използвайки онлайн система за резервации, и те предоставиха контекстуална информация за своите симптоми, свързани с COVID-19-и излагане на инфекция, използвайки специална стереоспецифичен въпросник. През юли 2020 г. тествахме само неуязвими възрастни на възраст 20–64 години. През ноември–декември 2020 г. включихме деца, юноши и възрастни хора и предложихме незадължителни домашни посещения за вземане на кръв на уязвими лица. Използвахме по-рано валидиран анализ на Luminex за общи имуноглобулини срещу SARS-CoV-2, специално разработен за серологични изследвания на населението [35].

През юни–юли 2021 г., като се има предвид продължаващата ваксинационна кампания от януари 2021 г., ние измерихме антитела, насочени към шипа (S) и нуклеокапсида (N) протеини на вируса. Докато последните се развиват само след естествена инфекция, S антителата могат да се развият след естествена инфекция, както и след ваксинация, което улеснява разграничението между имунитет, предизвикан от инфекция и/или ваксина (по-долу) [35]. След това използвахме предварително валидиран високопроизводителен и безклетъчен неутрализационен анализ, който позволява едновременна оценка на множество варианти на шипов протеин [35,39], включително Алфа (Филогенетично присвояване на именувана глобална епидемия, обозначение на родословието Pango B.1.1. 7), Бета (Pango линия B.1.351), Гама (Pango линия P.1) и Делта (Pango линия B.1.617.2), за измерване на неутрализиращата активност на антитела (т.е. серумно разреждане IC50 по-голямо от 50) в произволна подизвадка от участници на 14 и повече години, които са били серопозитивни при третото сероизследване през юни–юли 2021 г. (N=250). И накрая, сравнихме неутрализиращата активност между ваксинираните и реконвалесцентните участници по възрастова група.

2.4. Статистически анализ

Приехме минимално серологично разпространение от 7 процента въз основа на регионални данни за кумулативни, лабораторно потвърдени случаи на COVID-19 след първата пандемична вълна в Тичино [40] и изчислихме размера на извадката, за да позволим адекватна прецизност при оценката на SARSCoV-2 серологично разпространение с 80 процента мощност, отчитайки неучастието и отпадането. Ние изчислихме оценките на серологичното разпространение с 95 процента CI, използвайки байесов модел на логистична регресия, отчитайки социално-демографската структура на целевата популация и за измервателните свойства на теста Luminex [41]. Ние официално сравнихме пропорциите на серопозитивните по възраст, между сероизследванията и по район със стандартните Chi2 тестове на Pearson.

Кампанията за ваксиниране започна в Южна Швейцария на 4 януари 2021 г. Изчислихме дела на участниците, които са получили две дози от ваксината до началото на юли 2021 г. по възрастови групи, и комбинирахме информацията за ваксинационния статус със серологичните резултати, за да преценим инфекцията - и имунитет, придобит от ваксина. Групите бяха дефинирани, както следва: (1) Неоткрити серонегативни=анти-SARS-CoV-2 антитела. (2) Индуцирани от инфекция серопозитивни=както анти-S, така и анти-N антитела положителни, независимо от самооценения статус на ваксинация или само анти-S антитела положителни при тези, които са съобщили, че не са ваксинирани. Анти-N антителата намаляват по-бързо от анти-S антителата. Ако участник е имал само анти-S антитела, но е съобщил, че не е бил ваксиниран, ние предположихме, че неговите антитела са се развили след инфекция, независимо от негативността на анти-нуклеокапсидните антитела. (3) Индуцирани от ваксина серопозитивни=анти-S антитела положителни, анти-N антитела отрицателни и самооценена ваксинация.

2.5. Етика

Всички участници подписаха хартиени версии на информирано съгласие при всяко проследяване на кръвни проби. Комитетът по етика на Тичино (част от SwissEthics) разреши проучването (BASIC- 2020-01514) на 23 юни 2020 г.

3. Резултати

Записахме 3028 участници в дигиталната кохорта (629 деца 5–13 години, 451 юноши 14–19 години, 1049 възрастни 20–64 години и 882 по-възрастни възрастни над 65 години). За трите серологични проучвания взехме проби от участници на възраст пет или повече години от 3028 от текущата кохорта, независимо от серопозитивността при предишните проследявания. През юли 2020 г., след първата пандемична вълна, успешно извършихме 646 серологични теста (74 процента отговор) при възрастни на възраст 20–64 години. От средата на ноември до началото на декември 2020 г., след втората пандемична вълна, направихме 1457 серологични теста (70 процента отговор). През юни–юли 2021 г., след третата пандемична вълна, завършихме 885 серологични теста (45 процента процент на отговор) за третото сероизследване (Фигура 1).

От 646 възрастни (20–64 години), които са участвали в първото сероизследване, 57,4% са жени. При второто сероизследване 54,3 процента бяха жени и тествахме 349 деца на възраст 5–13 години, 284 юноши на възраст 14–19 години, 210 възрастни на възраст 20–64 години и 614 възрастни над 65 години. В третото сероизследване 51,5 процента бяха жени и тествахме 166 деца, 101 юноши, 300 възрастни и 318 по-възрастни (Таблица 1 и Фигура 1). В сравнение с възрастовата структура на целевата популация от южна Швейцария, в извадката от проучването децата, юношите и по-възрастните хора са малко по-представени, а възрастните са по-слабо представени. Нашата извадка от изследването може да се счита за доста представителна за цялата популация [42].

Като цяло образователните постижения са високи във всички възрастови групи, 66,2 процента от възрастните са били заети, а 94,6 процента от възрастните са били пенсионери. Броят на хората в домакинство е един или двама в почти половината от извадката (48,1%).

Серологичното разпространение през юли 2020 е 7,8% (95% CI: 5,4–10·4), изчислено при 646 възрастни на възраст 20–64 години. До декември 2020 г. серологичното разпространение се е утроило до 26,3% (95% CI: 20,4–32,9) при възрастни и е 14,8% (95% CI: 11,1–19,0) при деца, 17,7% (95% CI: 13,3–22,9) ) при юноши и 7,2 процента (95 процента CI: 4,6–9,9) при възрастни хора. Делът на изследваната извадка, която е развила антитела срещу вируса, се е увеличила рязко във всички възрастови групи до юли 2021 г., отразявайки стартирането (4 януари 2021 г.) и напредъка на кампанията за ваксиниране срещу COVID-19: сред децата се е увеличила повече от два пъти (35,1 процента, 95 процента CI: 28,2–42,4), за които ваксината все още не е налична, и сред подрастващите (46,5 процента, 95 процента CI: 36,5–56,6), за които кампанията току-що е започнала. То се е увеличило повече от три пъти сред възрастните (71,4 процента, 95 процента CI: 66,1–76,7) и рязко се е повишило до 95,6 процента (95 процента CI: 92,8–97,8) сред възрастните хора, които са имали пълен достъп до ваксината (Таблица 1 ).

При второто и третото сероизследване, серопревалентността се различава значително в зависимост от възрастта (Chi2 > 55 с 6 df, всички p < 0.001), а временните увеличения при всички сероизследвания са в съответствие с кумулативната честота на лабораторните -потвърдени случаи според статистиката на FOPH [40] (Фигура 2).

Делът на все още имунизирани възрастни възрастни (т.е. тези, които не са развили антитела) е най-висок през декември 2020 и най-нисък през юли 2021 г. и е обратно пропорционален на възрастта за оставащи възрастови групи при последното проследяване, когато ваксините все още не са одобрени за деца. Всички наблюдавани увеличения във времето на серопреваленцията са статистически значими в рамките на възрастовите групи (Chi2 > 100,1 с 4 df и всички p стойности < 0,001). Оценките варират с до 10 процента в регионалните области на Южна Швейцария, но серологичното разпространение не е значително по-високо в южните области, граничещи с италианския регион Ломбардия (p > 0,05 за всички сравнения), който беше силно засегнат по време на първите пандемични вълни (Фигура 3) [33].

Кампанията за ваксиниране срещу COVID{{0}} в Южна Швейцария започна с уязвими групи и лица на възраст над 85 години на 4 януари 2021 г. и разшири допустимостта с 5-годишни възрастови интервали през всяка седмица [34] . През юни–юли 2021 г., когато проведохме третото сероизследване, кампанията за ваксиниране току-що беше започнала при юноши (12–15 години) [43], но все още не при деца (под 12 години), за които беше стартирана през януари 2022 г. [44]. Общо 63,6 процента от участниците в нашето проучване съобщават, че са получили поне една доза ваксина срещу COVID-19 (0 процента от децата, 30,7 процента от юношите, 68 процента от възрастните и 94,3 процента от възрастните възрастни ). По време на вземането на кръвна проба 528 индивида (59,7 процента от действителната проба за изследване на N=885, докладвана в таблица 1) са имали само антитела срещу шипове. Сероконверсията не е пълна за 52 (19,6 процента) от 266, които са все още серонегативни, но вече са получили една доза ваксина (вижте групата "серонегативни" в таблица 2 и фигура 4). 29 души са заразени и ваксинирани.

Възрастта е обратно пропорционална на серонегативността и положително свързана с индуцираната от ваксината серопозитивност. До 2021 юли за всеки човек с индуцирани от инфекция антитела срещу SARS-CoV-2 имаше почти четирима души с индуцирани от ваксина антитела в пробата на изследването. Това съотношение варира между 0 при деца (нито едно от които не е ваксинирано), 1,1 при юноши, 3,7 при възрастни и 10,3 при по-възрастни (Таблица 2 и Фигура 4).

Делът на участниците, чиито антитела са показали IC50 на серумно разреждане, по-голямо от 50 (т.е. неутрализираща активност над прага), варира в зависимост от варианта на SARS-CoV-2 (Таблица 3 и Фигури 5 и 6).

За цялата извадка от ваксинирани и неваксинирани индивиди открихме, че неутрализиращата активност срещу вариантите на SARS-CoV-2 е по-висока за шиповия див тип (93 процента) и прогресивно по-ниска за алфа (89 процента), Гама (85 процента), делта (78 процента) и бета (77 процента) варианти. Тези пропорции също варират в зависимост от възрастта: Неутрализиращите антитела за шиповия див тип са 98 процента сред по-възрастните (65 и повече години; N {{10}}), 90 процента сред възрастните (20–64 години; N=105) и 75 процента сред юношите (14–19 години; N=20). За алфа варианта неутрализиращите антитела са съответно 95 процента, 87 процента и 75 процента във всяка възрастова група; за варианта Gamma те бяха съответно 92 процента, 80 процента и 65 процента; за варианта Делта те бяха съответно 90 процента, 70 процента и 50 процента; а за бета варианта те бяха съответно 92 процента, 80 процента и 65 процента. Неутрализиращата активност е значително по-висока за антитела, индуцирани от ваксина, отколкото за антитела, индуцирани от инфекция, както при юноши, така и при възрастни и за всички варианти (всички p стойности за разликата в пропорциите между групите < 0,037). Всички възрастни в тази подгрупа бяха ваксинирани, което възпрепятства сравненията между групите (Фигура 6).

4. Дискусия

) и прогресивно по-ниски за алфа (89 процента), гама (85 процента), делта (78 процента) и бета (77 процента) варианти. Тези пропорции също варират в зависимост от възрастта: Неутрализиращите антитела за шиповия див тип са 98 процента сред по-възрастните (65 и повече години; N=125) и 90 процента сред възрастните (20– Фигура 6. Неутрализираща активност срещу SARS- Варианти на CoV-2 по ваксинационен статус във възрастови групи в подпробата от серопозитивни участници при третото сероизследване през юни–юли 2021 г. (N=250: 65 плюс години N=125; 20– 64 години N=105; 14–19 години N=20).Ос y показва процента на участниците с неутрализираща активност над прага на IC50 чрез самооценен ваксинационен статус при серологичното изследване през юни–юли 2021 г. 4. Дискусия Между пролетта на 2020 г. и лятото на 2021 г. ние проектирахме и проведохме проспективно, базирано на населението кохортно проучване, за да изследваме разпространението на инфекциите с COVID-19 през първите три пандемични вълни в Южна Швейцария (Тичино). Ние оценихме приноса на ваксинацията за намаляване на имунизираните индивиди и ние измерихме неутрализиращата активност на циркулиращите антитела срещу пет често срещани варианта на SARS-CoV-2.

Според нашите открития делът на населението с анти-SARS-CoV-2 антитела е бил под 10 процента след първата вълна през юли 2020 г.; тя се удвои до декември 2020 г. и скочи до небето до юли 2021 г., с големи вариации според възрастта. За всеки човек с индуцирани от инфекция анти-SARS-CoV-2 антитела имаше почти четирима възрастни на възраст 20–64 години и десет по-възрастни с индуцирани от ваксина антитела до юли 2021 г. Неутрализиращата активност на циркулиращите антитела беше по-ниска за по-новите варианти на вируса, включително Delta, и е значително по-висок при ваксинираните, отколкото при неваксинираните индивиди.

Изчисленото сероразпространение в Южна Швейцария при първото, второто и третото сероизследване е в съответствие с отчетеното в Женева (западна Швейцария) след първата [41], втората [45] и третата пандемична вълна [46] и тази в кантона в Цюрих (Северна Швейцария) при деца [47], но е значително по-висок през лятото на 2021 г. (72,5 процента срещу 22,3 процента) в сравнение с резултатите от кохортно проучване, проведено от местните здравни власти в Тичино [48], поради разликите в серологичен тест. Въпреки че нашият тест беше валидиран и оптимизиран за базирани на населението проби и улесни откриването на антитела, разработени след ваксинация и/или след инфекция, местните здравни власти използваха бърз тест, който открива само анти-нуклеокапсидни антитела, които намаляват в рамките на няколко месеца [ 49–51] и не се развиват след ваксинация.

Открихме прогресивни временни увеличения, но сравнително стабилни регионални разлики в серологичното разпространение през пандемичните вълни. Сравненията не са лесни с други международни проучвания, които докладват забележими регионални вариации в серологичното разпространение след първата и втората пандемична вълна [17,18,45,52,53]. Тези вариации могат да се дължат, поне отчасти, на разликите в дизайна на изследването и характеристиките на измерване, но също и на периода на събиране на данни. Например, проучването REACT-2 в Обединеното кралство се основава на тестове за антитела с убождане с пръст, които са по-евтини, по-практични и по-малко инвазивни, но също така по-малко точни и по-податливи на пристрастия и грешки в измерването, отколкото лабораторните антитела анализи [54]. Тестването в домашни условия може също да въведе пристрастие при самоизбор и да допринесе за надценяване на истинското разпространение. Освен това, петият кръг от проучването REACT-2 беше завършен два месеца след стартирането на кампанията за ваксиниране в Обединеното кралство.

Завършихме нашия трети кръг повече от шест месеца след началото на поетапната ваксинационна кампания в Швейцария и използвахме висококачествен серологичен метод за тестване на придобития имунен отговор. Ние открихме увеличения на серопревалентността с течение на времето, които са в съответствие по величина с доказателства от проучвания, които използват повтарящи се модели на напречно сечение [9,55,56]. Нашите констатации относно изразената вариация в съотношението на серологичното разпространение, дължащо се на обхвата на ваксинацията, се основават на данни, събрани преди разпространението както на варианта Omicron, така и на последвалото бързо повишаване на хибридния имунитет в популациите (при което и ваксините, и антителата, предизвикани от инфекция). Възможно е да има съответни последици за превенцията на инфекцията в подгрупите на населението, тъй като е правдоподобно повишенията на серологичното разпространение да се различават в зависимост от възрастта поради различната експозиция на риск и различната по възраст чувствителност към инфекция поради циркулиращи варианти.

Нашите констатации показват, че имунният отговор на ваксините срещу COVID-19 при по-възрастни хора е бил адекватен след две дози и е издържал шест месеца от първата доза. Въпреки че може да са необходими допълнителни бустери [57], нашите резултати осигуряват епидемиологична подкрепа за експериментално демонстрираната ефикасност на наличните ваксини [24,25,58] и за тяхната имуногенност за вируса, изследваните варианти [59] (както е илюстрирано на Фигура 6 ). Освен това, нашите наблюдения върху обратната връзка на дела на пробите, които биха могли ефективно да неутрализират шипове протеини с нарастващи вирусни мутации след две дози ваксина и преди разпространението на варианта Omicron (B.1.1.529), разширяват предварителните констатации, получени в механистични проучвания [35] и в избрани клинични проби [60,61]. Подобно на наскоро докладваните открития [19,21,24,25,62–65], титрите на неутрализиращи антитела са по-високи при ваксинираните, отколкото при неваксинираните индивиди.

Нашите констатации за постоянни, стръмни и вариращи във възрастта увеличения на серологичното разпространение през пандемичните вълни между лятото на 2020 г. и лятото на 2021 г. са в съответствие с подобни увеличения на регионалните данни за кумулативни, лабораторно потвърдени случаи на COVID-19 [40 ]. Въпреки това, в сравнение с данните от мониторинга, нашите оценки предоставят по-точна сметка за действителното разпространение на инфекцията в популацията и за различните пропорции на имунизирани индивиди във възрастовите групи, независимо от достъпността на теста, наличността и поведението, търсещо помощ, и те отчитат приноса на ваксинацията за придобития имунитет.

През декември 2020 г. по-голямата част от възрастните хора все още не са били имунизирани. Протичането на заболяването обикновено е по-тежко [66] и нивата на смъртност от инфекция са били най-високи в тази възрастова група преди ваксинацията [67–69]. Въпреки това, въпреки че ваксините предпазват от тежки резултати от заболяването, предварителните данни сочат, че отслабването на индуцираните от ваксината антитела е по-бързо при по-възрастните, отколкото при по-младите [67,70]. Събирането на данни в нашето проучване беше завършено месеци преди бързото разпространение на варианта Omicron. Нашите резултати показват, че ваксинацията е основният фактор за наблюдаваното увеличение на серологичното разпространение. При по-възрастните хора обхватът на ваксинация и индуцираният от ваксина имунитет бяха около 95 процента до юли 2021 г. Нашите констатации за ключовия принос на индуцирания от ваксината имунитет при по-възрастните хора имат отражение върху бустерните ваксини в тази възрастова група. Клиницистите могат да посъветват своите пациенти да се ваксинират и те могат да обмислят използването на серологично изследване, което прави разлика между индуцирани от инфекция и ваксина имунни отговори. Тъй като ваксинираните индивиди придобиват добър функционален имунитет, но остават потенциално инфекциозни и хибридният имунитет може да осигури по-висока имунна защита от имунитета, предизвикан от ваксина или инфекция самостоятелно [19,21,63–65], серологичните изследвания остават ключови за оценка на динамиката на отслабването на антителата и ваксината пробивни инфекции в популацията [71].

Нашите резултати за потенциалното намаляване на нивата на неутрализиране срещу по-новите варианти на вируса (с очевидното изключение на Бета) може да имат важни последици за общественото здраве. Ваксините предоставят много висока индивидуална защита срещу симптоми на COVID-19 [72], хоспитализация [73] и смърт [74] през месеците след инжектирането и могат значително да допринесат за намаляване както на смъртността, свързана с COVID{{4 }} и натиска върху здравните услуги [75–79]. Въпреки че защитата срещу тежка повторна инфекция може да намалее с появата на нови варианти, нашите открития за по-високите неутрализиращи нива срещу всички варианти на SARS-CoV-2 при тези с индуциран от ваксина имунитет, отколкото при тези с индуциран от инфекция имунитет, са в съответствие с доказателства за намалената смъртност от COVID-19, свързана с бустерни дози ваксини [80], и те предоставят подкрепа за продължаване, адаптиране и укрепване на кампаниите за ваксиниране във всички възрастови групи и за планиране на бустерни дози.

Струва си да се отбележат някои ограничения. Първо, степента на отговор намалява с времето. Външната валидност на нашите открития може да варира съответно. Второ, излагането на по-нисък и по-висок риск може да има съответно отрицателно и положително влияние върху участието. Социодемографските характеристики на действителната извадка от проучването обаче са сравними с тези на целевата популация и не се различават от тези на нереспондентите [42]. Трето, използвахме серологичен тест, който изискваше вземане на периферна кръв, което е по-инвазивно и потенциално по-рисково от тестовете за антитела с убождане с пръст. Това може да е повлияло на участието, но правдоподобно без разлика по отношение на статуса на инфекцията. Пристрастието при избора изглежда малко вероятно. Освен това предложихме опции за вземане на кръвни проби отблизо и домашни посещения на уязвими лица, включително възрастни хора. Четвърто, възможно е поразителното увеличение на серологичното разпространение в популацията да промени положителната прогнозна стойност на серологичния тест [35]. Въпреки това, фактът, че точността и валидността на нашия анализ бяха демонстрирани в проби, базирани на населението, е основна сила на нашето изследване [81]. Освен това отчетохме чувствителността и специфичността на теста и използвахме стабилен байесов модел, за да коригираме оценките както за фалшиви положителни, така и за фалшиви отрицателни резултати. Нашите оценки са валидни и надеждни и могат да бъдат обобщени с увереност за подобни и съседни популации. По-голямото участие на по-възрастни хора, голямото мнозинство от които остават имунизирани по време на втората пандемична вълна, може да е довело до подценяване на общото сероразпространение през зимата на 2020 г. Пето, ние комбинирахме самоотчетена информация за ваксинационния статус със серологични резултати, за да разграничим инфекциозно-индуцирано серологично разпространение на антитела от индуцирано от ваксина серологично разпространение на антитела. Неутрализиращата активност може да е донякъде повишена в последната група и може да е завишила нашите резултати относно положителната връзка между ваксинационния статус и неутрализиращата активност и може да съществува известно припокриване между категориите, тъй като анти-N антителата намаляват по-бързо от анти-S антителата [49,51 ,81]. И накрая, не можем да изключим, че до известна степен по-ниската неутрализация може също да се дължи на дълго време от индукцията на антитела след инфекцията в сравнение с ваксинацията. Може да са необходими по-дълги последващи действия, за да се хвърли светлина върху тази и други висящи неясноти.

5. Изводи

В заключение, серологичните изследвания с добро качество остават незаменими за определяне на действителния обхват на инфекциите с COVID-19 в популациите, а имуноанализите предоставят важна представа за придобития имунен отговор в общността, включително хибридния имунитет и капацитета за неутрализиране на антителата, като нови появяват се варианти и кампаниите за ваксиниране продължават. Нашето проучване предоставя точни оценки на промените в дела на имунизираните индивиди в Южна Швейцария през пандемичните вълни и подчертава значителните разлики между възрастовите групи. Нашите резултати имат значителни последици за общественото здраве на местно, национално и международно ниво, тъй като увеличенията на серопозитивността до 2021 г. не се дължат на инфекции, а предимно на ваксинация. По-нататъшни изследвания в популационни проби за неутрализираща антитяло активност според ваксинационен статус са оправдани, особено ако и след появата на нови варианти на вируса.

Авторски принос:

Концептуализация, EA и RA; методология, EA, RA, A.-LC, LC (Laurie Corna), SL и LC (Luca Crivelli); формален анализ, GP, PB и MK; лабораторни анализи, CFC; координация на обучението, RA; събиране на данни RA, GF, AMA и KB; обработка на данни, GF, GP и PB; комуникационни дейности, AMA, KB, AA и MF (Maddalena Fiordelli); етика, MF (Marta Fadda) и RA; писане - първоначална подготовка на проекта, EA и RA; писане – преглед и редактиране, GP, GF, PB, A.-LC, LC (Лори Корна), SL, MF (Марта Фада), MF (Мадалена Фиордели), AMA, KB, AA, CFC, SS, MK, AF , MAP и LC (Лука Кривели); надзор, EA и LC (Luca Crivelli); администриране на проекти, RA и KB; придобиване на финансиране, MAP, EA и LC (Лука Кривели). Проучвателната група Corona Immunitas Ticino предостави логистична и процедурна подкрепа за събирането на данни и провеждането на проучването. Всички автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Това изследване е финансирано от Швейцарското училище за обществено здраве чрез дарения от частни и обществени източници (напр. Швейцарската федерална служба за обществено здраве) и от фондация Ceresio (в Тичино).

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Комитетът по етика на Тичино (част от SwissEthics) разреши проучването (BASEC-2020-01514) на 23 юни 2020 г.

Изявление за информирано съгласие:

Беше получено информирано съгласие от всички участници в проучването.

Декларация за наличност на данни:

Деидентифицираните индивидуални данни на участниците, които са в основата на констатациите от това проучване, ще бъдат достъпни за изследователите, които представят методологично обосновано предложение за постигане на целите на предложението след публикуването на тази статия. Предложенията трябва да се насочват към съответния автор (Emiliano Albanese, emiliano.albanese@usi.ch).

Благодарности:

Благодарим на проучвателната група „Corona Immunitas Ticino“: Emiliano Albanese, Rebecca Amati, Antonio Amendola, Anna Maria Annoni, Granit Baqaj, Kleona Bezani, Peter Buttaroni, Anne-Linda Camerini, Anna Paola Caminada, Elia Cattani, Alessandro Ceschi, Laurie Corna , Кристина Корти Фрагозо, Лука Кривели, Даяна София Да Коста Сантос, Джорджо Дал Бо, Гладис Делай Вентурели, Даниела Дордони, Марта Фада, Лука Файлаче, Илария Фалво, Паоло Ферари, Мадалена Фиордели, Каролина Фолиа, Джовани Франчела, Сара Гамберони, Роберта Гандолфи, Росита Гидоси, Даниеле Джотонини, Паола Гулиелмети, Сандра Йович, Франко Келер, Сара Левати, Изабела Мартинели, Федерико Меле, Розалба Морезе, Анна Папис, Джовани Пиумати, Грета Рици, Серена Сабатини, Федерика Салусто, Татяна Теро и Мауро Тонола. Благодарим на всички участници в „Corona Immunitas Ticino“ за техния съществен принос и на Федералната статистическа служба на Швейцария за предоставянето на рандомизирания списък с участници. Това проучване не би било възможно без сътрудничеството на Ente Ospedaliero Cantonale, Институт по микробиология SUPSI, Centro Medico, Centre Hospitalier Universitaire Vaudois, Institute for Research in Biomedicine, Uniti Health Services, Fondazione Sasso Corbaro, Tre Valli Soccorso, BeeCare, GIIPSI, Hannelore Pieroni Sagl, Protezione Civile, Corpo Pompieri Faido, Associazione Ridere per Vivere и Migros Ticino. Благодарни сме за безценната работа на всички сътрудници, изследователи на обекти и интервюиращи от Università della Svizzera italiana (USI) и Университета за приложни науки и изкуства на Южна Швейцария (SUPSI). Благодарим също така на Швейцарското училище по обществено здраве и фондация Ceresio за тяхната подкрепа при финансирането на този проект.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси.

Препратки

1. Световна здравна организация. Встъпителни бележки на генералния директор на СЗО на брифинга за медиите относно COVID-19–11 март 2020 г. 2020 г.

2. Световна здравна организация. Коронавирус на СЗО (COVID-19) Табло за управление. Налично онлайн: https://covid19.who.int/ (достъп на 10 февруари 2023 г.).

3. Световна здравна организация. Базиран на населението стратифициран по възраст сероепидемиологичен протокол за изследване на коронавирус 2019 (COVID-19) инфекция, 26 май 2020 г. Световна здравна организация, 2020 г. Доклад №: WHO/2019-nCoV/Seroepidemiology/2020.2. Налично онлайн: https://apps.who.int/iris/handle/10665/332188 (достъп на 27 октомври 2022 г.).

4. Бобровиц, Н.; Арора, РК; Cao, C.; Баучер, Е.; Лиу, М.; Donnici, C.; Yanes-Lane, M.; Whelan, M.; Perlman-Arrow, S.; Чен, Дж.; и др. Глобално серологично разпространение на SARS-CoV-2 антитела: систематичен преглед и мета-анализ. PLoS ONE 2021, 16, e0252617. [CrossRef]

5. Erikstrup, C.; Laksafoss, AD; Гладов, Й.; Kaspersen, KA; Микелсен, С.; Hindhede, L.; Boldsen, JK; Jørgensen, SW; Ethelberg, S.; Холм, Дания; и др. Серологично разпространение и смъртност от инфекция на варианта на SARS-CoV-2 Omicron в Дания: Общонационално проучване с нулево наблюдение. Lancet Reg. Здраве Eur. 2022, 21, 100479. [CrossRef]

6. Хобала, А.; Ел Хайдари, Р.; Siblany, G.; Абдел Сатер, Ф.; Мансур, С.; Хасан, Х.; Abou-Abbas, L. Серологично разпространение на антитела срещу SARS-CoV-2 в Ливан: Констатации от първото общонационално сероизследване. BMC Infect. дис. 2022, 22, 42. [CrossRef]

7. Райхер, С.; Ratzon, R.; Бен-Сахар, С.; Hermoni-Alon, S.; Mossinson, D.; Shenhar, Y.; Фригер, М.; Lustig, Y.; Alroy-Preis, S.; Анис, Е.; и др. Национално серологично разпространение на антитела срещу SARS-CoV-2 в Израел. Евро. J. Epidemiol. 2021, 36, 727–734. [CrossRef]

8. Серотракер. Налично онлайн: https://serotracker.com/en/Explore (достъп на 10 октомври 2022 г.).

9. Шарма, Н.; Sharma, P.; Басу, С.; Саксена, С.; Чаула, Р.; Душянт, К.; Mundeja, N.; Марак, З.; Сингх, С.; Сингх, Г.; и др. Серологичното разпространение на коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром в Делхи, Индия: Повторно базирано на населението сероепидемиологично проучване. прев. R. Soc. Троп. Med. Hyg. 2022, 116, 242–251. [CrossRef] 10. Sharma, P.; Басу, С.; Мишра, С.; Гупта, Е.; Agarwal, R.; Кале, П.; Mundeja, N.; Чаран, Б.; Сингх, Г.; Singh, M. Сероепидемичност на SARS-CoV2 в Делхи, Индия, през септември-октомври 2021 г.: Сероепидемиологично проучване, базирано на населението. Cureus 2022, 14, e27428.

11. Vicentini, C.; Бордино, В.; Корнио, AR; Меддис, Д.; Маренго, Н.; Ditommaso, S.; Джакомуци, М.; Мемоли, Г.; Furfaro, G.; Mengozzi, G.; и др. Серологично разпространение на индуцирани от инфекция SARS-CoV-2 антитела сред ползвателите на здравни услуги в Северна Италия: Резултати от две сероизследвания (октомври-ноември 2019 г. и септември-октомври 2021 г.). Вътр. J. Инфектирайте. дис. 2022, 124, 49–54. [CrossRef]

12. Цимерман, Л.; Mukherjee, B. Мета-анализ на националните нива на смъртност от инфекция SARS-CoV-2 в Индия. PLOS Glob. Обществено здраве 2022, 2, e0000897. [CrossRef]

13. Бари, MB; Lakoh, S.; Кели, JD; Kanu, JS; Squire, JS; Корома, З.; Бах, С.; Sankoh, O.; Брима, А.; Ансумана, Р.; и др. Разпространение на SARSCoV-2 антитела в Сиера Леоне, март 2021 г.: Напречно, национално представително, стратифицирано по възраст сероизследване. BMJ Glob. Здраве 2021, 6, e007271. [CrossRef]

14. Мурхекар, М.В.; Бхатнагар, Т.; Selvaraju, S.; Сараванакумар, В.; Тангарадж, JWV; Шах, Н.; Кумар, MS; Раде, К.; Сабаринатан, Р.; Asthana, S.; и др. Серологично разпространение на антитела срещу SARS-CoV-2 в Индия, август–септември 2020 г.: Констатации от второто национално сероизследване на домакинствата. Lancet Glob. Здраве 2021, 9, e257–e266. [CrossRef]

15. Мурхекар, М.В.; Бхатнагар, Т.; Тангарадж, JWV; Сараванакумар, В.; Сантош Кумар, М.; Selvaraju, S.; Раде, К.; Кумар, CPG; Сабаринатан, Р.; Asthana, S.; и др. Серологично разпространение на IgG антитела срещу SARS-CoV-2 сред общото население и здравните работници в Индия, юни–юли 2021 г.: Напречно проучване, базирано на населението. PLoS Med. 2021, 18, e1003877. [CrossRef]

16. Патела, П.; Кроули, А.; Weiss, D.; Малдин, Б.; Cornell, J.; Purdin, J.; Шумахер, ПК; Марович, С.; Li, J.; Даскалакис, Д.; и др. Серологично разпространение на тежък остър респираторен синдром Коронавирус 2 след най-голямата първоначална епидемична вълна в Съединените щати: констатации от Ню Йорк, 13 май до 21 юли 2020 г. J. Infect. дис. 2021, 224, 196–206. [CrossRef]

17. Пилер, П.; Тон, В.; Andrýsková, L.; Долежал, К.; Костка, Д.; Павлик, Т.; Душек, Л.; Pikhart, H.; Бобак, М.; Матич, С.; и др. В национален мащаб нарастване на анти-SARS-CoV-2 IgG антитела между октомври 2020 г. и март 2021 г. сред неваксинираното чешко население. Общ. Med. 2022, 2, 19. [CrossRef]

18. Поляк, М.; Oštrbenk Valenˇcak, A.; Щръмбел, Е.; Мавер Водикар, П.; Веховар, В.; Ресман Рус, К.; Корва, М.; Кнап, Н.; Семе, К.; Петровец, М.; и др. Серологично разпространение на коронавирус 2 на тежък остър респираторен синдром в Словения: Резултати от два кръга на общонационално популационно проучване върху извадка, базирана на вероятности, предизвикателства и извлечени поуки. Clin. Microbiol. заразявам. 2021, 27, 1039.e1–1039.e7. [CrossRef]

19. Декрю, Б.; Van Elslande, J.; Стомани, С.; Van Pottelbergh, G.; Godderis, L.; Ван Холм, Б.; Bossuyt, X.; Van Weyenbergh, J.; Maes, P.; Vermeersch, P. IgG анти-спайк антитела и нива на сурогатни неутрализиращи антитела намаляват по-бързо 3 до 10 месеца след BNT162b2 ваксинация, отколкото след SARS-CoV-2 инфекция при здравни работници. Отпред. Immunol. 2022, 13, 909910. [CrossRef]

20. Херцберг, Й.; Волмер, Т.; Фишер, Б.; Becher, H.; Becker, A.-K.; Sahly, H.; Honarpisheh, H.; Guraya, SY; Страте, Т.; Knabbe, C. Половингодишно надлъжно серологично разпространение на SARS-CoV-2-антитела и спазване на правилата при немски болнични служители. Вътр. J. Environ. Рез. Обществен. Здраве 2021, 18, 10972. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com