Антагонисти на ендотелиновия рецептор при бъбречно заболяване

Резюме:Установено е, че ендотелинът (ЕТ) се повишава при бъбречно заболяване, вследствие на хипергликемия, хипертония, ацидоза и наличието на инсулин или провъзпалителни цитокини. В този контекст, ЕТ, чрез ендотелин рецептор тип А (ЕТA) активиране, причинява продължителна вазоконстрикция на аферентните артериоли, което води до вредни ефекти като хиперфилтрация, увреждане на подоцитите, протеинурия и, в крайна сметка, спад на GFR. Ето защо, ендотелиновите рецепторни антагонисти (ERA) са предложени като терапевтична стратегия за намаляване на протеинурията и забавяне на прогресията на бъбречното заболяване. Предклинични и клинични доказателства разкриват, че прилагането на ERAs намалява бъбречната фиброза, възпалението и протеинурията. Понастоящем ефикасността на много ERA за лечение на бъбречно заболяване се тества в рандомизирани контролирани проучвания; някои от тях обаче, като авосентан и атрасентан, не са били комерсиализирани поради нежеланите реакции, свързани с употребата им. Следователно, за да се възползвате от защитните свойства на ERAs, използването на ETA рецептор-специфични антагонисти и/или комбинирането им с инхибитори на натриево-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2i) е предложено за предотвратяване на отоци, основният вреден ефект, свързан с ERAs. Използването на двоен блокер на ангиотензин-II тип 1/ендотелинов рецептор (spartan) също се оценява за лечение на бъбречно заболяване. Тук прегледахме основните разработени ERA и предклиничните и клиничните доказателства за техните защитни ефекти върху бъбреците. Освен това предоставихме преглед на нови стратегии, които бяха предложени за интегриране на ERAs в лечението на бъбречни заболявания.

Ключови думи: ендотелин; ендотелин рецепторни антагонисти (ERA); атрасентан; спартански; заболяване на бъбреците

1. Въведение: Ендотелинова система

Ендотелинът (ET) е 21-аминокиселинен полипептид, описан като основния вазоконстриктор на организма. Произвежда се главно от ендотелни клетки, но също и от клетки на бъбречната система, като епителните и мезангиалните клетки [1]. Хики и др. са първите, които описват съществуването на молекула, способна да причини свиване на капиляри, произведено от ендотела през 1985 г., но едва през 1988 г. ET е идентифициран [2,3]. Полипептидът ET присъства в три изоформи: ET-1, ET-2 и ET-3, като ET-1 е най-силният вазоконстриктор и единственият открит в протеина ниво в бъбреците [4]. ET-2 и ET-3 се различават от ET-1 съответно в два и пет остатъка на N-терминалния край (Таблица 1), което определя разликите в афинитета на свързване на рецептора [ 5]. Освен това, ET-1 се освобождава основно от ендотелни клетки, докато червата и бъбреците произвеждат ET-2, а нервната тъкан освобождава ET-3; трите изоформи могат да действат по паракринен или автокринен начин [5].

Таблица 1. ЕТ1, ЕТ2 и ЕТ3 аминокиселинни последователности. ET е 21-аминокиселинен пептид, присъстващ в три различни изоформи в организма: ET-1, ET-2 и ET-3 [5]; разликите в аминокиселинната последователност между тях са показани с удебелен шрифт.

Действието на ЕТ се канализира през два мембранни G-протеин свързани рецептора: ендотелинов рецептор А (ETA) и B (ETB). ETA е локализиран в клетките на гладката мускулатура на съдовете и показва по-голям афинитет на свързване към ET-1 и ET-2, отколкото към ET-3, поради разликите в аминокиселинните последователности (Таблица 1). Активирането на ETA индуцира силен вазоконстрикторен отговор и насърчава клетъчната пролиферация и натрупването на извънклетъчния матрикс. ETB присъства в клетките на гладката мускулатура на съдовете и ендотелните клетки. Трите ET изоформи представят еднакъв афинитет към ETB рецептора и неговото активиране произвежда антипролиферативни и антифиброзни ефекти, както и освобождаване на различни вазодилататорни молекули [6]. Някои експерти предложиха разширена класификация на ET рецепторите, подразделяйки ETB на ETB1 и ETB2, за да се разграничат рецепторите, присъстващи съответно в ендотелните клетки и тези, присъстващи в гладкомускулните клетки. Въпреки това, няма фармакологични доказателства, които да демонстрират разлика между рецепторите, експресирани от тези два типа клетки [7]. Свързването на ET-1 с ETA предизвиква свързване на G-протеини и фосфолипаза C (PLC), което води до образуване на инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). След това IP3 активира специфични рецептори на ендоплазмения ретикулум, за да стимулира освобождаването на съхранен Са2+, причинявайки бързо увеличение на вътреклетъчния Са2+, което позволява клетъчно свиване и последващо вазоконстрикция. Активността на ET-1 чрез ETA рецептори включва и други сигнални пътища, като фосфолипаза D (PLD) или път на митоген-активирана протеин киназа (MAPK), за осъществяване на други физиологични ефекти като клетъчен растеж или митогенеза [5] . Обратно, ETB рецепторите произвеждат своите вазодилататорни ефекти чрез активиране на системата на азотен оксид синтази (NOS) и освобождаването на вазодилататори като азотен оксид (NO) [8,9].

В бъбреците ЕТ има съществена роля в регулирането на кръвния поток и гломерулната филтрация и във водно-натриевия и киселинно-алкалния баланс. ETA и ETB се експресират върху гломерулните подоцити, мезангиалните клетки и върху аферентните и еферентните артериоли. По отношение на тубулния компартмент, ETB се експресира във всички региони в бъбречния тубул, докато ETA е слабо експресиран в проксималния тубул и низходящата бримка на Henle [10]. При физиологични условия ET-1 през ETA предизвиква вазоконстрикция на аферентната артериола, намалявайки кръвния поток и, следователно, скоростта на гломерулна филтрация (GFR). Обратно, активирането на ETB индуцира вазодилатация, антипролиферативни ефекти и депурация на ET-1 [8,9]. При патологични състояния, като диабет или хипертония, концентрацията на ET-1 се повишава поради хипергликемия, ацидоза и наличието на инсулин, ангиотензин II и провъзпалителни цитокини, което причинява продължителна вазоконстрикция. Това може да допринесе за вредни ефекти като хиперфилтрация (главно при ранна диабетна нефропатия или начално бъбречно заболяване, свързано със затлъстяване [11–13]) или увреждане на подоцитите и, в крайна сметка, протеинурия и спад на GFR (Фигура 1) [14].

Антагонистите на ендотелиновия рецептор (ERA) се постулират като терапевтична стратегия за намаляване на протеинурията и забавяне на прогресията на спада на GFR [14]. През последните години са получени обещаващи резултати при използване на ERA при бъбречно заболяване. Целта на този преглед е да предостави преглед на основните ERAs и на механизмите, чрез които тези лекарства предпазват бъбреците, със специален акцент върху резултатите, получени в актуализирани експериментални проучвания и рандомизирани клинични проучвания. Освен това предоставяме поглед върху основните нови подходи за въвеждане на ERAs за превенция на бъбречни заболявания.

Фигура 1. Схема на ендотелиновата система. ET-1 действа чрез свързването си с ETA и ETB, предизвиквайки противоположни ефекти в бъбреците. Ефектите, причинени от активирането на ETA, са показани в червено, а ефектите от активирането на ETB са показани в синьо. При патологични състояния хипергликемията, ацидозата и наличието на инсулин, ангиотензин II и провъзпалителни цитокини причиняват повишаване на концентрацията на ET-1, което води до вредни ефекти върху бъбречната функция, като вазоконстрикция и ендотелно увреждане, възпаление, фиброза, подоцити увреждане или албуминурия.

2. Методи

Търсихме в PubMed, Scopus и Google Academic през ноември-декември 2022 г., като използвахме следните думи за търсене (само или комбинирани), за да намерим публикации, свързани с ендотелиновата система и антагонистите на ендотелиновия рецептор при експериментално и човешко бъбречно заболяване: „ендотелин или ЕТ“, "ендотелинови рецепторни антагонисти или ERA", "ендотелинов рецептор А или ЕТА", "ендотелинов рецептор В или ETB", "бъбрек", "бъбречно заболяване", "хронично бъбречно заболяване", "бъбречно увреждане", "експериментални модели", " мишки", "плъхове", "подоцити", "рандомизирани клинични изпитвания". Прегледахме критично откритите доклади и избрахме съответните проучвания, за да съставим текста на прегледа. За разделите „5. Предклинични експериментални доказателства за защитни ефекти на ERAs върху увреждане на бъбреците“ и „6. Рандомизирани контролирани проучвания (RCTs), използващи ERAs за предотвратяване на прогресията на бъбречно заболяване“, ние се съсредоточихме основно върху произведенията, публикувани през последните пет години за припокриване на предишни прегледи по темата. Пълната стратегия за преглед на литературата е достъпна от авторите при поискване. Освен това се консултирахме с https://clinicaltrials.gov през ноември–декември 2022 г., за да получим информация относно непубликувани текущи клинични изпитвания, които сме започнали, използвайки съответния номер на Национално клинично изпитване (NCT).

3. Ендотелиновите рецепторни антагонисти

Ендотелиновите рецепторни антагонисти (ERA) са лекарства, които блокират ендотелиновите рецептори, предотвратявайки действието на ендотелина. Съществуват различни типове ERAs, които могат да бъдат разграничени по техния афинитет за свързване с ETA или ETB. В някои случаи тези антагонисти не показват селективност и са в състояние да взаимодействат и с двата рецептора. Селективността на ERA за всеки рецепторен подтип се определя чрез тест за конкурентно свързване срещу [125I]-ET-1, който позволява да се изчисли константата на равновесна дисоциация на всяко съединение към двата рецептора, ETA и ETB. За да установят праг на селективност, през 2006 г. Maguire и Davenport et al. [15] предлага ERA да представя повече от 100-кратна селективност за ETA или ETB, за да се счита за селективен за единия или другия рецептор. Тези с по-малко от 100-кратна селективност трябва да бъдат класифицирани като неселективни или смесени антагонисти [15]. Основните ERAs са обобщени в таблица 2.

По-голямата част от описаните тук антагонисти все още се изследват в текущи клинични изпитвания, докато други не се използват в клиничната практика поради липса на ефикасност или поради наличието на нежелани събития, свързани с употребата им, които компрометират безопасността на пациентите. Следователно, за да се възползват от тези съединения с ясни благоприятни ефекти (Таблица 2), изследваните терапевтични подходи са комбинацията от ERAs с други нефропротективни лекарства като инхибитори на натрий-глюкозен котранспортер 2 (SGLT2i) и използването на двойни лекарства като спарсентан който блокира едновременно ангиотензин-II тип 1 и ендотелиновите рецептори.

3.1. ЕТА-селективни рецепторни антагонисти

Свързването на ET-1 с ETA при патологични състояния може да доведе до вазоконстрикция, възпаление, клетъчно увреждане, фиброза и накрая до протеинурия и загуба на бъбречна функция [31]. За противодействие на тези ефекти са разработени няколко селективни антагонисти на ЕТА-рецептор като потенциални терапевтични средства. Някои от тях в момента се използват за лечение на белодробна артериална хипертония (амбрисентан и мацитентан), докато други все още се проучват в текущи рандомизирани клинични проучвания. Към днешна дата нито един от ЕТА-селективните рецепторни антагонисти не е одобрен за лечение на бъбречно заболяване, въпреки демонстрираните им защитни ефекти върху бъбреците (Таблица 2).

BQ-123 е първият изолиран пептид селективен антагонист на ЕТА, получен от ферментационни продукти на Strep tomyces misakiensis. Използван е при изследвания както при животни, така и при хора, където молекулата намалява гломерулната пропускливост [20]. Дарузентан (LU 135252) е селективен антагонист на ендотелин рецептор, с висок афинитет към ETA рецептора [17], със съотношение на относителна селективност 170:1 ETA:ETB [32]. Извлича се от оптимизирането на две първоначални водещи структури (LU 110896 и LU 110897), открити при скрининг на библиотека от човешки рекомбинантни ЕТА рецептори [33]. Дарусентан е обещаващ да причини понижено кръвно налягане при пациенти с резистентна хипертония в ранните клинични проучвания, но за съжаление не успя да постигне ефикасност във фаза III клинични проучвания [32]. Други примери за селективни антагонисти на ЕТА са ситаксентан, амбрисентан, авосентан, атрасентан, мацитентан и зиботентан (Таблица 2). Понастоящем ситаксентан, амбрисентан и мацитентан са одобрени за лечение на белодробна артериална хипертония [21,34,35], докато авосентан, атрасентан и зиботентан са предложени като терапевтични средства при бъбречно заболяване [19,24,36]. Macitentan е сулфамид с висок афинитет към ETA, който се използва при белодробна артериална хипертония от одобрението му през 2013 г. [37,38]. Той принадлежи към следващото поколение антагонисти, тъй като е разработен, следвайки структурната основа на бозентан [20], но с подобрения като удължен капацитет на свързване с рецептори и по-добра фармакодинамика и фармакокинетика [37,38]. In vivo мацитентан се метаболизира от цитохром P450 3A4 (CYP3A4) в активен метаболит, който се нарича апроцитентан (неселективен ERA, вижте по-долу) [26]. Авосентан е селективен ETA инхибитор, който показва ~500-кратна селективност за ETA спрямо ETB рецепторите [39]. Разработен е за лечение на диабетна нефропатия. Проучване, проведено от Wenzel et al. през 2009 г. [23] демонстрира, че добавянето на авосентан към стандартната антихипертензивна терапия с RAS блокери води до допълнителни антипротеинурични ефекти при пациенти с диабетна нефропатия. Въпреки това, второ проучване за тестване на дългосрочно лечение с авосентан е спряно преждевременно поради опасения за безопасността [36]. Атрасентан е перорален селективен ETA инхибитор със селективно съотношение на ETA:ETB блокада 1200:1 [40] и 1800-кратна селективност за ETA [39]. При пациенти с диабет и хронично бъбречно заболяване атрасентан намалява риска от бъбречни инциденти и албуминурия [19,22,41]. В момента той се проучва в текущо фаза 2 клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на атрасентан при пациенти с протеинурични гломерулни заболявания (АФИНИТЕТ: Atrasen tan при пациенти с протеинурични гломерулни заболявания—NCT04573920). И накрая, зиботентан е селективен ETA антагонист, който показва мощен афинитет към този специфичен рецептор [42]. В скорошно клинично изпитване беше доказано, че зиботентан може да бъде полезен за лечението на хронично бъбречно заболяване, свързано със системна склероза, поради ефектите му върху подобряването на изчислената GFR и липсата на повишени серумни нива на ендотелин по време на лечението [24].

3.2. ETB-селективни рецепторни антагонисти

Разработени са малко ETB-селективни антагонисти. Това може да се обясни с факта, че когато ендотелинът се свързва с ETB, той предизвиква благоприятни ефекти като вазодилатация; следователно инхибирането на действието на ETB може да не е подходяща терапевтична стратегия. В допълнение, ETB-селективните антагонисти обикновено са по-малко мощни от ETA-селективните агонисти [20]. Въпреки това, някои малки молекули са разработени за блокиране на ETB, като непептид RO468443, който показва 2000-кратна ETB селективност [43], и A192621 [20]. Независимо от това, най-важният ETB-селективен антагонист е BQ-788, който е описан за първи път от Ishikawa et al. през 1994 г. BQ-788 е изследван в комбинация с BQ-123, ETA-селективен ERA, и причинява намаляване на гломерулния пермеабилитет за албумин, но не добавя към ефекта на BQ{{16 }} при монотерапия [39]. При рак BQ-788 инхибира клетъчния растеж и индуцира смъртта на меланомните клетки, както in vivo, така и in vitro [26].

3.3. Неселективни антагонисти на ендотелиновия рецептор

Някои ERA могат да взаимодействат с ETA или ETB рецептори. Някои от неселективните ERA са бозентан, тезосентан и апроцитентан. Бозентан е непептидно производно двоен ендотелинов рецепторен антагонист с афинитет към двата рецептора ETA и ETB, но с малко по-висок афинитет към ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40]. Понастоящем се използва за лечение на белодробна артериална хипертония [34] и при педиатрична идиопатична белодробна хипертония [22]. Бозентан намалява съдовото съпротивление, което води до увеличаване на сърдечния дебит, без да се нарушава сърдечната честота. Той също така играе роля в инхибирането на пролиферацията на ендотелните клетки [25]. Тезосентан е двоен ендотелинов рецепторен антагонист със съотношение на селективност 30:1 ETA:ETB [44]. Разработен е за лечение на сърдечна недостатъчност и предклиничните проучвания показват, че бозентан подобрява хемодинамиката и бъбречната функция при плъхове [26], но не подобрява диспнеята или намалява риска от сърдечно-съдови инциденти [26]. Aprociten tan (ACT-132577) е двоен инхибитор на ETA/ETB със селективно съотношение 1:16 [45–47]. Той принадлежи към сулфонамидния клас молекули и се получава чрез окислително депропилиране от мацитентан [45–47]. В клиничното изпитване PRECISION, приключило през 2022 г., апроцитентан понижава кръвното налягане при пациенти с резистентна хипертония [27].

3.4. Други видове антагонисти на ендотелиновия рецептор

Spartan (BMS-346567) е двоен ендотелинов рецептор/ангиотензин-II рецепторен антагонист тип 1 (DEARA), който показва висок афинитет към ETA (~1000- пъти). Създаден е чрез комбиниране на структурни елементи както на ирбесартан, ангиотензин II тип 1 рецепторен антагонист, така и на бифенил сулфонамид, ендотелинов рецепторен антагонист. По този начин спарсентан блокира едновременно RAS и ендотелиновата система, поради което се очаква да покаже допълнителни ренопротективни ефекти. Спарсентан намалява кръвното налягане при пациенти с хипертония [28]. Антипротеинуричните и възможните нефропротективни ефекти на Spartan понастоящем се изследват при пациенти с фокална сегментна гломерулосклероза (проучване DUPLEX) [29] и IgA нефропатия (проучване PROTECT; NCT03762850) в текуща фаза 3 клинични проучвания.

Поддържаща услуга на Wecistanche-най-големият износител на cistanche в Китай:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/телефон:+86 15292862950

Магазин:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop