Епигалокатехин-3-галат (EGCG): Нови терапевтични перспективи за невропротекция, стареене и невровъзпаление за съвременната епоха, част 2

В светлината на тези факти, терапевтичните стратегии са предимно симптоматични лечения с нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС), за които е доказано, че намаляват риска от AD и забавят прогресията, но само в проспективни обсервационни проучвания чрез спиране на циклооксигеназа2 (COX-2) или рецептора на простагландин Е2, активиращ фагоцитоза от микроглия, задействащ гама рецептор, активиран от пероксизомен пролифератор (PPAR-) и селективно намаляване на A 42 [19].

През последните години хората обръщат все повече внимание на защитата на паметта си. Много хора вярват, че дългосрочната употреба на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) може да навреди на паметта. Съществуващите изследвания обаче показват, че това безпокойство може да е неоправдано.

НСПВС са клас лекарства, широко използвани за облекчаване на болка, треска и възпаление, като аспирин, ибупрофен и напроксен. Те действат, като блокират ензим в тялото, което от своя страна намалява възпалителния отговор. Някои ранни изследвания предполагат, че тези лекарства могат да имат някакъв отрицателен ефект върху паметта, но съществуващите широкомащабни рандомизирани контролирани проучвания не са открили този ефект.

В многонационално проучване изследователите изследват връзката между пероралните НСПВС и риска от когнитивно увреждане. Те са изследвали 2721 души на възраст от 65 до 96 години, които са правили тестове за когнитивни способности в продължение на пет последователни години. Резултатите показват, че пероралните НСПВС, особено болкоуспокояващите, са свързани с по-ниски когнитивни рискове. За разлика от това, когато изследователите анализираха отделно инхибитори на обучението и други аналгетици, не бяха открити значими корелации.

Изследователите посочиха, че поради терапевтичните ефекти на НСПВС, дългосрочната употреба на тези лекарства може да намали риска от пациенти, страдащи от хронични възпалителни заболявания. Възпалението е свързано с намалена мозъчна функция, така че НСПВС могат да помогнат за защита на паметта чрез намаляване на възпалението. Освен това в това проучване изследователите не откриха връзка между НСПВС и риска от болестта на Алцхаймер или други деменции.

Като цяло научните изследвания не са потвърдили напълно отрицателната връзка между НСПВС и паметта. Ако приемате дългосрочно перорални НСПВС за облекчаване на физическия дискомфорт, не е нужно да се притеснявате за неблагоприятни ефекти върху паметта ви. Все пак препоръчваме да се свържете с Вашия лекар и да следвате съветите на Вашия лекар, когато използвате този тип лекарства. Когато става въпрос за защита на нашата памет, също толкова важно е да се придържаме към здравословен начин на живот и да създадем положителни навици, като поддържане на подходящи упражнения всеки ден, прием на разумна диета и социални дейности, подобряване на самосъзнанието и усвояване на нови умения и т.н. Нека защитим и развием паметта си заедно. Може да се види, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola има антиоксидантни, противовъзпалителни и анти-стареене ефекти, които могат да помогнат за намаляване на окисляването и възпалителните реакции в мозъка, като по този начин предпазват здраве на нервната система. В допълнение, Cistanche deserticola може също така да стимулира растежа и възстановяването на нервните клетки, като по този начин подобрява свързаността и функцията на невронните мрежи. Тези ефекти могат да помогнат за подобряване на паметта, ученето и скоростта на мислене и могат също така да предотвратят развитието на когнитивна дисфункция и невродегенеративни заболявания.

Кликнете върху Know, за да подобрите краткосрочната памет

Одобрените от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) ацетилхолинестеразни инхибитори (AChEI) (ривастигмин и донепезил) и NMDA рецепторни антагонисти (мемантин) са използвани за облекчаване съответно на холинергичната и глутаматергичната дезинтеграция/екзитотоксичност, водещи до синаптично разрушаване, причинено от ADпатологията [ 32–34]. Настоящите терапевтични средства са модифициращи заболяването агенти, фокусирани главно върху разпространението на А, но те са се провалили в клиничните изпитвания [35].

Други целеви стратегии са сиртуините (SIRT), които наскоро бяха свързани със свързани с възрастта заболявания, и каспазите, които участват в апоптозата и аутофагията [36]. Напоследък повече проучвания са фокусирани върху предотвратяването на рискови фактори и съпътстващи заболявания, по-специално диета и затлъстяване [37], мозъчно-съдова система (мозъчната ренин-ангиотензин система (RAS) [38]) и енергийна дисрегулация [39].

2.3. Протеинова агрегация при AD: Ролята на амилоид бета (A)

Обширни изследвания свързват АРР с патогенезата на AD [40]. Адхезията към АРР възниква по два уникални начина: -секретаза, протеолитичен ензим, който задейства неамилоидогенния път, което води до присъединяване на АРР в рамките на А региона, което води до А поколение. Придържането на АРР от -секретаза генерира -секретиран АРР (sAPP) и остатъчния фрагмент С терминал (-CTF).

Другият път включва BACE-катализирано прикрепване на АРР, насърчаващо образуването на А и амилоидогенния път. BACE разцепването произвежда -секретиран АРР (sAPP) и с-терминален фрагмент -CTF на АРР. С-терминалните остатъци (и CTF) са субстрати за -секретаза, универсална мултимерна протеаза. Свързването на -CTF към -секретаза дава съкратен неамилоидогенен пептид (р3).

Въпреки това, придържането към -CTF насърчава разпространението на A. A е доказателство за основния протеинов остатък от амилоидни плаки в мозъка на AD [41]. Вътреклетъчният домен на АРР (AICD) се генерира както в амилоидогенния, така и в ненамилоидогенния път чрез свързване на -секретаза. Повечето амилоид-бета остатъци са с дължина A 40; но удълженият вариант А 42 е най-патогенен.

Възможно заключение е, че непрекъснатото сглобяване на А олигомери причинява синаптично увреждане, завършващо с невродегенерация [3]. Най-новите изследвания показват, че А може да активира микроглията и да насърчи хронично възпалително състояние, което води до нерегулирано освобождаване на провъзпалителни цитокини, което води до невродегенерация [42,43].

Аласмари и др. [40] демонстрира, че провъзпалителните цитокини могат да медиират A невротоксичността чрез хомеостаза/метаболизъм на APP протеин. А също е свързано с причиняване на желязна дисхомеостаза, стимулиране на оксидативния стрес в микроглията, което води до невродегенерация [44,45].

2.4. Тау протеин: неврофибриларни възли и агрегация при AD

Тау е свързан със семейство протеини, свързани с микротубули (MAP), които се намират главно в неврони, функционират за поддържане на микротубули и подпомагат правилния клетъчен трафик и цитоскелетни скелета за клетките. Тау протеинът допринася за образуването на неврофибриларни възли поради нарушено окислително фосфорилиране или апоптотична функция [46].

Тау става патологичен поради хиперфосфорилиране, което възниква поради нестабилна киназа и фосфатази, действащи върху тау протеина [47]. Фосфорилирането на tau е свързано с N метил D аспартат рецептор (NMDAR) в постсинаптични места, което може да се свърже със синаптичната нестабилност, която се появява при PD [48].

Механизмът на агрегация на нишките, който се случва в тау, все още се изследва. Процесът на фибрилогенеза (подобен процес на A фибрилогенеза) е постулиран като един от механизмите.

Първо, протеиновата димеризация се осъществява чрез подреждането на дисулфидни мостове или йонни връзки; след това следва фаза на нуклеация, в която димерите се самосглобяват, за да генерират олигомери; накрая, настъпва фазата на удължаване, в която олигомерите се сгъстяват.

Установено е, че тау автозомно доминантни мутации в протеин, свързан с микротубули (MAPT), генът, кодиращ тау, причиняват фронтотемпорална деменция с паркинсонизъм (FTPD-17 мутация) [49].

3. Роля на възпалението

Настоящите изследвания са довели до невровъзпалението като важен фактор в генезата на невродегенерацията. Вроденият имунен отговор към вирусна инфекция или травматично мозъчно увреждане индуцира активиране на глиални клетки, т.е. микроглия и астроцити, които са от съществено значение за имунорегулиращата хомеостаза на централната нервна система (ЦНС) [50].

Тази регулация се извършва в поредица от процеси съвместно между микроглията и астроцитите, водещи до невродегенерация на различни молекулярни интервали, включващи посредничество при клетъчна смърт, синаптично моделиране, както и регулиране на имунната сигнализация, т.е. (а) апоптоза, (б) некроптоза, ( c) автофагия, (d) ретроградна дегенерация, (e) Wallerian дегенерация, (f) демиелинизация и (g) астроглиопатия [51].

Системата на комплемента служи като основен път за регулиране на взаимодействието на остро срещу хронично невровъзпаление в микросредата на ЦНС и се свързва с разбирането на имунорегулацията на ЦНС [52–54].

Невровъзпалението обикновено е от полза за правилния контрол на външните стресови фактори. Все пак, той може да стане пагубен, когато имунният отговор е удължен (или хроничен) поради имуногенно стареене, което води до дисрегулация на имунната сигнализация, кулминираща в невродегенеративна патогенеза [55,56].

Де Оливейра и др. [57] обсъждат нарушаването на естествената енергийна (митохондриална) хомеостаза от свързаните с митохондриалните увреждания молекулярни модели (mDAMPs), които могат да доведат до медиирана от рецептор (NOD-подобен рецептор (NLR) и TLR) каскада от възпалителен имунологичен отговор. Продължаващите изследвания са фокусирани върху връзката между хронично възпаление и AD.

3.1. Микроглия и инвалидизиращите ефекти, причинени от стареенето

Микроглиите са специализирани макрофаги на ЦНС. Микроглията функционира при наблюдението на микросредата на ЦНС чрез шест отдела: (1) пролиферация, (2) морфологична трансформация, (3) подвижност и миграция, (4) междуклетъчна комуникация, (5) фагоцитоза и (6) протеостаза. Микроглията се различава от други глиални клетки, като астроцити, по техния хематопоетичен произход и основен отговор на патогенна инфекция и нараняване [58].

Микроглията съдържа много маркери, свързани с макрофаги, т.е. CD11b и CD14. Тези клетки се активират или от класическата, или от алтернативната система на комплемента; класически микроглиите се активират поради инвазия на патогени и инициират основния комплекс за хистосъвместимост II (MHC-II), който набира Т клетки и други провъзпалителни медиатори.

Те също така съдържат много рецептори, които функционират при наблюдение, като рецепторите за разпознаване на образи (Tolllike рецептори (TLRs)), индуцируеми от ретиноева киселина ген-I-подобни рецептори (RIG-1 подобни рецептори) и нуклеотид-свързващ олигомеризационен домен -подобни рецептори (NOD-подобни рецептори).

Рецепторите за разпознаване на протеини (PPRs) усещат молекулярни модели за разпознаване на патогени (PAMPs), докато TLRs откриват молекулни модели, свързани с увреждане (dAMPs) [59,60]. При AD, прогресията изглежда прави микроглиалните клетки по-малко ефективни при разграждането на тези чувствителни агрегати [61] .

Микроглията също съдържа много други рецептори, като йонни канали, които подпомагат микроглиалното разпознаване на свързаните с болестта молекулярни модели (DAMPs), изхвърлени от увредени или некротични клетки и играят роля в изчистването на отломките и стимулирането на възстановяването на тъканите след нараняване на ЦНС, като например като пуринергичен рецептор и рецептор за крайни продукти на напреднало гликиране (RAGE).

Пуринергичните P2 пуринорецептори са категоризирани в две подгрупи: йонотропни рецептори (P2X рецептори), които създават йонни канали, които се отварят от аденозин трифосфат (ATP), и метаботропни рецептори (P2Y рецептори), които свързват пурини или пиримидини и инициират сигнални събития надолу по веригата чрез G-протеин свързани рецептори (GPCR) [62].

Нуклеозид трифосфатите (NTPs), изхвърлени от увредените клетки, могат да се прикрепят към P2X или Y рецептори и да стимулират провъзпалителните транскрипционни медиатори чрез транскрипционния фактор, ядрен фактор kappa B (NF-κB) и активаторен протеин I (AP1). Доказано е също, че микроглиите взаимодействат с астроцитите и засилват имунния отговор. Микроглията е решаващ фактор в невроваскуларното съзряване и участва в ангиогенезата [63].

Тази роля позволи обширни изследвания в неговата връзка с различни заболявания, свързани с мозъка, като исхемичен инсулт, мозъчни тумори и невродегенеративни разстройства.

Стареенето причинява постепенно намаляване на физиологичните функции и поведенчески способности, което се проявява в много фази на организма, особено в ЦНС [64]. Микроглията претърпява много свързани с възрастта трансформации, които напредват до насърчаване на хронична лека възпалителна среда, т.е. повишено производство на възпалителни цитокини и ROS. Изследванията показват, че нормалната мозъчна маса атрофира 2–3% на десетилетие след 50 [64].

С помощта на технология за магнитен резонанс (MRT) и морфометрия, базирана на воксел, атрофиите присъстват главно в промените в обема на сивото и бялото вещество в префронталната, париеталната и темпоралната област. Освен това сложните функции за учене намаляват с възрастта. На клетъчно ниво стареенето води до свиване на теломерите и иницииране на тумор-супресорни гени, компилиране на увреждане на ДНК, оксидативен стрес и дисбаланс на про- и инхибиторната активност на възпалителните цитокини.

Mosher и Coray [65] направиха важното изявление: "Отличителните белези на стареенето на микроглията понякога могат да се характеризират като дисфункционални и дори хипер-реактивни реакции." Постулира се, че кумулативната стимулация в отговор на системни инфекции през целия живот води до системно възпаление, причинява хиперактивиране на клетките и подпомага невродегенерацията.

В допълнение, увеличаването на инженерството на ROS чрез пропускливост на кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​води до влошаване на невроните и други мозъчни клетки и повишено системно възпаление [65].

Изследванията показват, че пролиферацията и самообновяването на микроглията се увеличават с възрастта.

Все пак се смята, че това прогресивно сглобяване на микроглия е компенсаторен механизъм за поддържане на необходимото ниво на защита от цялостната микроглиална популация, тъй като отделните клетки стават по-малко способни с възрастта [65]. Морфологичните промени в AD показват, че микроглиите имат къси, дебели и слабо разклонени процеси [65]. Микроглиалната подвижност е намалена с възрастта и показва намалени реакции към екзогенен ATP и индуцирани от лазер фокални тъканни увреждания.

Остарялата микроглия показва свръхекспресия на много провъзпалителни маркери, като MHCII, антигени, CD11b/CR3 и CD14. Доказано е също, че нормалните медиатори на микроглиалното активиране и възпалителните реакции се ограничават поради стареенето [66].

Микроглията обикновено модулира фагоцитозните процеси, включени в имунната система. Все пак стареенето намалява тези процеси, както се вижда от нерегулирани протеостазни пътища, които включват прекъсване на медиираното от шаперон сгъване и стабилност на протеини, трафик на протеини, разграждане на протеини, автофагия и компилиране на протеини в AD [65].

For more information:1950477648nn@gmail.com