Епигалокатехин{0}}галат (EGCG): Нови терапевтични перспективи за невропротекция, стареене и невровъзпаление за съвременната епоха, част 3

3.2. Микроглия и Тау

Стареенето на микроглията се проявява като морфологични промени, експресия на цитокини, фагоцитоза, стимулация и плътност [67]. Продължаващото проучване показва, че микроглиамата може да е отговорна за синаптичната и несинаптичната циркулация на патологичния тау.

През последните години все повече научни изследвания потвърждават тясната връзка между експресията на цитокини и паметта. Цитокините са сигнални молекули, които могат да стимулират или инхибират реакцията на имунната система на организма. Те също могат да повлияят на предаването на информация между невроните в мозъка. Проучванията са установили, че нивата на експресия на някои цитокини са тясно свързани с подобряването на паметта.

Например, проучване, публикувано в списание Nature, установи, че протеин в мозъка, наречен BDNF, може да насърчи връзките между невроните и да подобри паметта. Нивата на BDNF се влияят от много фактори, включително упражнения, диета, сън и социални дейности. Изследванията показват, че хората, които участват в тези дейности, са по-склонни да поддържат по-високи нива на BDNF, което улеснява поддържането на добра памет.

В допълнение, възпалителните реакции също могат да повлияят на паметта. Проучване, публикувано в списание Cell, показва, че възпалителна реакция в мозъка може да доведе до нестабилност на връзките между невроните, което засяга паметта. Следователно поддържането на здравословен начин на живот и контролирането на възпалителния отговор на тялото също са важни начини за поддържане на добра памет.

В заключение, има тясна и важна връзка между експресията на цитокини и паметта. Трябва да участваме активно в дейности като упражнения, диета, сън и социално взаимодействие, като същевременно обръщаме внимание на контролирането на възпалителния отговор на тялото, за да поддържаме високи нива на цитокини и по този начин да имаме по-добра памет. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola може също да регулира баланса на невротрансмитерите, като например повишаване на нивата на ацетилхолин и растежни фактори. Тези вещества са много важни за паметта и ученето. В допълнение, Cistanche deserticola може също да подобри притока на кръв и да насърчи доставянето на кислород, което може да гарантира, че мозъкът получава достатъчно хранителни вещества и енергия, като по този начин подобрява мозъчната жизненост и издръжливост.

Щракнете върху познайте добавките за подобряване на паметта

Микроглията обгръща както разтворимите, така и неразтворимите състояния на тау. Обгръщането на tau позволява или разграждане на tau, или освобождаване в екзоцитозиращи микровезикули, известни като екзозоми, в които се намират повишени нива в CSF и кръвта на пациенти с AD [68]. Допълнителна постулация е, че дефосфорилираният тау допринася за микроглиална невротоксичност [69].
4. Невровъзпалителни медиатори

Когнитивното разстройство, дължащо се на цитокин/хемокин-регулирани асоциации между невронните тела на ЦНС, е задълбочено проучено [70]. Патологията на AD води до свръхекспресия на тези медиатори, което води до повишено образуване на плаки и влошаване на невронните клетки [70].

Възпалителните регулатори, участващи в AD, са както следва: (1) туморнекрозис фактор-алфа (TNF-), (2) интерлевкин (IL) -6, (3) интерферон-гама (IFN)-, (4) индуцируем протеин -10 (CXCL10), (5) моноцит хемоатрактант протеин 1 (MCP-1) и (6)CXC мотив лиганд (CXCL-8). Интерлевкин 6 (IL-6) регулира множество имунни реакции, засягащи развитието на клетките на ЦНС и клетъчното разнообразие, като си сътрудничи с прецизни разтворими или мембранно свързани рецептори [30].

Доказано е, че IL-6 има безброй възпалителни регулаторни свойства [71], но може също така да стимулира протеини в острата фаза, което води до повишен съдов пермеабилитет, провокация на лимфоцити и създаване на антитела. Активирането на IL-6 чрез ядрен фактор kappa B (NF-κB) модулира васкуларното възпаление [72]. TNF- е друг провъзпалителен цитокин, който е свързан с много неврологични разстройства.

Изследванията при мишки са показали повишена загуба на неврони след лезия поради липсата на TNF рецептор в сравнение с нормални адекватни на TNF рецептор мишки. Допълнителни проучвания показват, че TNF- предизвиква присъствието на защитни молекули, като манганова супероксиддисмутаза (MnSOD) [73–75]. Нови изследвания показват, че TGF-s повишава експресията на АРР в култивирани астроцити и образуване на микроглия и аполипопротеин-Е (ApoE) в култивиране на мозъчни срезове [30].

Хемокините от подсемейството CXC или алфа ( ) се състоят от позиционно запазени цистеинови остатъци в амино края, разделени от една аминокиселина, позволяваща хемотаксис на неутрофили и ендотелни клетки (IL-8). Хемокините насочват биологичните реакции чрез седем-трансмембранни G-протеин свързани рецептори на клетъчната повърхност (GPCR). CXC Motif ligand12 участва в неврогенезата и мобилизира неврологичните тела към местата на лезии в ЦНС [76].

Инхибиторният фактор на миграцията на макрофагите (MIF) е плейотропен проинфламаторен цитокин, който подобрява създаването на други възпалителни цитокини и е локализиран в микроглия. Изследванията показват, че MIF се свързва с A в области, компрометирани с AD [76].

Експресията на макрофагов възпалителен протеин 1 (MIP-1) е в множество неврологични и имунологични области като астроцити, микроглия и Т клетки. Изследванията показват, че сигналният път на MIP-1 /CC хемокин рецептор тип 5 (CCR5) е отговорен за стимулираната агрегация на глиални клетки, възпалителни реакции и синаптична/когнитивна дисрегулация [76].

Съдовото възпаление е замесено като предшественик на AD под формата на ревматоиден артрит (RH), атеросклероза и сърдечно-съдови заболявания (CVD). Съдовото възпаление може да бъде инструмент за повишаване на безброй провъзпалителни медиатори, действащи чрез церебрални микросъдове като TNF- и IL-6 [77].

4.1. Оксидативен стрес

Оксидативният стрес е състояние, което се повишава в мозъка с напредване на възрастта, произведено от дисбаланс в редокс състояние, включващо генериране на излишък от ROS или дисфункция на антиоксидантната система. Поради прекомерната метаболитна скорост на мозъка и намаления капацитет за клетъчна регенерация, той е силно податлив на ROS [78].

Мозъкът също така съдържа много фосфолипиди, които са богати на полиненаситени мастни киселини (PUFA), като докозахексаенова киселина (DHA) и арахидонова киселина (AA). Изследванията показват, че с нарастването на производството на свободни радикали съдържанието на PUFA в мозъка постепенно намалява [79]. Липидхидропероксидите са частично нестабилни и могат автоматично да се разградят в различни продукти, като малонов диалдехид (MDA), 4-хидроксиноненал (4-HNE), кетони, епоксиди и въглеводороди в присъствието на желязо. В мозъка на AD има повишено ниво на протеинкарбонил.

Реакциите на различни ROS и реактивни азотни видове (RNS) с тирозин водят до производството на 3-нитротирозин и тирозин [79]. Окисляването на ДНК може да доведе до създаване на 8-Oxo-20-дезоксигуанозин (8-OHdG), който е силно експресиран в митохондриалната ДНК на пациенти с AD [79].

Във всички варианти на генериране на ROS трябва да се задейства молекулярен кислород и клетъчната система е развила много металоензими, които улесняват генерирането на ROS при взаимодействието на редокс метали с O2, използвайки различни каталитични пътища [80].

Митохондриалната електротранспортна верига изразходва почти 98% от молекулярния кислород в цитохромоксидазния комплекс, а останалият кислород се редуцира до водороден пероксид и супероксидни радикали. По време на нормалния метаболизъм се създават различни функции на кислородния радикален супероксиден анион −(O2−•), нерадикалния окислител водороден прекис (H2O2) и хипохлориста киселина (HOCl или HClO).

Когато производството на (O2−) и (H2O2) стане неограничено, те могат да доведат до увреждане на тъканите, което често включва генерирането на силно реактивен хидроксилен радикал (OH·) и други оксидантни молекули в присъствието на каталитични железни или медни йони [81]. Мозъкът има изобилие от липидни клетки, податливи на пероксидация, и е орган с висока консумация на кислород.

Освен това цереброспиналната течност не може да свърже изхвърлените железни йони. Следователно, оксидативният стрес в нервната тъкан може сериозно да увреди мозъка чрез няколко взаимосвързани механизма, като повишен вътреклетъчен свободен Ca 2+, освобождаване на възбуждащи аминокиселини и невротоксичност [82].

Други предшественици на оксидативния стрес са RNS, NO и пероксинитрит (ONOO−), които могат да бъдат силно реактивни с протеини, липиди, нуклеинова киселина и други молекули, което води до модифициране на структурата и функционалностите и има вредно въздействие върху мозъка.

Клетки с натрупване на окислени продукти, т.е. алдехиди, протеинови карбонили и основни адукти от окисление на ДНК, могат да бъдат сериозно трансформирани. Голямото образуване на ROS, повишено от системата за транспорт на електрони в митохондриите при стресови ситуации и стареене, представлява риск за развитие на AD [81].

NO не само допринася за оксидативния стрес, но също така действа при възпаление [83]. NO е възпалителен медиатор при различни ставни, чревни и белодробни заболявания, т.е. ревматоиден артрит [84].

НИКАКВА връзка с имунната система и глиалните клетки не е предизвикала интерес при невродегенеративни заболявания, като AD и PD. Последните изследвания показаха ролята на NO при васкуларната деменция [85], при която подобни възпалителни молекулярни механизми могат да се използват при изследване на патологията на AD.

4.2. Азотен оксид

NO е многостранна медиаторна молекула, която се експресира силно в невроните [{{0}},87]. Ензимът азотен оксид синтаза (NOS) е изолиран през 1990 г. в мозъка на плъх (neuronalnNOS или NOS{{3) }}), както и в макрофаги (индуцируема iNOS или NOS-2) и ендотелни клетки (eNOS или N0S-3) [88].

Ензимните реакции на iNOS се регулират транскрипционно от цитокини, докато пост-транслационните модификации чрез Ca2+/калмодулин контролират активността на eNOS или nNOS [88]. Обикновено NO се изхвърля стабилно на малки стъпки и действа като вазодилатация. Много различни клетки на имунната система (левкоцити, мастоцити, тромбоцити и макрофаги) произвеждат и реагират на NO [83, 86].

NO спира свързването на тромбоцитите и левкоцитите към ендотела, което намалява провъзпалителните процеси [86]. Стареенето и възпалението увеличават генерирането на ROS/RNS супероксиден анион (O2−•), който може да реагира с NO, за да образува пероксинитрит (ONOO-), който пречи на митохондриалното дишане и причинява NO дисхомеостаза, водеща до митохондриална дисфункция и невронална смърт [88,89] .

Доказано е, че стареенето причинява намалено генерирано от NOS производство на NO, което води до повишени сърдечно-съдови рискове, което може да включва намаляване на антиоксидантната активност, свръхпроизводство на супероксид и модификации на NOS ензима/експресионната активност.

AD може да бъде свързано със съдова дегенерация в централната нервна система, действаща чрез дисрегулация на NO сигнализиране. Доказателствата показват, че медиираната от NO невротоксичност при AD се причинява от стимулация на микроглиални клетки, насърчаваща регулирано от INOS отделяне на NO [89]. Освен това, провъзпалителният цитокин TNF- индуцира сглобяването на NO. Имунореактивните компоненти като макрофагите могат да произвеждат супероксид чрез NADPH оксидаза [87].

Микроглия, глия и неврони отделят големи количества глутамат [89]. NO може да спре дишането и да причини освобождаване на глутамат от синаптозомите и невроните, възпрепятствайки дишането на митохондриите и обръщайки поглъщането на глутамат или инициирайки съдова екзоцитоза [89]. Доказано е, че NO причинява невронална смърт чрез некроза, предизвикана от изчерпване на енергията, окислително фосфорилиране или екситотоксичност [83].

Механизмите, за които се предполага, че участват, според статията на Браун и Бал Прайс [87], са както следва: (1) стимулиране на polyADP рибоза полимераза (PARP), последвано от никотинамид аденозин дифосфат (NAD+) и намаляване на АТФ, (2) насърчаване на апоптоза чрез слабо разбрани реакции, (3) освобождаване на глутамат и (4) спиране на митохондриалното дишане.

RИзследванията показват, че церебралният кръвен поток намалява с напредването на възрастта, насърчавайки дисфункцията на ендотелните клетки по отношение на потиснатото отделяне на NO [87]. Предполага се, че NF-κB участва поради неговите възпалителни регулаторни свойства; eNOS потиска активирането си чрез провъзпалителни цитокини [87].

Микровасколопатията може да възникне поради намаленото освобождаване на NO и NF-κB стимулация [87]. NO при намалени концентрации потиска цитохромоксидазата в конкуренция с кислорода и може да служи като медиатор на клетъчния енергиен метаболизъм [88].

4.3. Автофагия

Автофагията е еволюционно запазен механизъм за поддържане на невронната хомеостаза по време на клетъчното развитие и съзряване. Поддържа се чрез лизозомно действие, което контролира рециклирането на хранителни вещества при гладуване, освобождаване на невротрансмитери, синаптично преструктуриране и подрязване по време на растежа на аксони и дендрити [90].

Към днешна дата има три основни вида аутофагия при бозайници: (1) Макроавтофагия, която се отнася до изолирането на цитоплазмени материали в двойни или многомембранни везикули, наречени автофагозоми.

Процесът включва развит автофагозомен транспорт с помощта на микротубулезин, при който клетъчните странични продукти се доставят до разграждащите се отделения; междувременно по време на тази операция лизозомите създават автолизозоми. (2) Микроавтофагията включва отчетливото поглъщане на цитозолното вещество чрез инвагиниране на лизозомната мембрана. (3) Шаперон-медиирана аутофагия (CMA), която се състои от протеини, имащи пентапептиден модел (KFERQ-подобна последователност), които се идентифицират от цитозолния шаперон сроден протеин на топлинен шок от 70 kDa (hsc70) и неговите ко-шаперони ги разпределят към клетъчната повърхност на лизозомите [91].

Аутофагията играе основна роля в оцеляването на клетките чрез защита на стресови ситуации, т.е. ER и метаболитен стрес. Селективната аутофагия позволява по-добро регулиране на органелите, ограничаване на дисфункционалното отделение и изхвърляне на патогени чрез обединяване на убиквитин-протеазомна система (UPS) и автофагичен апарат. Колкото и ефективен да е този процес, състоянията, причинени от прекомерно изобилие и дестабилизация, могат да доведат до клетъчна смърт [92–94].

Стареенето и възпалението действат като предшественици на автофагична дисрегулация и укрепване на клетъчната смърт чрез изостряне на клетъчното бреме от неправилно нагънати и увредени клетъчни отлагания и намаляване на клетките с капацитет за разграждане на клетките и други модификации на вътреклетъчните протеолитични системи [95]. Доказано е, че автофагията модулира критични елементи на имунната система, а именно макрофаги, лимфоцити и неутрофили [96].

Автофагичните протеини (Beclin1 или ATG16L1) могат да медиират производството на провъзпалителни цитокини в макрофаги и други възпалителни регулатори. На свой ред той може също да контролира самото производство на цитокини, действайки чрез Il-1. Безброй изследвания върху различни бозайникови организми (гризачи и хора) показват, че стареенето допринася за оксидативен стрес, увреждане на ДНК и скъсяване на теломерите, което води до нарушена автофагия и насърчаване на ADgenesis [97,98].

Скорошни изследвания показват, че при AD митофагията (форма на селективна автофагия, която включва митохондриите) дисрегулация води до агрегация на митохондриални остатъци и дестабилизиране на митохондриалната цялост, което води до клетъчна смърт [93,97].

Напълно изследваният процес на индуцирания от фосфатаза и тензин хомолог (PTEN) път на киназа 1 (PINK1)-Parkin изобразява спада на митохондриалния мембранен потенциал, което увеличава PINK1 на външната мембрана на митохондриите (OMM), за да включи и включи Parkin, убиквитин лигаза, чрез фосфорилиране на убиквитин.

Паркинубиквитинира множество OMM протеини, които стимулират UPS да дегенерира тези убиквитинирани OMM протеини, което води до мобилизиране на машината за автофагия за стимулиране на поглъщането на увредени митохондрии от фагофорни или изолирани мембрани и по този начин създава митофагозоми, запазени за отстраняване чрез лизозомната система [99].

Доказателство за оксидативен стрес в мозъка на AD включва (1) липидна пероксидация, при която липидни странични продукти, т.е. 4-хидрокси-2,3-ноненал (HNE); (2) протеиново окисление под формата на 3-нитротирозин и протеинови карбонили се наблюдава в хипокампуса на пациенти с AD; и 3) увреждането на ДНК/РНК води до нарушени механизми за възстановяване на ДНК и повишени ДНК мутации, проявени в хипокампуса и мозъчната кора [100].

For more information:1950477648nn@gmail.com