Естроген и естрогенови рецептори при бъбречни заболявания част 1

АБСТРАКТ

Острото бъбречно увреждане (ОПН) и хроничното бъбречно заболяване (ХБН) представляват големи заплахи за глобалното здраве през този век. Проучванията показват, че естрогенът и естрогенните рецептори (ER) играят важна роля в много физиологични процеси в бъбреците. Например, те са от решаващо значение за поддържането на митохондриалната хомеостаза и модулирането на ендотелиновата -1 (ET-1) система в бъбреците. Естрогенът участва в възстановяването и регенерацията на бъбреците чрез своите рецептори. Естрогенът също участва в регулирането на фосфорната хомеостаза чрез своите рецептори в проксималния тубул. Полиморфизмите на ERa са свързани с чувствителността и резултатите от няколко бъбречни заболявания. Като следствие, променените или нерегулирани естроген/ERs сигнални пътища могат да допринесат за различни бъбречни заболявания, включително предизвикана от различни причини AKI, диабетно бъбречно заболяване (DKD), лупусен нефрит (LN), IgA нефропатия (IgAN), усложнения на ХБН и т.н. Експериментални и клинични проучвания показват, че насочването към сигналните пътища на естроген/ERs може да има защитни ефекти срещу определени бъбречни заболявания. Въпреки това все още съществуват много нерешени проблеми в знанията относно ролята на естрогена и ERs при различни бъбречни заболявания. Необходими са по-нататъшни изследвания, за да се хвърли светлина върху тази област и да се даде възможност за откриване на специфични за пътя терапии за бъбречни заболявания.

ИСТОРИЯ НА СТАТИЯТА

Получено на 18 декември 2020 г. Преработено на 3 март 2021 г. Прието на 6 март 2021 г.

КЛЮЧОВИ ДУМИ

Естроген; естрогенни рецептори (ERs); бъбречни заболявания; остро бъбречно увреждане (AKI); хронично бъбречно заболяване (CKD)

Въведение

Въпреки че естрогенът класически се счита за репродуктивен хормон при видовете бозайници, той също играе важна роля в много други физиологични процеси (напр. клетъчен растеж, развитие и диференциация, липидна и глюкозна хомеостаза, бъбречна ендокринна функция, имунна функция и др.) [ 1–5]. Ефектите на естрогена при физиологични и патофизиологични състояния се медиират от два различни структурни рецепторни класа, а именно естрогенен рецептор (ER) a/b и G протеин-свързан естрогенен рецептор (GPER) [6]. Естрогенът и неговите рецептори са замесени в развитието и прогресията на различни заболявания, включително рак, остеопороза, ендометриоза, невродегенеративни заболявания, както и сърдечно-съдови, метаболитни и автоимунни заболявания [7–12].

Острото бъбречно увреждане (ОБН) и хроничното бъбречно заболяване (ХБН) представляват значителна заплаха за глобалното здраве. Взаимозависимата връзка между AKI и CKD допълнително усложнява клиничната картина [13]. Скорошни експериментални и клинични проучвания предполагат, че естрогенът и ERs играят патофизиологична роля при бъбречни заболявания, включително AKI, диабетно бъбречно заболяване, лупусен нефрит, IgA нефропатия, усложнения на ХБН и др. Този преглед разглежда главно ролите на естрогена и неговите рецептори в определени бъбречни заболявания. Ние също така обсъждаме структурите, функциите, механизмите и модулацията на ERs, осигурявайки основата за потенциални терапевтични интервенции.

Според съответните проучвания цистанче е традиционна китайска билка, която се използва от векове за лечение на различни заболявания. Научно доказано е, че притежава противовъзпалителни, против стареене и антиоксидантни свойства. Проучванията показват, че цистанхата е полезна за пациенти, страдащи от бъбречни заболявания. Известно е, че активните съставки на цистанче намаляват възпалението, подобряват бъбречната функция и възстановяват увредените бъбречни клетки. По този начин интегрирането на цистанхе в план за лечение на бъбречно заболяване може да предложи големи ползи на пациентите при управлението на тяхното състояние. Cistanche помага за намаляване на протеинурията, понижава нивата на BUN и креатинина и намалява риска от по-нататъшно увреждане на бъбреците. В допълнение, цистанче също помага за намаляване на нивата на холестерола и триглицеридите, които могат да бъдат опасни за пациенти, страдащи от бъбречно заболяване.

Антиоксидантните и анти-стареещи свойства на Cistanche помагат за защита на бъбреците от окисление и увреждане, причинено от свободните радикали. Товаподобрява здравето на бъбрецитеи намалява риска от развитие на усложнения.Цистанчесъщо така помага за засилване на имунната система, което е от съществено значение за борбата с бъбречните инфекции и насърчаването на здравето на бъбреците. Чрез комбиниране на традиционната китайска билкова медицина и съвременната западна медицина, страдащите отзаболяване на бъбрецитемогат да имат по-всеобхватен подход за лечение на състоянието и подобряване на качеството на живот. Cistanche трябва да се използва като част от план за лечение, но не трябва да се използва като алтернатива на конвенционалните медицински лечения.

Щракнете върху Къде мога да купя Cistanche за бъбречно заболяване

Питай за още:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Структура и функции на ER

Като членове на семейството на ядрените рецептори, ER се намират главно в ядрото, но също и в цитоплазмата и митохондриите [14]. Класическото подсемейство ER се състои главно от ERa и ERb [15]. И двата се състоят от шест функционални домена A–F. NH2-терминалният A/B домен съдържа лиганд-независима трансактивираща функция-1 (AF-1). Трябва да се отбележи, че силата на трансактивиране на AF-1 варира в зависимост от лиганда, типа клетка и промотора [3]. С доменът (ДНК свързващ домен) се свързва с ДНК мотиви, наречени естрогенни отговорни елементи (ERE). Той също така играе роля, в малка степен, в стабилността на димеризацията на ER [3]. D домейнът е шарнирна област между C и E домейните. Той участва в ER конформационни промени, взаимодействие с други транскрипционни фактори, ядрена транслокация и посттранслационни модификации [16–18]. Е домейнът се идентифицира като лиганд-свързващ домен (LBD) и основният димеризационен интерфейс на рецептора, който съдържа лиганд-зависима функция на активиране AF-2 [19,20]. F домейнът е най-малко консервативният регион с висока вариабилност и много ядрени рецептори не съдържат такъв регион [3]. ERa и ERb споделят висока степен на консервация в своите C и E домейни, докато другите домейни са по-различни [21]. Синергичният ефект на AF1 и AF2 е необходим в транскрипционната регулация, медиирана от двата рецептора [22,23]. Все още обаче не е ясно как активностите на AF-1 и AF-2 се регулират съвместно от лиганди. Скорошни проучвания показват, че AF-2 съдържа функционален елемент за потискане на AF-1 и че AF-1 се регулира по AF-2-зависим начин [24,25].

ERa

При хората ERa се кодира от гена ESR1, разположен на хромозома 6, локус 6q25.1 [26]. ERa се експресира предимно в полови органи (гърди, матка и яйчници, тестиси, епидидимис, простатна строма), кости, черен дроб, мастна тъкан, сърдечно-съдова и централна нервна система (ЦНС) [27,28]. Класическият 67 kDa ERa с пълна дължина включва ДНК-свързващ домен, лиганд-свързващ домен и две транскрипционни активиращи функции (AF-1 и AF-2) [3]. Освен това са идентифицирани две по-къси изоформи (46 kDa ERa46 и 36 kDa ERa36). На ERa46 липсва N-крайната област, съдържаща AF-1, докато на ERa36 липсва както AF-1, така и AF-2 и кодира уникална последователност от 29 аминокиселини [29,30].

Функционалната роля на ERa е открита за първи път в клинична ситуация, при която мъж, носител на мутация в гена ERa, развива преждевременен и тежък метаболитен синдром [31]. Сега се признава, че ERa е ключов регулатор на енергийната хомеостаза и метаболизма на глюкозата и че пътят на ERa може да представлява потенциална терапевтична цел за превенция или лечение на инсулинова резистентност, захарен диабет тип 2 и неалкохолни мастни чернодробни заболявания [16]. ,32]. От друга страна, ERa е свързан с различни видове рак и метастази, включително рак на гърдата, рак на шийката на матката, карцином на белия дроб и рак на простатата [33–36].

ERb

При хората ERb се кодира от гена ESR2, разположен на хромозома 14 (14q23–24) и има пет изоформи (ERb1-5) [37]. Тези пет изоформи съществуват в резултат на алтернативен сплайсинг на последния кодиращ екзон (екзон 8). Трябва да се отбележи, че ERb1 е единствената пълнофункционална изоформа с нативния LBD и че другите изоформи нямат вродени активности в техните хомодимерни форми, но могат да хетеродимеризират с ERb1 и да подобрят индуцираната от ERb{11}} трансактивация в зависим от лиганд начин [38,39]. ERb и неговите изоформи имат по-широко разпространение в тъканите от ERa и се експресират основно по време на ембрионалното развитие и в простатния епител, пикочния мехур, яйчниците, дебелото черво, белия дроб, мастната тъкан, имунната система, сърдечно-съдовата система и ЦНС [27,40,41] .

Подобно на ERa, ERb участва в клетъчната диференциация, митохондриалната биоенергетика, липидния и глюкозния метаболизъм, енергийния разход и др. [42–44]. Обикновено се смята, че ERb е туморен супресорен ген и неговата експресия е нерегулирана при различни видове рак [45–47]. Нараства осъзнаването, че селективното насочване на ERb сигналните пътища може да бъде полезно при лечението на няколко възпалителни и пролиферативни заболявания [48,49]. Проучванията подкрепят идеята, че ERb агонистите могат разумно да се използват в хормонална заместителна терапия, ранен стадий на рак на простатата и дебелото черво, потискане на имунната система без отрицателни ефекти върху костите и невропротекция [50].

GPER

През последните десетилетия проучванията предполагат, че освен класическите стероидни рецептори ERa и ERb, свързаният с G протеин естрогенен рецептор (GPER, известен преди като GPR30) също медиира ефекта на естрогена в бърз сигнален път [51–53] . Като член на суперсемейството на рецепторите, свързани с G-протеин, GPER е локализиран предимно в рамките на вътреклетъчните мембрани в повечето типове клетки [54]. Той е широко експресиран в множество тъкани и органи, включително съдове, скелетни мускули, мозък, сърце, бъбреци, панкреас и репродуктивни органи [55,56]. Проучванията показват, че GPER участва в много физиологични реакции, включително поддържане на съдов тонус и кръвно налягане, репродукция, липиден и глюкозен метаболизъм, имунни и възпалителни реакции и т.н. [57–60]. Например, мишки без GPER проявяват метаболитни синдроми, като затлъстяване, нарушен глюкозен толеранс или дислипидемия [59,61]. Фармакологичната модулация на GPER може да насърчи оцеляването на клетките на панкреаса и да подобри глюкозния толеранс [62,63]. Ефектите на GPER се медиират чрез множество сигнални пътища, включително активирането на аденилил циклаза (AC)/протеин киназа A (PKA), рецептор на епидермален растежен фактор (EGFR), PI3 кинази, както и извънклетъчна сигнал-регулирана киназа (ERK) пътища и G протеин-свързани пътища [64].

Механизми на действие на естрогена

Механизмите на действие на естрогените се категоризират на класически (геномни) и бързи (негеномни). В класическия път естрогенът се свързва с ERs в цитоплазмата, което води до димеризация на ER и транслокация към ядрото, където комплексът естроген-ER взаимодейства с ERE последователности в целевите гени [16]. Този процес обикновено се случва в рамките на часове [65]. През последните десетилетия обаче се съобщава за бързи или „негеномни“ ефекти на естрогена (наричани още неядрено или мембранно инициирано стероидно сигнализиране) [66]. Това се случва чрез ER, разположен в или в съседство с плазмената мембрана, или чрез други не-ER свързани с плазмената мембрана естроген-свързващи протеини, което обикновено отнема секунди или минути [67]. GPER е идентифициран като един от основните естроген-чувствителни рецептори, отговорни за бързото негеномно действие на естроген [68]. Класическите (геномни) и негеномните естрогенни сигнални пътища са илюстрирани на фигура 1 [22,69].

Модулация на ERs

Селективните модулатори на естрогенните рецептори (SERMs) са антиестрогени, предназначени да се конкурират с естрогена и да модулират активността на ER по тъканно-специфичен начин [70,71]. Например тамоксифенът може да прояви антагонистичен ефект върху тъканта на млечната жлеза, докато може да има агонистичен ефект върху други тъкани като матката, костите и сърцето [72]. Ралоксифенът действа като естрогенен агонист в костите и естрогенен антагонист в тъканите на матката и гърдата [73]. По подобен начин базедоксифенът функционира като чист антагонист в гърдата и агонист в костите [74]. Тъй като ERs са ядрени транскрипционни фактори, участващи в регулирането на различни физиологични и патологични процеси при хората, модулирането на рецепторите или от SERM, или от агонисти/антагонисти може да бъде от полза за превенцията и лечението на различни заболявания [27].

Естроген и ER при бъбречни заболявания

Остра бъбречна травма (ОПН)

Различия между половете в епидемиологията на AKI

Честотата на AKI непрекъснато нараства, особено сред хоспитализирани пациенти в напреднала възраст [75]. Епидемиологичните проучвания предполагат, че нивата на смъртност при пациенти с AKI в болнични условия (включително интензивни отделения) варират от 17,5% до 64,7% [75,76]. Като широк клиничен синдром, обхващащ различни етиологии, AKI се характеризира с рязко намаляване на скоростта на гломерулна филтрация, което е свързано с висока заболеваемост и смъртност [77]. Различни етиологии включват преренална азотемия, остра тубулна некроза, остър гломерулен/интерстициален нефрит, остри васкулитни бъбречни заболявания, остра постренална обструктивна нефропатия и смесени форми [78].

Клиничните проучвания показват, че половите различия могат да повлияят на чувствителността, прогресията и терапевтичния отговор към AKI [79–81] и че женският пол може да има защитен ефект върху развитието на AKI [79,82]. Въпреки че скорошно ретроспективно кохортно проучване на AKI, усложняващо кардиогенен шок, свързан с остър миокарден инфаркт, предполага, че женският пол е независимо свързан с по-висока вътреболнична смъртност, то споменава, че жените с AKI са по-възрастни (74 ± 12 години), което подчертава, че потенциална роля на естрогена при AKI [83]. Друг интересен феномен е, че в сравнение с женските, мъжете са надарени с по-нисък митохондриален респираторен капацитет и лоша антиоксидантна защитна система, показвайки фрагментирани и по-малки митохондрии [84,85]. Като се има предвид, че нарушената митохондриална хомеостаза играе важна роля в патогенезата на AKI [86], това може частично да обясни половите различия при AKI. Половият диморфизъм се наблюдава и при експерименти с животни, при които мъжки мишки/плъхове показват по-тежки прояви на AKI, отколкото техните женски двойници чрез различни механизми [87–91].

Ролята на тихия информационен регулатор на тип чифтосване 2 хомолог 1 (SIRT1) в медиирането на ренопротективните ефекти на естрогена върху AKI беше систематично прегледана наскоро [92]. Експерименталните проучвания показват, че SIRT1 упражнява защитен ефект срещу AKI чрез регулиране на оксидативния стрес, митохондриалната биогенеза, енергийния метаболизъм, възпалението и апоптозата [93–97]. Функционалното взаимодействие между естроген/ER и SIRT1 е изследвано при различни модели на заболяване. Естрогенът упражнява защитни ефекти срещу възпаление и митохондриална дисфункция чрез ERa/SIRT1 пътя [98,99]. SIRT1 действа като ERa ко-активатор и е необходим за модулирането на ERa-сигналните пътища [100]. В тази връзка се предполага, че естрогенът чрез SIRT1 може да предпазва от AKI [92].

Естроген и ERs в настройките на AKI

Бъбречно исхемично-реперфузионно увреждане (IRI). Бъбречният IRI се характеризира с временен недостиг и последващо възстановяване на кръвоснабдяването и доставянето на кислород до бъбрека, инициирайки каскада от вредни клетъчни реакции, водещи до генериране на ROS, възпаление и тубулна клетъчна смърт, което води до AKI [101,102]. Като една от водещите причини за AKI, бъбречната IRI често се появява при бъбречна трансплантация, следоперативна хипотония, травматичен кръвоизлив, сърдечно-съдова хирургия, сърдечен арест и кардиопулмонална реанимация [103–108].

Клиничните проучвания по отношение на връзката на пола с резултатите от алографт на бъбрек имат смесени резултати. Докато някои клинични наблюдения предполагат, че жените реципиенти обикновено имат по-добра функция на присадката и оцеляване от мъжете, други показват, че рискът от развитие на неуспех на присадката варира при жените, стратифицирани по възраст и пол на донора [109–112]. Въпреки че ефектът от половото несъответствие в чувствителността и патогенезата на IRI в трансплантирания бъбрек е по-слабо установен при хора, по-голямата част от експерименталните проучвания показват, че жените са имали по-добър резултат от бъбречна трансплантация, отколкото мъжете поради повишена толерантност към IRI [113]. Тези свързани с пола разлики в индуцираната от IRI AKI може да се отдадат на депресията на бъбречната симпатикова нервна система с ендогенен естроген и последващото намалено регионално ниво или ниво на адреналин [89,114,115]. Както се очаква, добавянето на естроген преди индуцирането на IRI защитава бъбречната функция при женски мишки и кастрирани мъжки. Проучванията също така разкриха, че прилагането на естроген след сърдечен арест и реанимация подобрява AKI както при мъжки, така и при женски мишки [116,117]. Обратно, тестостеронът повишава чувствителността на бъбреците към IRI чрез инхибиране на активирането на азотен оксид (NO) синтази и Akt сигнализация [118]. По-специално, бъбречната IRI се влошава при женски ERa нокаут мишки [113].

Съобщава се за ролята на естрогена и ERs в сигналните механизми на AKI, предизвикана от IRI. Естрогенът отслабва бъбречната IRI чрез активиране на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор c (PPARc), ядрен рецептор, който играе жизненоважна роля в поддържането на бъбречната метаболитна хомеостаза [119–121]. Свръхпродукцията на бъбречен ендотелин-1 (ET-1), който играе критична роля в инициирането на AKI и последващия преход към ХБН чрез своите два рецептора ETA и ETB, беше потиснато с приложението на естроген при плъхове, заразени с IRI [122–125]. Този ефект вероятно е медииран от ERb и GPER1 в бъбрека [126,127]. Естрогенът също намалява възпалението и ускорява регенерацията на увредени тубулни клетки при мъжки плъхове след индуцирана от IRI AKI [128]. В унинефректомирания плъх модел на IRI, ренопротективният ефект на естрогена е медииран от активирането на пътя PI3K/Akt, последвано от повишено фосфорилиране на ендотелна азотна оксид синтаза (eNOS) в засегнатите бъбреци [129]. Друг механизъм може да бъде естроген-медииран антагонизъм върху N-метил-D-аспартат рецептори (NMDAR), които се експресират в нефрони [130]. Активирането на GPER1 също предпазва бъбрека от IRI чрез подобряване на функцията на гломерулната ендотелна бариера и регулиране на съдържанието на NO в гладката мускулатура на интерлобуларната бъбречна артерия и ендотелните клетки [131,132]. Бъбречната Naþ/Kþ-ATPase е добре разпозната енергийно зависима натриева помпа, която помага за поддържането на баланса на електролита и течностите чрез манипулиране на транспорта на определени разтворени вещества [133,134]. В условията на бъбречен IRI, нарушената активност на Naþ/Kþ-ATPase допринася за абнормален хидроелектролитен статус [135,136]. Наблюдава се полово несъответствие в промените на този ензим след бъбречна IRI, благоприятствайки защитната роля на естрогена в стабилността и модулирането на Naþ/Kþ-ATPase при различни бъбречни инсулти [137,138].

Заедно тези резултати показват, че съществува полов диморфизъм в индуцираната от IRI AKI. Въпреки това, несъответствието между клиничните наблюдения и експерименталните открития по отношение на този аспект остава да бъде проучено. Естрогенът и ER могат да имат потенциални терапевтични последици при лечението на бъбречна IRI, но последните проучвания показват, че ренопротективният ефект на екзогенния естроген става очевиден само когато се прилага в доза над физиологичното ниво [139]. Също така се съмнява дали последствията от бъбречната IRI (т.е. последваща бъбречна фиброза) могат да бъдат спрени от естроген. Следователно, терапевтичният ефект на естрогена и неговите аналози, получен от съществуващите проучвания върху животни, трябва да се тълкува внимателно, когато се прилага върху хора.

Септичен AKI.Индуцираната от сепсис AKI е водещата причина за AKI в интензивното отделение (ICU) и представлява почти половината от всички събития на AKI, което е свързано с повишена смъртност и заболеваемост [106,140]. Многоцентрово проспективно проучване, включващо 1177 пациенти в интензивно отделение със сепсис в 24 европейски страни, съобщава за 51,2% честота на AKI със смъртност от 41,2% [141]. Многоцентрово ретроспективно проучване на [146,148]. Китайски хоспитализирани възрастни са открили AKI в 47,1 процента от случаите на сепсис [142].

Проучванията относно ролята на естрогена при септична AKI имат противоречиви резултати. Feng и др. установяват, че серумните нива на естроген корелират с тежестта на бъбречната дисфункция и че повишените нива на естроген предсказват развитието на нововъзникнала AKI в рамките на един месец [143]. Скорошен posthoc анализ на пациенти със сепсис от проучването Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level renal replacement therapy (RENAL) предполага, че женският пол е свързан с подобрена преживяемост при септични пациенти с тежка AKI [82]. Trentzsch и др. установиха, че пациентите жени имат по-ниски нива на сепсис и бъбречна недостатъчност, отколкото мъжете след травматично увреждане и хеморагичен шок [144]. Проучванията при животни също показват, че естрогенът и неговият селективен модулатор ралоксифен имат протективни ефекти върху бъбречната функция при овариектомирани плъхове със сепсис чрез активиране на аутофагия [145,146]. Няколко предклинични проучвания показват, че активирането на ERs (главно ERa и ERb) може да регулира възпалителните реакции и да контролира индуцираната от сепсис мултиорганна дисфункция [147–149].

Точните механизми, отговорни за ролята на естрогена и ERs при септичната AKI, остават да бъдат изяснени. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се разкрият потенциалните роли на естрогена и ERs в медиирането на различията между половете при септичната AKI. Въпреки че по-голямата част от експерименталните проучвания са показали благоприятните ефекти на естрогена и ER агонистите върху резултата от индуцирана от сепсис множествена органна недостатъчност, включително AKI, клиничните изследвания не са постигнали консенсус в това отношение. Оставащата празнина между пейката и леглото ни подтиква да вземем под внимание различните протоколи за клинични проучвания. Например, хормоналният статус или нивото на естроген на пациент по време на сепсис може да повлияе на клиничния резултат [150,151]. Насърчават се проучвания, предоставящи информация относно хормоналния статус (орални контрацептиви, менструален цикъл и хормонална заместителна терапия) към момента на включване на пациента. Важно е да се отбележи, че бъбрекът е само един от многото участващи органи в сепсиса и че трябва да се обърне внимание на цялостните ефекти на естрогена в други органи или системи. Освен това ресусцитацията с течности и антибиотиците са все още основните средства за лечение на пациенти със сепсис и следователно естроген-свързаните терапии могат да бъдат разработени в най-добрия интерес на отделния пациент.

Индуцирана от лекарства AKI.Индуцираната от лекарства AKI представлява 0.7 процента до 26 процента от случаите с AKI сред хоспитализирани пациенти [152–154]. Различни лекарства, които се метаболизират в бъбреците и се изчистват чрез гломерулна филтрация и/или тубулна секреция, могат да индуцират AKI по различни механизми [155]. В проксималните тубули апикалният транспорт на аминогликозидите и базолатералният транспорт на цисплатин повишават риска от AKI [156]. Острият интерстициален нефрит е друга форма на медикаментозно индуцирана AKI, която обикновено се развива от лекарства, които предизвикват алергична реакция (напр. антибиотици, инхибитори на протонната помпа, нестероидни противовъзпалителни лекарства и др.) [157–159].

Проучванията по отношение на половите разлики в чувствителността към предизвикана от лекарства AKI имат противоречиви резултати. Докато някои предполагат, че жените са уязвими към индуцирана от аминогликозид и цисплатин нефротоксичност, други не откриват такива различия между половете [160–162]. Поне в областта на медикаментозно индуцирания остър интерстициален нефрит епидемиологичните характеристики показват преобладаване на жените [159,163]. Това може да се дължи на разликите между половете в експресията на преносители на лекарства върху проксималните бъбречни тубули [164]. Въпросът за разликите между половете в чувствителността към нефротоксини обаче е много по-нюансиран. Няма влияние на пола върху протеиновите нива на някои ключови преносители на лекарства в проби от човешки бъбрек, както се разкрива чрез насочена протеомика, базирана на течна хроматография и тандемна масспектрометрия [165,166]. От друга страна, половите различия в експресията на бъбречните гени, отговорни за метаболизма на някои лекарства, са потвърдени в експериментални проучвания [164,167]. Например, женските биха могли да се справят по-добре с индуцираното от живачен хлорид тубулно увреждане поради тяхната съответно повишена бъбречна експресия на органичен анионен транспортер 1/3 (OAT1/3) и протеин 2, свързан с резистентност към множество лекарства, което води до по-висока екскреция на живак и по-малка вероятност от AKI [168]. Зависещ от половите хормони модел на експресия на OAT2 също се наблюдава в бъбреците на мишки и плъхове (т.е. OAT2 може да се регулира нагоре от естроген и прогестерон) [169].

Изследвани са ролите на естрогена и ERs в индуцираната от лекарства AKI. Предклиничните проучвания показват, че младите жени проявяват намалена чувствителност към индуцирана от цисплатин AKI, подчертавайки потенциалната роля на естрогена [154,170,171]. Освен това, естрогенът и агонистът на GPER1 G-1 имат защитни ефекти срещу увреждане на човешки тубулни епителни клетки, предизвикано от метотрексат [172]. При плъх модел на индуцирана от тежки метали AKI, тамоксифенът предотвратява индуцирана от живак токсичност върху митохондриалните енергийно-зависими функции в бъбреците [173]. Обратно, фулвестрант, ERa регулатор надолу, влошава бъбречно увреждане при плъхове с AKI, индуцирано от гентамицин [174,175]. Необходими са по-нататъшни проучвания, за да се определи ролята на естрогена и ERs в индуцираната от лекарства AKI.

Добре установено е, че бъбречните тубули са много податливи на различни инсулти, включително набор от често използвани лекарства [176]. Съществуват обаче различни разлики по отношение на уязвимостта към определени лекарства сред различните сегменти на тубулите или регионите на бъбрека. Все още не е известно дали естрогенът или ERs осигуряват цялостна защита в бъбреците. Освен това лекарствено-индуцираната нефропатия може да бъде придружена и от други органни нарушения като хепатотоксичност и тромбоцитопения [177,178]. Следователно управлението на тези съпътстващи заболявания е също толкова важно. Лекарят трябва да има висок индекс на подозрение за рисковите фактори, свързани с предизвиканата от лекарства AKI, тъй като основните здравословни състояния на пациентите могат да имат голямо влияние върху клиничния резултат. Трябва да се наблегне на коригирането на рисковите фактори и лечението на основните заболявания.

Хронично бъбречно заболяване (CKD)

Различия между половете в епидемиологията на ХБН

Съгласно насоките на KDIGO от 2017 г. ХБН се дефинира като аномалии на структурата или функцията на бъбреците, присъстващи повече от 3 месеца, с последици за здравето [179]. Основните причини за ХБН включват диабетна нефропатия, IgA нефропатия, лупусен нефрит и мембранозна нефропатия [180,181].

Епидемиологичните проучвания предполагат, че жените имат по-бавно намаляване на бъбречната функция, отколкото мъжете, вероятно поради защитния ефект на естрогена или увреждащия ефект на тестостерона [182,183]. Проучванията също така разкриват, че жени в пременопауза (особено тези на възраст под 45 години), които са претърпели двустранна оофоректомия, са изложени на по-висок риск от развитие на ХБН [184], което подчертава ренопротективния ефект на естрогена [185,186]. От друга страна, ХБН сама по себе си е свързана с хипоталамо-хипофизарно-овариална дисфункция, което води до по-ранно начало на менопаузата при жени с уремия [187]. Базираната на естроген хормонална заместителна терапия изглежда подобрява бъбречната дисфункция и забавя прогресията на ХБН при пациенти в постменопауза, което може да се дължи отчасти на повишеното бъбречно производство на NO и намаления оксидативен стрес [188–190]. По подобен начин проучванията върху животни също показват, че прогресията на бъбречното заболяване е по-бавна при жените.

Естроген и ERs в настройки на CKD

Диабетно бъбречно заболяване (DKD). Като основно микроваскуларно усложнение на захарния диабет, DKD е най-честата причина за терминална бъбречна недостатъчност (ESRD) в развитите страни. DKD има тежки индивидуални и обществени последици, поради високата си заболеваемост, смъртност и разходи за здравеопазване [191]. Клиничните проучвания относно специфичните за пола разлики в разпространението и прогресията на DKD са противоречиви. Докато някои проучвания съобщават за по-висока честота на DKD и последваща ESRD при мъжката популация, други предполагат преобладаване на жените или липса на такива разлики [192–194]. Различни протоколи на изследване (напр. възраст, раса, видове диабет и др.) и объркващи фактори могат да обяснят тази неубедителна връзка между пола и DKD [195]. Ролята на половите хормони, включително естрогена, в развитието на DKD все още не е определена. Въпреки това, по-голямата част от проучванията показват, че съществува дисбаланс на половите хормони както при мъже, така и при жени с диабет [196,197]. От друга страна, проучванията върху животни подкрепят концепцията за бъбречна защита при DKD с естроген [198–200].

Изследвани са ролите на естрогена и ERs при DKD. Съобщава се, че дефицитът на естроген (овариектомия) може да изостри бъбречните патологични прояви (напр. гломерулосклероза и тубулоинтерстициална фиброза) при плъхове с диабет, индуциран от стрептозотоцин (STZ). Добавянето на естроген или ралоксифен отслабва тези промени чрез намаляване на липидната пероксидация и оксидативния стрес [199,201,202]. По подобен начин, при мъжки мишки с диабет с или без орхиектомия, естрогенът ефективно инхибира прогресията на DKD (напр. намалена гломерулосклероза, албуминурия и гломерулна хиперфилтрация) [198]. В модел на спонтанна DKD лечението с естроген отслабва мезангиалната експанзия и удебеляването на гломерулната базална мембрана (GBM), но не успява да облекчи протеинурията и гломерулосклерозата при мъжки плъхове Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Механистичните проучвания показват, че естрогенът упражнява своя ренопротективен ефект върху DKD чрез регулиране на матриксната металопротеиназа (MMP)-2 и MMP-9, за да ускори разграждането на екстрацелуларния матрикс (ECM) [204]. В допълнение, естрогенът намалява албуминурията и отлагането на ECM чрез регулиране на експресията на трансформиращ растежен фактор-b1 (TGF-b1) и неговия сигнален път надолу по веригата [205]. Нещо повече, както естрогенът, така и ралоксифенът подобряват албуминурията и мезангиалната експанзия при db/db мишки с овариектомия, вероятно чрез инхибиране на TGF-b1-индуцираната транскрипция на фибронектин и активността на активаторния протеин-1 (AP-1) [ 206].

Генните полиморфизми на ERa са свързани с рисковете от развитие на ХБН със захарен диабет тип 2 в афро-американската популация и от развитие на ХБН при момичета с диабет тип 1 [207,208]. ERa и неговите варианти на снаждане показват защитни ефекти срещу DKD, индуцирана от STZ при женски мишки, както се вижда от намален размер на гломерула, хиперфилтрация, инфилтрация на макрофаги и протеинурия [209]. ERa сигнализирането беше предложено като един от бъбречните сигнални пътища, участващи в патогенезата на DKD и може да бъде обещаваща цел за лечение на нефропатия при пациенти с диабет [210].

Тъй като уврежданията на гломерулните мезангиални клетки (MC) и подоцитите участват в прогресията на протеинурията и DKD, доста проучвания са фокусирани върху ефектите на естрогена и ER върху модулирането на тези клетъчни процеси [211]. Както ERa, така и ERb се експресират в човешки/миши МС и подоцити [212,213]. Доказано е, че естрогенът играе защитна роля в регулирането на пролиферацията и апоптозата на тези клетки чрез своите рецептори. Например, естрогенът може да увеличи разграждането на ECM, за да забави прогресията на DKD чрез регулиране на MMP-9 в МС [213]. Той също така инхибира апоптозата на подоцитите чрез свързване с ERb, което е свързано с активирането на JAK2/STAT3 сигналния път [214]. Нещо повече, естрогенът или тамоксифенът могат да подобрят екскрецията на албумин, да намалят размера на гломерула и да намалят натрупването на матрицата чрез регулиране нагоре на експресията на ERb и понижаване на TGF-b в подоцити от db/db мишки [215]. Подоцитите, изолирани от тези мишки, имат по-високо ниво на F-актин и по-ниско ниво на каспаза -9, което показва, че естрогенът може да предпазва от увреждане на подоцитите при DKD чрез регулиране както на актиновия цитоскелет, така и на апоптозата [216]. При ERa нокаут мишки се развиха подоцитни увреждания (повишен десмин и намален нефрин и тумор на Wilms -1) и апоптоза и лечението с естроген може да предотврати тези промени чрез активирането на извънклетъчния сигнал-регулиран протеин киназа (ERK) сигнален път [217,218].

Проучванията относно ролята на GPER1 при DKD са ограничени. Съобщава се, че GPER1 агонистът икариин проявява защитни ефекти срещу оксидативен стрес и фиброза при мъжки плъхове с DKD, индуцирана от STZ [219]. GPER1 беше от решаващо значение за регулирането на миграцията на MC и производството на ECM в отговор на TGF-b1 [220]. Чрез GPER1 икариинът намалява отлагането на колаген тип IV и фибронектин, индуцирано от висока глюкоза в човешки/плъхови МС чрез инхибиране на TGF-b/Smad и ERK1/2 сигнални пътища [221]. Активирането на GPER1 също инхибира силно индуцирана от глюкоза подоцитна апоптоза чрез модулиране на експресията на Bcl-2 и митохондриалната транслокация [222].

Променената ренин-ангиотензинова система (RAS) играе решаваща роля в контекста на DKD. Мъжките STZ-индуцирани диабетни мишки, на които е прилаган ангиотензин II, имат по-изразена албуминурия, гломерулна хипертрофия и мезангиална експанзия, отколкото женските [223]. Женските плъхове имат по-ниски нива на албуминурия и иРНК на бъбречния ангиотензиноген (AOGEN) в сравнение с мъжките плъхове при развитието на STZ-индуцирана DKD [224]. Това показва половия диморфизъм по отношение на RAS при DKD, подчертавайки потенциалната роля на естрогена при това заболяване.

При миши модели на лупус, женските мишки са по-податливи на развитие на гломерулонефрит [248] и лечението с естроген ускорява прогресията на LN [249]. Това несъответствие на пола предполага потенциална роля на естрогена при това автоимунно заболяване. Повечето проучвания върху животни заключиха, че естрогенът може да играе вредна роля в патогенезата на LN. Лечението с естроген може да индуцира фенотип на лупус с бъбречно увреждане при мишки от див тип и да доведе до повече имунни клетки, експресиращи ERa (напр. CD4þ и CD8þ Т клетки, дендритни клетки и макрофаги) при предразположени към автоимунни мишки [250]. Прилагането на естроген на предразположени към лупус мишки повишава нивата на BAFF, както и анти-C1q и анти-dsDNA антитела, и разширява популацията от самореактивни идиотипни В и Т клетки, като по този начин ускорява прогресията на гломерулонефрит при лупус [249,251 ]. Чрез свързване с ER, естрогените от околната среда (напр. диетилстилбестрол и бисфенол-А), които имитират естрогенната активност, също повишават производството на автоантитела и отлагането на IgG имунен комплекс в бъбреците при мишки, предразположени към лупус след орхиектомия [252].

Изследванията на ERs в патогенезата на LN и други имуно-медиирани гломерулни заболявания имат смесени резултати. Тези, които подкрепят пагубната роля на ERs, твърдят, че ERa действа по присъщ на В-клетките начин, за да насърчи активирането на В-клетките специално при женски мишки, склонни към лупус, и че неговата делеция в В-клетките отслабва производството на автоантитела и гломерулните имунни комплекси [253]. Освен това женските мишки с ERa нокаут развиват по-малко тежък нефрит, индуциран от нефротоксичен серум, като същевременно проявяват нормален автоимунен хуморален отговор [12]. По подобен начин, други проучвания показват, че дефицитът на ERa предоставя защита срещу протеинурия и тубулно увреждане при женски мишки, склонни към лупус [254,255]. Въпреки това, Scott et al. посочи, че докладваните по-рано „ERa нокаут мишки“ всъщност не са ERa нулеви, но експресират N-терминално съкратен ERa (ERa къс, подобен на ендогенно експресиран ERa46 вариант) и че тези мишки са защитени от LN след овариектомия само ако са допълнени с естроген [256,257]. Това предполага, че ERa късият протеин има защитна роля в LN и че ендогенните ERa варианти могат да представляват потенциална терапевтична цел. По същия начин Shim et al. предполагат, че мишки с липса на ERa, а не с липса на ERb, развиват автоимунен гломерулонефрит, протеинурия и инфилтрация на плазмени клетки в бъбрека без антигенно предизвикателство [258]. Клиничните данни показват, че полиморфизмът на ERa е свързан с чувствителността към SLE в общата и азиатската популация, както и с бъбречните и кожните засягания [259–261].

Механистичните проучвания относно ролята на естрогена и ERs при LN и имуно-медиираното гломерулно увреждане са ограничени. Съобщава се, че естрогенът повишава активирането на конвенционалните DCs чрез модулиране на IFN-зависими и независими пътища както при див тип, така и при предразположени към лупус мишки [262]. ERa беше необходим за индуцирано от Toll-подобен рецептор (TLR) възпаление и генериране както на плазмоцитоидни DCs, така и на клетки, произвеждащи интерлевкин- 17 (IL-17), всички от които бяха замесени в SLE [263,264] . Друг възможен механизъм е, че чрез ERa индуцираната от естроген експресия на слаб индуктор на апоптоза, подобен на тумор некрозисфактор (TWEAK) и влошен LN [265].

В заключение, епидемиологичните проучвания и повечето проучвания върху животни подчертават възможността за участие на естроген/ERs в патофизиологията на LN. Специфичните механизми, лежащи в основата на неговата роля, изискват допълнително проучване. Неотдавнашно проучване разкри, че аберантната посттранслационна модификация на стероидни рецептори, включително ERa в Т клетки, допринася за половото отклонение на SLE и че насочването към ERa може да подобри симптомите на пациенти с лупус [266]. Тъй като ограничени клинични проучвания изследват ефикасността на ERa антагонизма при тези пациенти, това пионерско откритие може да осигури нова молекулярна основа за бъдещо прецизно лечение.

IgA нефропатия (IgAN).IgAN е най-честият гломерулонефрит в световен мащаб, водещ до ESRD [267]. Мезангиалната хиперцелуларност с отлагане на IgA-съдържащи имунни комплекси е една от ключовите патологични характеристики.

Мъжкият пол е независим рисков фактор за развитие на ESRD при IgAN и пациентите от мъжки пол са с по-лоши клинико-патологични прояви от жените [268,269]. Последователно, проучване върху животни предполага, че IgAN, индуциран от трихотеценов вомитоксин (VT), има предразположение към мъжки мишки при B6C3F1 мишки и че тези мъжки имат по-тежки модели на заболяване [270]. За по-нататъшно изследване на ролята на естрогена в IgAN, проучване установи, че кастрацията на женски B6C3F1 мишки увеличава тежестта на VT-индуцирания IgAN, но добавянето на естроген не намалява този ефект, а по-скоро увеличава тежестта на заболяването [271].

Полиморфизмът на ERa гена може да бъде свързан с патогенезата на IgAN [272]. Сред няколко пътя, регулиращи пролиферацията на MCs в IgAN, ERa действа като хъб протеин, който може да повлияе на набор от протеини и транскрипционни фактори, участващи в болестния процес [273]. Скорошно проучване, използващо биоинформатичен анализ, базиран на базата данни Gene Expression Omnibus, установи, че някои от ключовите гени, регулирани нагоре в IgAN, са свързани с естрогенния сигнален път [274]. Друго проучване съобщава, че експресията на гломерулна ERa в IgAN бъбречна тъкан намалява с увеличаване на тежестта на заболяването, предлагайки ERa като независим фактор, влияещ върху прогнозата на пациенти с IgAN [275]. Необходими са допълнителни изследвания за изясняване на ролята на естрогена и неговите рецептори в патогенезата на IgAN.

Други модели CKD.При животински модели на ХБН се съобщава, че естрогенът упражнява защитни ефекти срещу бъбречни патологии (напр. гломерулна хипертрофия, атрофични тубули, загуба на подоцити и др.) чрез отслабване на оксидативния стрес и възпаление [276–278]. При стареещите Dahl сол-чувствителни (DSS) плъхове с овариектомия, естрогенът може да намали гломерулосклерозата и тубулоинтерстициалната фиброза [279]. Плъхове със спонтанна хипертония, склонни към инсулт (SHRSP) с унинефректомия, лекувани с естроген, имат намалена албуминурия, гломерулосклероза и тубулоинтерстициална фиброза [276]. Естрогенът също запазва контралатералната бъбречна функция при плъхове с едностранна обструкция на уретера (UUO), както се разкрива от намалените експресии на TGF-b и a-гладкомускулния актин (a-SMA) [280]. Като SERM, тамоксифенът предоставя защита срещу бъбречна фиброза, индуцирана от UUO чрез модулиране на ERa-медиирания TGF-b1/Smad път [281]. Неговият антифибротичен ефект също е потвърден в модел на хронична нефропатия (хипертонична нефросклероза чрез хронично инхибиране на синтеза на NO), където лекуваните плъхове имат по-малко албуминурия, гломерулосклероза и интерстициална фиброза, отколкото нелекуваните [282].

Ролята на спешната помощ също е изследвана. В модел на ХБН, индуциран от аденин, мъжките плъхове развиват по-тежко бъбречно увреждане от женските, което може да бъде свързано с намалена бъбречна експресия на ERa [283]. Въпреки това, проучване, използващо памучни плъхове за симулиране на спонтанна ХБН при по-възрастна популация, показва, че както ERa, така и ERb присъстват силно в бъбречните тубули, което корелира с бъбречни кистозни лезии, възпаление и фиброза [284]. Регенерацията и пролиферацията на бъбречните тубулни епителни клетки допринасят за хронична бъбречна фиброза, която в крайна сметка води до ХБН [285,286]. Естрогенът участва в процеса на регенерация на бъбречните тубули чрез модулиране на клетъчната пролиферация чрез активиране както на ERa, така и на GPER1 рецепторите [287]. Ролята на ERa в регенерацията и растежа на бъбреците беше допълнително потвърдена в животински модел, където нокаутирани ERa женски мишки показаха намален компенсаторен растеж на бъбреците [288].

Взети заедно, по-голямата част от проучванията предполагат, че естрогенът може да упражнява защитни ефекти срещу ХБН чрез облекчаване на бъбречната фиброза и че SERM могат да бъдат група лекарства, представляващи интерес за ХБН. Въпреки това, фармакокинетиката при ХБН трябва да се вземе предвид поради променения бъбречен и небъбречен лекарствен клирънс при тази популация [289]. SERM като тамоксифен и ралоксифен са потвърдени като свързани с рисковете от дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия [290,291]. Дългосрочната безопасност и ефикасност на тези агенти трябва да бъдат изследвани. Освен това, досега е постигнат малък напредък по отношение на превенцията и обръщането на бъбречната фиброза. Все още не е ясно дали тези лекарства осигуряват защита на пациенти с ХБН.

Усложнения на ХБН

Хронично бъбречно заболяване - минерално и костно разстройство (CKD-MBD)

CKD-MBD е основно усложнение на CKD, характеризиращо се с биохимични аномалии, костни нарушения и съдова/мека тъканна калцификация, допринасяща за сърдечно-съдови заболявания и смъртност [292]. Анормалните метаболизми на калций, фосфор, паратироиден хормон (PTH) и витамин D са ключови смущения при CKD-MBD [293].

Физиологично, естрогенът участва в регулирането на фосфорната хомеостаза чрез активиране на ERa/ERb медииран фосфатен транспортер NaPi-IIa в бъбречните проксимални тубули [294]. Проучванията относно влиянието на естрогена върху фосфатния метаболизъм са предимно ограничени до общата популация. Ендогенните нива на естроген при по-възрастните мъже са обратно свързани с нивата на серумния фосфор [295]. Последователно жените в постменопауза, получаващи лечение с естроген, имат по-ниски серумни нива на фосфор чрез увеличаване на екскрецията на фосфор в урината [296]. Друг SERM, базедоксифен, може да намали нивата на серумния фосфор, като по този начин подобри бъбречните функции при жени в постменопауза с остеопороза без тежка бъбречна недостатъчност [297].

Свързаната с ХБН остеопороза е по-изразена при постменопаузални уремични пациенти, което подчертава потенциалната роля на естрогена в болестния процес [298,299]. Например, ралоксифенът е ефективен при подобряване на костната минерална плътност (КМП) при жени в постменопауза с остеопороза с ХБН [300–303]. По-нататъшни проучвания разкриха, че полиморфизмът на гена ERa може да диктува различните резултати от BMD при пациенти на хемодиализа в постменопауза, които са получавали ралоксифен [304]. Проучванията при животни показват, че дефицитът на естроген (овариектомия) допринася за нарушена фиксация на титаниеви импланти в бедрените кости и по-нататъшна костна загуба в мандибулите на уремични мишки (5/6 нефректомия) [305,306]. В животински модел на прогресираща ХБН (мъжки Cy/þ плъхове с автозомно доминантно кистозна бъбречна болест), ралоксифенът подобрява свойствата на скелетния материал (тези, които не зависят от костната маса) и структурните свойства [307]. Механистичните проучвания разкриват, че естрогенът може да инхибира PTH-стимулираното образуване на подобни на остеокласти клетки чрез блокиране както на cAMP-зависимата протеин киназа (PKA), така и на пътя на калций/PKC [308,309].

Съдовата калцификация е силно разпространена в популацията с ХБН и е свързана с големи неблагоприятни сърдечно-съдови събития. Хиперфосфатемията и аномалиите на системата ренин-ангиотензин-алдостерон са фактори, допринасящи за това явление [310,311]. Проучвания, фокусирани върху ефектите на естрогена върху индуцираната от фосфат/ангиотензин II пролиферация на васкуларни гладкомускулни клетки (VSMC), разкриха, че естрогенът и ралоксифенът предотвратяват минерализацията на VSMC [312]. По-нататъшен анализ разкрива, че този защитен ефект е медииран от трансактивирането на специфичен за спиране на растежа ген 6 (Gas6) и регулиране на чернодробна киназа В1 (LKB1) в присъствието на ERa [313,314]. Рандомизирано контролирано проучване предполага, че естрогенът, който има благоприятен ефект върху оксидативния стрес, може да предпази от атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване при жени в постменопауза с ESRD на хемодиализа [315].

В заключение, тези резултати предполагат, че естрогенът и SERMs са от клинично значение при лечението на CKD-MBD чрез отслабване на биохимични аномалии, костни нарушения и съдова калцификация. Потенциалните неблагоприятни ефекти на тези агенти все още трябва да бъдат предупреждавани, особено при пациенти на хемодиализа. Въпреки че няма съобщения за рак на гърдата или тромбоемболия, свързани с употребата на ралоксифен от гореспоменатите проучвания, дългосрочната безопасност и ефикасност на SERMs трябва да бъдат потвърдени от по-големи проспективни проучвания с по-дълги последващи действия. Нещо повече, основните опори на терапията за CKD-MBD са диетично ограничаване на фосфора, модификация на предписанията за диализа, фосфат-свързващи вещества, аналози на калцитриол или витамин D и калцимиметици [316]. Паратироидектомия (PTX) се обмисля, когато пациентите развият лекарствена резистентност или странични ефекти [317]. Скорошни проучвания също потвърдиха осъществимостта и ефикасността на лечението с микровълнова аблация при пациенти, които не отговарят на изискванията за PTX [318,319]. Следователно са необходими повече проучвания, за да се оцени дали има допълнителна полза от добавянето на естроген или SERM към установения режим на лечение.

Уремична коагулопатия

Епидемиологичните проучвания разкриват повишена чувствителност към тежко кървене при пациенти на диализа [320,321]. Потенциалните етиологии включват тромбоцитна дисфункция, дисфункционален фактор на фон Вилебранд, намалено производство на тромбоксан, уремични токсини и анемия [322,323]. Склонността към кървене при пациенти с уремия е допълнително усложнена или изострена от техните съпътстващи заболявания и лекарства (напр. хипертония, предсърдно мъждене с терапия с варфарин, мозъчно-съдово заболяване с антикоагуланти) [318,324–326]. За пациенти, които са били рефрактерни на рутинни интервенции за уремично кървене, конюгираните естрогени могат да бъдат друга опция [327–329]. Като цяло липсват конкретни данни относно ефикасността на естрогена при превенцията и лечението на кървене при пациенти с ХБН. Повечето от проучванията, изследващи хемостатичния ефект на естрогена, са ограничени до общата популация, особено в условията на повтарящо се кървене от артериовенозни малформации, и въпреки това има противоречиви резултати [330,331]. Няколко доклада за случаи предполагат, че естрогенът, като част от хормоналната терапия, може да бъде ефективен при лечението на повтарящо се кървене или хематом при пациенти с уремия [332–334]. Проучване върху животни предполага, че естрогенът може да съкрати продължителното време на кървене при уремични плъхове и че този хемостатичен ефект се неутрализира от ER антагонисти [335]. Възможна хипотеза е, че нарушеното сигнализиране на Larginine-NO при уремични състояния води до остра ендогенна депривация на естроген и води до инхибиране на тромбоцитната агрегация и адхезия [336–338].

Дългосрочните ефекти на естрогена като компонент на хормоналната терапия при жени в постменопауза са добре описани от проучването на Women's Health Initiative и свързаните с него проучвания и е постигнат консенсус, че жените, които започват хормонална терапия в рамките на 10 години от началото на менопаузата, може да имат по-малък риск от тромбоемболични усложнения [339,340]. Въпреки това, това схващане трябва да се приема предпазливо в популацията с ХБН, както се предполага от насоките на KDOQI и няколко проучвания [341–343]. ХБН е установен рисков фактор за венозен тромбоемболизъм [344,345]. Пациентите с ХБН са изложени на висок риск от тромбоемболични събития поради ендотелна дисфункция и задържане на индолови разтвори [346,347]. Естрогенът може да причини тромбоза чрез повишаване на нивата на протромботичните фактори и намаляване на нивата на протеин S и антитромбин [348]. Поради променената фармакокинетика на лекарството при пациенти с ХБН, лечението с екзогенен естроген може да бъде свързано с повишен риск от тромбоза на артериовенозен достъп [348–350]. По същия начин, проучване върху животни предполага, че добавянето на естроген при плъхове с бъбречни увреждания предизвиква тромботични микроангиопатични лезии в бъбреците [351].

Двойният ефект на естрогена при уремична коагулопатия се нуждае от допълнително изследване. Клиничното приложение на естрогенни агенти при лечението на уремично кървене изисква повече изследвания. Съотношението риск-полза на естрогена при жени в постменопауза с напреднала ХБН все още не е известно и са необходими клинични проучвания, насочени към този проблем.

Поискайте още: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501