Резюме

Бъбрекът е важен орган за поддържане на Ca^{2 плюс}хомеостаза в организма. Въпреки това, смущенията в Ca^{2 плюс}хомеостазата може да доведе до редица бъбречни заболявания, включително остро бъбречно увреждане (AKI), хронично бъбречно заболяване (CKD), увреждане на бъбречна исхемия/реперфузия (I/R), автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD), плеоцитоза и диабетна нефропатия. По време на прогресията на бъбречното заболяване Ca^{2 плюс}сигналните пътища играят ключова роля в различни клетъчни дейности като клетъчна некроза, апоптоза, разпадане на еритроцитите и автофагия. Важно е, че има сложни мрежи от Ca^{2 плюс}потоци между ендоплазмения ретикулум (ER), митохондриите и лизозомите, които регулират Ca^{2 плюс}сигнализиране в бъбречните клетки и допринасят за развитието на бъбречно заболяване. Освен това Ca^{2 плюс}сигнализирането свързва взаимодействието между различни клетъчни смъртни случаи и автофагия при стрес от тежки метали или висока глюкоза. Следователно, тази статия предоставя преглед на ролята на Ca^{2 плюс}сигнален път при клетъчна смърт, взаимодействието му с аутофагията и потенциала му като терапевтична цел, с цел осигуряване на нови и ефективни цели за лечение на бъбречни заболявания.

Ключови думи: Ca2 plus сигнализация; клетъчна смърт; автофагия; бъбречни заболявания; Екстракт от цистанче

Щракнете тук, за да знаетеефектите на екстракта от Cistanche върху функцията на бъбреците

Въведение

Чрез прогресивното еволюционно развитие калцият се е превърнал в един от най-важните метални елементи в живите организми. Калциевият йон (Ca^{2 плюс}) има широк спектър от биологични функции в живите организми и участва в почти всеки процес от раждането до смъртта.

ок^{2 плюс}се съхранява главно в костите под формата на CaPO3 (хидроксиапатит), който играе структурна роля в костите и може също да бъде разтворен като източник на Ca^{2 плюс}в кръвта. Освен това Ca^{2 плюс}е повсеместна и многофункционална сигнална молекула, която контролира широк спектър от жизнени процеси, включително мускулна контракция, предаване на неврони, секреция на хормони, комуникация на органели, клетъчно движение, оплождане и клетъчен растеж. Поради критичната роля на Ca^{2 плюс}в тези жизнени дейности, вътреклетъчен Са^{2 плюс}концентрациите са строго регулирани и дисфункционалният вътреклетъчен Ca^{2 плюс}хомеостазата е тясно свързана с много заболявания като сърдечни и чернодробни заболявания, стареене, диабет тип 2 и някои видове рак.

ок^{2 плюс}хомеостазата е от съществено значение за поддържането на Ca^{2 плюс}хомеостаза в организма; ок^{2 плюс}сигналните системи в бъбречните клетки регулират клетъчните процеси и определят клетъчната съдба, включително клетъчна пролиферация, апоптоза, некроза и автофагия, които всички са свързани с бъбречно заболяване. доминантна поликистозна бъбречна болест (ADPKD), плеоцитоза, диабетна нефропатия и редица други бъбречни заболявания оказват влияние върху развитието и прогресията на тези заболявания, както е обсъдено по-долу.

Въз основа на значението на Ca^{2 плюс}сигнализиране при регулиране на клетъчната съдба в контекста на бъбречно заболяване, тази статия предоставя преглед на Ca^{2 плюс}обусловена от сигнализиране клетъчна смърт в бъбречни клетки и еритроцити. Ролята на Ca^{2 плюс}сигнализиране при бъбречно заболяване и някои видове клетъчна смърт, регулирани от Ca^{2 плюс}сигнализацията се преглежда. В допълнение, целите на Ca^{2 плюс}обсъждат се сигнални пътища за превенция на бъбречно заболяване.

билкова цистанче

Връзката между вътреклетъчния Са^{2 плюс}сигнализиране и различни форми на клетъчна смърт в бъбрека

ок^{2 плюс}не само модулира нормалните жизнени дейности на клетките и организмите, но е открито, че играе инструментална роля в модулирането на много видове клетъчна смърт. Ранната смърт на некротичните клетки е свързана с вътреклетъчния Ca^{2 плюс}претоварване. Установено е също, че апоптозата се регулира от Ca^{2 плюс}сигнализирането и други клетъчни дейности, включително смърт на еритроцитите (разпадане на еритроцитите), също са показали, че се регулират от Ca^{2 плюс}. Освен това Ca^{2 плюс}сигнализирането е важен медиатор на автофагията и играе двойна роля в клетъчното оцеляване и смърт. Многобройни Ca^{2 плюс}канали в клетъчната мембрана, ендоплазмения ретикулум и митохондриите, както и промените в лизозомите, регулират нивата на цитоплазмения Са2 плюс, свързани с клетъчна некроза, апоптоза, разпадане на еритроцитите и автофагия. При условия „Ка^{2 плюс}", "бъбречно заболяване", "бъбречно увреждане", "некроза", "апоптоза", "автофагия", "ендоплазмен ретикулум (ER)", "митохондрии" и "лизозома" бяха използвани като ключови думи за търсене в базата данни на PubMed оригиналната научноизследователска литература от последните 20 години и Статиите бяха сортирани по формат „най-добро съвпадение" и „резюме". За рецензионните статии се позовахме на информацията, спомената в проучването на Aromataris et al. като източника и брой търсени бази данни, брой проучвания, вид и страна на произход на проучванията, включени във всеки преглед, и методът на синтез/анализ, използван за синтезиране на доказателствата.

1. Ca^{2 плюс}медиира некроза при бъбречно увреждане

Некрозата е ранна клетъчна смърт, която е свързана с вътреклетъчния Ca^{2 плюс}претоварване и е установено, че се регулира от вътреклетъчния Ca^{2 плюс}освобождаване и/или извънклетъчен Са^{2 плюс}вътрешен поток. Метилглиоксалът е физиологичен глюкозен метаболит, който индуцира некротична клетъчна смърт в кучешки бъбречни тубулни клетки чрез стимулиране на извънклетъчния Ca^{2 плюс}вътрешен поток и ендоплазмен ретикулум Ca^{2 плюс}освобождаване. В изолирани кортикални микрозоми на заешки бъбрек, окислителят старт-бутил хидропероксид (TBHP) причинява липидна пероксидация на ендоплазмения ретикулум и Ca^{2 плюс}освобождаване, докато ендоплазменият ретикулум Ca^{2 плюс}инхибитор на помпата за обратно захващане токсичен каротин намалява индуцирана от TBHP некротична клетъчна смърт. В изолирани перфузирани бъбречни и култивирани бъбречни тубулни епителни клетки отровата от бяла бодлива змия повишава цитоплазмения Са^{2 плюс}по зависим от концентрацията начин и е участвал главно в клетъчна некроза, водеща до остра бъбречна недостатъчност и нефротоксичност. Това предполага, че вътреклетъчният Ca^{2 плюс}освобождаването медиира индуцираната от стрес некротизираща клетъчна смърт в бъбречните клетки.

Преходен рецепторен потенциален анкерен протеин 1 (TRPA1), окислително-възстановителен Ca^{2 плюс}канал за ендоцитоза, се регулира нагоре в бъбречните тубули на пациенти с остра тубулна некроза и е значително свързан с висока честота на възстановяване на бъбречната функция. Калциевите кристали, образуващи камъни, като калциев фосфат (CaP), калциев оксалат (CaOx) и CaP плюс CaOx навлизат в бъбречните тубулни клетки чрез ендоцитоза и насърчават некроза чрез Ca^{2 плюс}ендоцитоза (SOCE), управлявана от калциеви пулове, водеща до удължено Ca^{2 плюс}ендоцитоза и водеща до постоянно повишен вътреклетъчен Ca^{2 плюс}нива. Това предполага, че в клетъчната линия LLC-PK1 на проксималните бъбречни тубули на свинете, стимулирането на чувствителни към калций рецептори (CaSR) от меламин води до продължително повишаване на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}нива, което води до повишено производство на ROS и зависимо от дозата увеличение на апоптотичната и некроптотичната клетъчна смърт. Въпреки това, активирането на CaSR с l-орнитин защитава проксималните тубулни клетки от индуцирана от h2o2- некроза и отслабва последващо остро бъбречно увреждане (AKI), което се медиира от преходен рецепторен потенциал (TRPC), зависим от рецептор-опериран Ca^{2 плюс}вътрешен поток. Поради този нефропротективен ефект на l-орнитин, той може да бъде ефективно лечение за обръщане на бъбречно заболяване. Тези резултати предполагат двойна роля на Ca^{2 плюс}инотропни канали, медииращи Ca^{2 плюс}вътрешен поток в бъбречните епителни клетки. Устойчив извънклетъчен Ca^{2 плюс}входящият поток насърчава некроза на бъбречните клетки, докато регулирането на подходящия извънклетъчен Ca^{2 плюс}вътрешен поток предпазва от увреждане на бъбреците.

Добавка Cistanche

В допълнение, Na плюс /Ca^{2 плюс}обменът е един от основните фактори за обръщане на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}претоварване при животни с исхемично/реперфузионно увреждане и индуцирано от контраст остро бъбречно увреждане.16,17 Na плюс /Ca^{2 плюс}обменният инхибитор KB-R7943 значително отслабва бъбречното увреждане и Ca^{2 плюс}отлагане в некротични тубулни епителни клетки, което предполага, че KB-R7943 може да бъде употребата на химиотерапия с циклофосфамид е ограничена от нефротоксичността, причинена от неговия метаболит, хлороацеталдехид. Хлороацеталдехидът индуцира продължително повишаване на вътреклетъчния свободен Ca^{2 плюс}чрез инхибиране на Na плюс /Ca^{2 плюс}обменник, което води до некротизираща, а не до апоптотична клетъчна смърт и в крайна сметка нефротоксичност.18 Както KB-R7943, така и хлороацеталдехидът допринасят за инхибирането на Na плюс -зависимия вътреклетъчен Ca^{2 плюс}екструдиране; първото обаче не причинява нефротоксичност, което може да е свързано с различните нива на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}натоварване в бъбрека.

2. Медиираната от калциев сигнал апоптоза допринася за бъбречно заболяване

Апоптозата или автономно програмираната клетъчна смърт е важен процес за поддържане на стабилността на вътрешната среда на тялото и помага на тялото да се адаптира по-добре към своето оцеляване. При увреждане на бъбреците апоптозата обикновено придружава некроза и Ca^{2 плюс}сигнализирането е важен регулатор на апоптозата. При увреждане на бъбречната исхемия/реперфузия (I/R), Ca^{2 плюс}претоварването води до некротизираща или апоптотична смърт. Устойчив ендоплазмен ретикулум Ca^{2 плюс}освобождаването индуцира стрес на ендоплазмения ретикулум и оксидативен стрес, което води до гломерулна тилакоидна апоптоза и участва в прогресирането на ХБН. CaSR е плейотропен рецептор, способен да регулира Ca^{2 плюс}хомеостаза и играе важна роля в бъбречните клетки и тумори. adipoRon активира рецептора на липокалин, а Cynaracase активира CaSR за увеличаване на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}нива, като по този начин инхибира високо индуцирана от глюкоза апоптоза в бъбречните клетки и отслабва увреждането на гломерулните ендотелни клетки и подоцитите при свързана с диабет тип 2 диабетна нефропатия. Това предполага, че регулирането на вътреклетъчния Ca^{2 плюс}може да контролира апоптозата в бъбречните клетки.

Ползи от екстракта от Cistanche Tubulosa

2.1. Ендоплазменият ретикулум (ER) Ca2 плюс сигнализиране медиира апоптозата при бъбречно заболяване

Добре известно е, че ER е най-големият вътреклетъчен Ca2 плюс резервоар и играе важна роля в регулирането на вътреклетъчната Ca2 плюс хомеостаза; неговата дисрегулация обаче може да доведе до апоптоза. Ендоплазменият ретикулум Ca2 плюс хомеостаза се контролира основно от два Ca2 плюс канала за освобождаване [инозитол 1,4,5-трифосфатен рецептор (IP3R) и ерибулин рецептор (RyR)] и един Ca2 плюс канал за обратно поемане [саркоплазмен/ендоплазмен ретикулум Ca2 плюс - АТФаза (SERCA)]. Дисфункцията на тези ER Ca2 плюс канали може да причини различни бъбречни заболявания, включително индуцирано от исхемия/реперфузия (I/R) тубулно увреждане, автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD), плеоцитоза и диабетна нефропатия. Съобщава се, че когато IP3R се активира, се освобождава началната Ca2 плюс каскада от запаси от ендоплазмен ретикулум, като по този начин се индуцира бъбречна тубулна апоптоза.

Освен това, инхибирането на S2681 фосфорилирането на IP3R1 повишава ip3-индуцираното вътреклетъчно Ca2 плюс освобождаване в кистозни клетки, което допринася за повишена апоптоза в ADPKD клетки. В стресираните от ендоплазмен ретикулум подоцити, фосфорилирането на RyR2 в мястото на S2808 причинява ендоплазмен ретикулум Ca2 плюс ефлукс чрез пропусклив RyR2, който от своя страна активира цитоплазмената протеаза калпаин 2, което води до увреждане на подоцитите и апоптоза. Има доказателства, че значително намаляване на бъбречната активност и експресия на SERCA2 насърчава развитието на диабетна нефропатия чрез апоптотичен път, медииран от стреса на ендоплазмения ретикулум. Тези резултати предполагат, че Ca2 плюс каналите на ендоплазмения ретикулум играят важна роля в поддържането на вътреклетъчната Ca2 плюс хомеостаза в бъбреците и следователно бъбречната апоптоза и бъбречната дисфункция са важни фактори за развитието на бъбречно заболяване.

2.2. ER-митохондриален Ca2 плюс сигнализиране медиира апоптозата при бъбречно заболяване

митохондриите представляват друг вътреклетъчен Ca2 плюс склад, а Ca2 плюс сигнализирането медиира взаимодействието между ендоплазмения ретикулум и митохондриите. Ca2 плюс, освободен от IP3R в отговор на стреса на ендоплазмения ретикулум, се секвестрира от митохондриите за митохондриално дишане и производство на АТФ и регулира клетъчното оцеляване. Митохондриалното освобождаване на калпаин или каспаза-3 насърчава промени в ER Ca2 плюс каналите, включително разцепване на IP3R или окисляване на RyR2. Тези промени могат значително да повишат митохондриалните и цитоплазмените нива на Са2 плюс и да увеличат апоптозата. В допълнение, цитохром с, освободен от митохондриите, се свързва с IP3R, като по този начин блокира неговото функционално инхибиране и повишава цитоплазмените Ca2 плюс концентрации. устойчивите увеличения на нивата на Са2 плюс противодействат на освобождаването на цитохром с и усилването на апоптотичните сигнали. Ендоплазменият ретикулум-митохондриален Ca2 плюс сигнализиране играе ключова роля в повишената апоптоза, открита при бъбречно заболяване. При мишки с диабетна нефропатия, нарушената активност и експресия на SERCA2 води до изчерпване на ER Ca2 плюс, което задейства медииран от митохондриите апоптотичен път. Понижаването на митохондриалния Ca2 плюс канал полицистин 2 засилва експресията на ендоплазмения ретикулум-митохондриален свързващ протеин митохондриален слят протеин 2, който увеличава медиирания от ендоплазмен ретикулум митохондриален Ca2 плюс транспорт и апоптоза, като по този начин насърчава ADPKD. При двустранно I/R-увредени бъбреци протеинът на ендоплазмения ретикулум сигма-1 рецептор (Sig-1R) се дисоциира от BiP и се свързва с ендоплазмения ретикулум Ca2 плюс освобождаващ канал IP3R3 при контакта ендоплазмен ретикулум-митохондрии място, докато стабилният IP3R3 удължава Ca2 плюс сигнализиране към митохондриите и насърчава апоптозата. Тези резултати предполагат, че съществува сложен Са2 плюс-регулиран сигнален път между ендоплазмения ретикулум и митохондриите, които са свързани с апоптозата и играят важна роля при бъбречно заболяване.

ПРЕПРАТКИ

1. Ермак, Г.; Davies, KJ Калций и оксидативен стрес: От клетъчно сигнализиране до клетъчна смърт. Mol. Immunol. 2002, 38, 713–721.

2. Позан, Т.; Rizzuto, R.; Волпе, П.; Meldolesi, J. Молекулярна и клетъчна физиология на вътреклетъчните запаси от калций. Physiol. Rev. 1994, 74, 595–636.

3. Беридж, MJ; Лип, П.; Bootman, MD Гъвкавостта и универсалността на калциевото сигнализиране. Нац. Rev. Mol. Cell Biol. 2000, 1, 11–21.

4. Гереро-Ернандес, А.; Verkhratsky, A. Калциево сигнализиране при диабет. Клетъчен калций 2014, 56, 297–301.

5. Луо, М.; Anderson, ME Механизми на променена Ca2 плюс обработка при сърдечна недостатъчност. Circ. Рез. 2013, 113, 690–708.

6. Беридж, MJ; Bootman, MD; Родерик, HL Калциево сигнализиране: Динамика, хомеостаза и ремоделиране. Нац. Rev. Mol. Cell Biol. 2003, 4, 517–529.

7. Clapham, DE Калциево сигнализиране. Cell 2007, 131, 1047–1058.

8. Ароматарис, Е.; Фернандес, Р.; Годфри, CM; Холи, C.; Халил, Х.; Tungpunkom, P. Обобщаване на систематични прегледи: Методологично развитие, провеждане и докладване на подход за общ преглед. Вътр. J. Evid.-Based Healthc. 2015, 13, 132–140.

9. януари, CR; Чен, CH; Wang, SC; Kuo, SY Ефект на метилглиоксал върху вътреклетъчните нива на калций и жизнеспособността в бъбречните тубулни клетки. клетка. Сигнал. 2005, 17, 847–855.

10. Eaddy, AC; Cummings, BS; McHowat, J.; Schnellmann, RG Ролята на ендоплазмения ретикулум Ca2 плюс -независима фосфолипаза a2 в индуцираната от окислител липидна пероксидация, освобождаване на Ca2 плюс и смърт на бъбречни клетки. Токсикол. Sci. 2012, 128, 544–552.

11. De Morais, IC; Торес, AF; Перейра, GJ; Перейра, TP; Де Менезес, RRPB; Mello, CP; Хорхе, ARC; Bindá, AH; Тояма, MH; Монтейро, HS; et al. Отровата на Bothrops leucurus предизвиква нефротоксичност в изолирания перфузиран бъбрек и култивирания бъбречен тубуларен епител. Токсикон 2013, 61, 38–46.

12. Ву, CK; Wu, CL; Su, TC; Коу, YR; Кор, Кънектикът; Лий, TS; Tarng, DC Бъбречно тубуларен TRPA1 като рисков фактор за възстановяване на бъбречната функция от остра тубулна некроза. J. Clin. Med. 2019, 8, 2187.

13. Гомбедза, ФК; Шин, С.; Канарас, YL; Bandyopadhyay, пр.н.е. Отмяната на Ca(2+) влизане, управлявано от магазина, предпазва от индуциран от кристали ER стрес в човешки проксимални тубулни клетки. Откриване на клетъчна смърт. 2019, 5, 124.

14. Yiu, AJ; Ибе, CL; Рой, SK; Bandyopadhyay, BC Меламинът индуцира Ca(2+)-чувствителен рецептор активиране и предизвиква апоптоза в проксималните тубулни клетки. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2017, 313, C27–C41.

15. Шин, С.; Gombedza, FC; Bandyopadhyay, BC l-орнитин активира Ca (2 плюс ) сигнализиране, за да упражни своята защитна функция върху човешки проксимални тубулни клетки. клетка. Сигнал. 2020 г., 67, 109484.

16. Ямашита, Дж.; Огата, М.; Такаока, М.; Matsumura, Y. KB-R7943, селективен инхибитор на обмен на Na плюс /Ca2 плюс, предпазва от исхемична остра бъбречна недостатъчност при мишки чрез инхибиране на свръхпроизводството на бъбречен ендотелин-1. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001, 37, 271–279.

17. Янг, Д.; Янг, Д.; Jia, R.; Tan, J. Na плюс /Ca2 плюс обменен инхибитор, KB-R7943, намалява индуцираното от контраст остро бъбречно увреждане. J. Nephrol. 2013, 26, 877–885.

18. Бенешич, А.; Schwerdt, G.; Mildenberger, S.; Freudinger, R.; Горджани, Н.; Gekle, M. Disturbed Ca2 plus -сигнализиране от хлороацетат хид: Възможна причина за хронична нефротоксичност на ифосфамид. Kidney Int. 2005, 68, 2029–2041.

19. Питас, К.; Vrachatis, DA; Angelidis, C.; Tsoucala, S.; Giannopoulos, G.; Deftereos, S. Ролята на механизмите за обработка на калций при реперфузионно увреждане. Curr. Pharm. Дес. 2018, 24, 4077–4089.

20. Мехта, Н.; Гава, Алабама; Джан, Д.; Гао, Б.; Krepinsky, JC Фолистатинът предпазва от апоптоза на гломерулни мезангиални клетки и оксидативен стрес за облекчаване на хронично бъбречно заболяване. Антиоксид. Редокс сигнал. 2019, 31, 551–571.

21. Tuffour, A.; Косиба, АА; Джан, Й.; Peprah, FA; Gu, J.; Shi, H. Роля на калциево-чувствителния рецептор (CaSR) при ракови метастази в костите: Идентифициране на потенциална терапевтична цел. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer 2021, 1875, 188528.

22. Ким, Й.; Лим, JH; Ким, МОЙ; Ким, EN; Юн, ТОЙ; Шин, SJ; Чой, BS; Ким, YS; Chang, YS; Park, CW Агонистът на адипонектиновия рецептор AdipoRon облекчава диабетната нефропатия в модел на диабет тип 2. J. Am. Soc. Нефрол. JASN 2018, 29, 1108–1127.

23. Лим, JH; Ким, HW; Ким, МОЙ; Ким, TW; Ким, EN; Ким, Й.; Chung, S.; Ким, YS; Чой, BS; Ким, YS; et al. Медиираното от синакалцет активиране на CaMKK -LKB1-AMPK пътя отслабва диабетната нефропатия при DB/DB мишки чрез модулиране на апоптоза и аутофагия. Клетъчна смърт Dis. 2018, 9, 270.

24. Парк, SJ; Li, C.; Chen, YM Ендоплазмен ретикулум Калциева хомеостаза при бъбречно заболяване: Патогенеза и терапевтични цели. Am. J. Pathol. 2021, 191, 256–265.

25. Ву, Д.; Чен, X.; Динг, Р.; Qiao, X.; Shi, S.; Xie, Y.; Хонг, Q.; Feng, Z. Исхемия/реперфузия индуцира апоптоза на бъбречните тубули чрез инозитол 1,4,5-трифосфатен рецептор и L-тип Ca2 плюс отваряне на канал. Am. J. Nephrol. 2008, 28, 487–499.

26. Садо, Т.; Вандерхейден, В.; Парис, JB; De Smedt, H.; Rietdorf, K.; Котелевец, Л.; Chastre, E.; Хан, Ф.; Landegren, U.; Söderberg, O.; et al. Фосфорилирането на инозитол 1,4,5-трифосфатни рецептори от протеин киназа B/Akt инхибира Ca2 плюс освобождаването и апоптозата. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2008, 105, 2427–2432.

27. Парк, SJ; Ким, Й.; Янг, SM; Хендерсън, MJ; Янг, В.; Линдал, М.; Урано, Ф.; Chen, YM Откриване на калциеви стабилизатори на ендоплазмения ретикулум за спасяване на ER-стресирани подоцити при нефротичен синдром. Proc. Natl. акад. Sci. САЩ 2019, 116, 14154–14163.

28. Гуо, Х.; Cao, A.; Чу, С.; Wang, Y.; Zang, Y.; Мао, X.; Wang, H.; Wang, Y.; Liu, C.; Джан, X.; et al. Астрагалозид IV намалява апоптозата на подоцитите, медиирана от стреса на ендоплазмения ретикулум чрез регулиране на експресията на Ca(2 плюс )-ATPase 2 в сарко/ендоплазмения ретикулум при диабетна нефропатия. Отпред. Pharmacol. 2016, 7, 500.

29. Boehning, D.; Патерсън, RL; Седагат, Л.; Глебова, Н.О.; Куросаки, Т.; Snyder, SH Цитохром c се свързва с инозитол (1,4,5) трифосфатни рецептори, усилвайки калциево-зависимата апоптоза. Нац. Cell Biol. 2003, 5, 1051–1061.

30. Куо, IY; Brill, AL; Lemos, FO; Jiang, JY; Фалконе, JL; Kimmerling, EP; Cai, Y.; Донг, К.; Kaplan, DL; Уолъс, DP; et al. Полицистин 2 регулира митохондриалната Ca(2 плюс) сигнализация, биоенергетиката и динамиката чрез митофузин 2. Sci. Сигнал. 2019, 12, eaat7397.

31. Хаяши, Т.; Su, TP Sigma-1 рецепторните шаперони в интерфейса ER-митохондрии регулират Ca(2 плюс) сигнализирането и клетъчното оцеляване. Cell 2007, 131, 596–610.