Проучване на предписанието в правила и механизъм за мозъчен инфаркт въз основа на извличане на данни и мрежова фармакология

За повече информация:ali.ma@wecistanche.com

Резюме

Цел: Това проучване има за цел да проучи правилата за предписване намозъчен инфарктлечение, базирано на известната книга с рецепти Qian Jin Yao Fang, и допълнително изкопани основната рецепта и прогнозирани основните активни компоненти и цели. Методи: Рецептите замозъчен инфарктв "Qian Jin Yao Fang" бяха събрани. Данните бяха анализирани с помощта на спомагателната платформа на традиционната китайска медицина V2.5, за да се изследват основните билки и да се обобщят нови предписания. Най-накрая анализирахме механизма на основните предписания замозъчен инфарктлечение чрез мрежови фармакологични методи. Резултати: 100 рецепти и 152 вида билки са получени чрез извличане на данни. Резултатите показват, че лекарствата за тонизиране на дефицит представляват голяма част от класификацията на лекарствата; Основните рецепти замозъчен инфарктв "Ocean Jin Yao Fang" бяха съставени от Herba Ephedra (Mahaung), Cinnamomum cassia Presl (Rougui), Panax ginseng C.A.Meyer (Rinchen), Glycyrrhizauralensis Fisch (Gancio), Saposhnikoviadivaricate (Tnucz) Schis-chk (Fangfeng), Aconitum Carmichael Debx (Fuzi) и Ligusticum chuan2xiong Hort (Chuanxiong). Използвайки мрежово-базиран системен биологичен анализ, ние предвидихме 194 потенциални цели в основните предписания замозъчен инфаркт. 45 ключови цели от основните предписания бяха получени при лечението намозъчен инфаркт,което предполага, че свързаният механизъм може да е тясно свързан с TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. Чрез анализа на генната онтология и Киото Енциклопедия на гените и геномите открихме, че свързаните сигнални пътища са включени главно в сигналния път PI3K-Akt, TNF сигналния път, AGE-RAGE сигналния път и т.н. Заключение: Необходимо е изгонване на вятъра и облекчаване на повърхността и затопляне на далака и бъбрека като метод за лечение намозъчен инфарктв "Qian Jin Yao Fang". Основните предписания бяха използвани зацеребрална инфарктлечение за многокомпонентно, многоцелево и многоканално взаимодействие, като PI3K-Akt сигнален път, TNF сигнален път, AGE-RAGE сигнален път и т.н. Ключови думи—"Qian Jin Yao Fang",мозъчен инфаркт, извличане на данни, мрежова фармакология

Цистанчеиманеврозащитенефекти

I. ПРЕДИСТОРИЯ

Qian Jin Yao Fang е важен академичен труд на Sun Simiao - известен лекар от династията Tang, който се фокусира върху синдромната диференциация на органите и въплъщава идеите за лечение и опита на Sun Simiao в диагностиката и лечението на различни заболявания [1].Мозъчен инфаркте често срещано заболяване, което често се характеризира с внезапна кома, хемиплегия, изкривен език, афазия или афазия и частично изтръпване. Честотата на заболяването нараства и има все по-млада тенденция [2]. Sun Simiao има богат клиничен опит в лечението намозъчен инфаркт, което се обсъжда отделно в "Qian Jin Yao Fang"[3]. Съответните предписания бяха търсени в „Qian Jin Yao Fang“ с ключовите думи „мозъчен инфаркт“, „параноя“, „неудобство в говора“ и „орално неразположение“. Основните предписания и правила за употреба на наркотици бяха разкопани с помощта на спомагателната платформа на традиционния китайски медицинска наследственост и болестните цели на основните предписания бяха анализирани от мрежова фармакология, за да се проучи напълно съвременното фармакологично значение на Sun Simiao при лечението намозъчен инфаркт.

Бо Лиу, Зи-Сянг Коу

Бо Лю е от Тиендзинския университет по традиционна китайска медицина, Тиендзин, Китай

Zi-Xiang Kou е от Асоциираната болница за традиционна китайска медицина към Тиендзинския университет по традиционна китайска медицина, Тиендзин, Китай

II. МЕТОДИ

А. Анализ на терапевтичното предписание в "Qian Jin Yao Fang" замозъчен инфаркт

л) Критерии за включване и изключване на предписания: Предписанията замозъчен инфарктв "Qian Jin Yao Fang" бяха събрани. Съответните предписания бяха търсени в "Qian Jin Yao Fang" с ключовите думи "мозъчен инфаркт", "параноя", "дефект на говора" и "морално неразположение". Рецепти със специфични лекарства, рецепти с несигурни ефекти, неорални рецепти бяха изключени. Най-накрая беше включено в 100 рецепти.

2) Стандартизирани имена на билки: Имената на традиционната китайска медицина са стандартизирани според традиционната китайска медицина [4] и Големия речник на традиционната китайска медицина [5].

3) Въвеждане и обработка на рецепти: Те бяха последователно импортирани в Excel 2016 и „Помощна платформа за наследяване на китайската медицина V2.5“ след сортиране на всички рецепти. Двама изследователи прегледаха съответно, за да гарантират точността на данните.

4) Анализ на извличане на данни: Това проучване направи статистически анализ на дозираната форма, честотата на лекарството, четири знака, пет вкуса. меридиан тропизъм и видове на 100-те рецепти за лечение намозъчен инфарктв „Qian Jin Yao Fang“ чрез модулите „Анализ на данни“ и „Статистически отчет“ на Excel 2016 и „Помощна платформа за наследяване на китайската медицина V2.5“. В допълнение, въз основа на метода на правилата за асоцииране , статистически са обработени 100 рецепти. Според броя на предписанията степента на подкрепа е 20, а нивото на доверие е 0,8 [6]. Основната рецепта беше получена и показана визуално в мрежата. И накрая, чрез закона за давността между рецептите. степента на корелация беше 8, а степента на наказание беше 2 [7]. Освен това, основната комбинация и новото предписание бяха получени с помощта на основния алгоритъм на клъстерен анализ и комплексен системен ентропиен клъстерен анализ.

B.Анализ на основното предписание в "Qian. Jin YaoFang" замозъчен инфаркт

l) Създаване на целева база данни за лекарствени заболявания: Степента на орално използване (OB) [8] и фармакокинетичната стойност (DL) [9] бяха използвани като ограничаващи условия за скрининг на активните компоненти в базата данни във фармакологията на традиционната китайска медицина база данни и платформа за анализ (TCMSP) [3], целите в основните предписания бяха скринирани и общите цели бяха извлечени, за да се формира базата данни за целеви лекарства. В базата данни OMIM [10], базата данни Genecard [11] и базата данни PharmGkb [12], съответната цел на заболяването беше търсена с "мозъчен инфаркт" като ключова дума и целта на заболяването на "мозъчен инфаркт" се формира след извличане на пресечната точка. Получената цел на лекарството беше картографирана към целта на заболяването. В допълнение, целта за директно действие на основното предписание при лечението намозъчен инфарктсе получава чрез пресичане.

2) Създаване на мрежа за взаимодействие протеин-протеин; Целта за директно взаимодействие беше импортирана в базата данни STRING [13] и видът беше ограничен до „човек“. В допълнение, минималният праг на взаимодействие беше зададен на 0.95 и беше получена съответната мрежа за взаимодействие на протеини. Освен това беше анализирано молекулярното взаимодействие и бяха записани типът и оценката на взаимодействието протеин-протеин.

3) Анализ на обогатяване на биологични функции и пътища, свързани с основните предписания: Инструментът Bioconductor [14] беше използван за решаване на биологичната енергия и функция, съответстващи една на друга в ядрото. С помощта на софтуер R, прагът P< 0.05="" was="" set.="" the="" enrichment="" analysis="" of="" the="" go(gene="" ontology)biological="" process="" and="" kegg(kyoto="" encyclopedia="" of="" genes="" and="" genomes)signal="" pathway="" was="" carried="" out="" for="" the="" corresponding="" targets.="" besides,="" the="" drawing="" was="">

III. РЕЗУЛТАТИ

А. Анализ на лекарствената форма на рецептата

Фармацевтичните лекарствени форми включват рецепти, включващи отвара, алкохол, прах, терапевтичен агент, мехлем, хапчета и т.н. Отварата е основната форма, представляваща около 61 процента от общото количество, както е показано в таблица 1.

Таблица 1 Лекарствени форми с рецепта за мозъчен инфаркт

B. Симптоми на ефектите на рецептата

Основните симптоми, включени в 100 предписания, са дисфория, дисфония и т.н., чрез анализ на извличане на данни с неблагоприятно движение на един крайник като основни симптоми, както е показано в таблица 2.

Таблица 2 Симптоми за мозъчен инфаркт

C. Честотен анализ на традиционната китайска медицина

Предписанията за мозъчен инфаркт в "Qian Jin Yao Fang" бяха широко използвани. 152 лекарства бяха използвани в 100 предписания. Най-често използваното лекарство е Cinnamomum cassia Presl (Rougui). Имаше 18 билки, чиято честота беше по-голяма или равна на 20. Първите 5 лекарства бяха Cinnamomum cassia Pres (Rougui), Glycyrrhiza uralensis Fisch (Gancio), Saposhmikoviadivaricata (Truc3) Schick (Fangfeng), Ligusticum chuanxiong HorAChuanxiong) и Herba Ephedra ( Mahuang), както е показано в таблица 3.

Таблица 3 Лекарства с честота по-голяма или равна на 20 в рецептите

D. Класификация на билките

Билките са класифицирани според техните синдромни ефекти в "традиционната китайска медицина" [4]. Резултатите показват, че това са главно лекарства за тонизиране на дефицит, лекарства за повърхностно облекчаване и лекарства за изчистване на топлината, както е описано подробно в таблица 4.

Таблица 4 Разпределение на лекарствените форми на лекарства за мозъчен инфаркт в "Qian Jin Yao Fang

E. Анализ на четири знака, пет вкуса и меридиан тропизъм на традиционната китайска медицина

Четирите знака, петте вкуса и меридианният тропизъм бяха анализирани статистически въз основа на Големия речник на традиционната китайска медицина (TCM) и Големия речник на традиционната китайска медицина (Речник на традиционната китайска медицина). Сред 152 лекарства, честотата на топло лекарство е най-голяма (448 пъти). Сред петте вкуса, честотата на наркотиците на пикантното лекарство е най-висока (554 пъти). В меридианния тропизъм, лекарствата на меридиана на далака са най-много с 494 пъти, както е показано на фигура 1.

F. Комбинация за лекарствена съвместимост и корелационен анализ

Имаше 10 често използвани лекарствени комбинации, а най-честите лекарствени комбинации бяха "Glycyrrhiza uwalensis Fisch и Cinnamomum cassia Pres!" с честота 39, следван от "Sapashnikovia diver Licata(Truck) Schischk, Cinnamomum cassia Pres!" с честота 36 според анализа на правилата за асоцииране (виж Таблица 5). Бяха анализирани правилата за асоцииране на лекарства на двойки лекарства и комбинации от лекарства и правила за асоцииране на лекарства с увереност, по-голяма или равна на 0,875 (виж Таблица 6). Извличането на данни показа, че предписанията на "Ocean Jin Yao Fang" Церебрален инфаркт са били: Herba Ephedra, Cimmamomum cassia Presl, Saposhnikovia divaricate (Truck) Schischk, Glycyrrhiza uralensis Fisch, Ligusticuam chuanxiong Hort. Aconitum Carmichael Debt. Анализът на правилото за предписание е показан на фигура 2.

Ж. Нов комбиниран анализ

Двойките лекарства, чийто коефициент на корелация беше повече от 0.07, бяха извлечени с помощта на основния алгоритъм на клъстерен анализ и комплексен системен ентропиен клъстерен анализ (Таблица 7). Въз основа на основната лекарствена комбинация бяха получени четири нови предписания чрез използване на неконтролиран алгоритъм за йерархично клъстериране на ентропия, както е показано в таблица 8.

З. Взаимодействие между лекарства и болестни цели

Картирайте получените 246 основни предписани цели с 3596 цели, свързани с мозъчен инфаркт, за да получите 194 пресечни цели, които са потенциалните цели на основните предписания при лечението на мозъчен инфаркт, и начертайте диаграма на Venn на заболяване и компонентни цели, като показано на Фигура 3. Целта на пресичане беше въведена в базата данни STRING, за да се получи мрежа за взаимодействие на PPI-протеин, която съдържаше 194 възли със среден локален коефициент на групиране 0.36 и P-стойност от<1.0e-16, as="" shown="">

л. Анализ на пътя на свързани цели

Базата данни DAVID беше използвана за анализиране на обогатяването на биологичните процеси на GO за 45 ключови цели с P-value<0.05 as="" the="" cut-off="" point.="" 724="" go="" items="" were="" obtained="" with="" r="" software="" and="" go="" functional="" enrichment="" analysis,="" including="" 680="" biological="" processes="" such="" as="" steroid="" response,="" cell="" response="" to="" chemical="" stress,="" response="" to="" metal="" ions,="" and="" cell="" response="" to="" drugs,="" and="" 680="" items="" composed="" of="" membrane="" raft,="" membrane="" microstructure="" domain,="" membrane="" region,="" neuronal="" cell="" body,="" cyst="" cavity,="" and="" so="" on.="" dna="" binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-like="" protein="" ligase="" binding,="" rna="" polymerase="" ii-specific="" dna-binding="" transcription="" factor="" binding,="" ubiquitin-protein="" ligase="" binding,="" phosphatase="" binding,="" protein="" phosphatase="" binding,="" and="" other="" molecular="" functions="" were="" obtained,="" as="" shown="" in="">

Таблица 6 Правила за асоцииране на лекарства (Доверие по-голямо или равно на 0.875)

Таблица 7 Анализ на коефициента на корелация на лекарствената двойка

Таблица 8 Нови предписания, базирани на ентропийно йерархично групиране

Фигура 3 Диаграма на Venn на основното предписание и заболяване

Фигура 4 Диаграма на взаимодействие лекарство-мишена

Фигура 5 Анализ на обогатяване на GO на основни предписани цели

Фигура 6 Анализ на обогатяване на KEGG на основни предписани цели

Според анализа на функционалното обогатяване на KEGG, пътищата на основното предписание при лечението на мозъчен инфаркт са били включени главно в сигналния път PI3K-Akt, сигналния път на TNF, сигналния път на AGE-RAGE, хепатит В и други сигнални пътища. Той посочи, че активните компоненти на основното предписание играят роля в лечението на мозъчен инфаркт по множество пътища, което показва, че активните компоненти на основното предписание играят роля в лечението на мозъчен инфаркт по множество пътища (Фигура 6).

IV. ДИСКУСИЯ

Лечение на мозъчен инфаркт, четирите знака са топли, а петте вкуса са люти. Cinnamomum cassia Presl. Herba Ephedra. Saposhmikovia divaricate(Trucs)Schischk Ligusticum chuanxiong hort и други лекарства са високочестотни лекарства и всички те са лютиви и топли продукти в статистиката за честотата на употребата на лекарства. Сун Симиао обърна голямо внимание на комбинираното използване на лекарствени форми при лечение на мозъчен инфаркт, при което отварата е основната лекарствена форма. Отварата има предимствата на бързото усвояване и навременната ефикасност, тъй като мозъчният инфаркт често настъпва бързо [15]. Междувременно Sun Simiao също е добър при употребата на алкохолни препарати; тъй като алкохолът може да насърчи движението на Чи и кръвта, засилвайки усвояването на лекарства [16]. Подчертава се, че патогенът на вятъра е важна причина за мозъчен инфаркт в Chao Yuanfang (Sun Simiao Ocean Jin Yao Fang том 8 и Outer Taiwan Secret Essentials на Wang Tao).

При лечението на мозъчен инфаркт Сун Симиао придава значение на разсейването на вятъра и облекчаването на повърхността и обръща голямо внимание на топлината на органите. Резултатите от извличането на данни показват, че лекарствата за тонизиране на дефицит представляват голяма част от статистическия анализ на класификацията на лекарствата; В същото време Sun Simiao обикновено използва топли продукти като Cinnamomum cassia Presl, Panax ginseng CAMeyer и Acomituam Carmichael Debx за тонизиране на далака и бъбреците. Sun Simiao също поставя голям акцент върху затоплянето и тонизирането на далака и бъбреците. Друг пример са четирите основни комбинации и четири нови предписания, получени чрез анализ на ентропийно групиране. Като вземем рецепта едно като пример, рецептата е съставена от Aconitum carmichgeli. Aconitum Carmichael Debx, Ligusticum chuanxiong Hort, Herba Ephedra и Cinnamomum cassia Presl, които могат да затоплят черния дроб и бъбреците, да разсеят студа и да подхранват кръвта и да подхранват, докато разпръскват вятъра и облекчават повърхността на Herba Ephedra, насърчавайки кръвообращението и премахвайки застоя на кръвта Ligusticum chuanxiong Hort, насърчаване на чи и драгажни обезпечения.

Анализът на топологията на мрежата на PPI получи 45 ключови цели на основните предписания при лечението на мозъчен инфаркт, което предполага, че свързаният механизъм може да е тясно свързан с целите TP53, STAT3, AKT1, MYC, FOS. TP53 (туморен протеин P53) е ген, кодиращ протеин, той съобщава, че улавянето на свободните радикали едаравон потиска индуцираната от рентгенови лъчи апоптоза в MOLT-4 клетки чрез инхибиране на p53 [17. STAT3 е член на семейството на STAT протеини, той предполага, че лечението с мелатонин подобрява увреждането на мозъка поне частично чрез изместване на фенотипа на микроглията от провъзпалителна към противовъзпалителна полярност по STAT3-зависим начин [18]. Активирането на AKTI е замесено като основен фактор за оцеляването на невроните след исхемичен инсулт и се съобщава, че множество невропротективни агенти са показали, че увеличават активността на Akt, което предполага, че този протеин представлява основен механизъм за клетъчно спасяване след нараняване [191. MYC е протоонкоген и кодира ядрен фосфопротеин, който играе роля в прогресията на клетъчния цикъл, настоящите открития показват, че свръхекспресията на SOD1 отслабва активирането на NF. kappa B след преходен FCI при мишки и че предотвратяването на това ранно активиране може да блокира експресията на вредни гени надолу по веригата като MYC, като по този начин намалява исхемичното увреждане [20]. FOS (Fos Proto-Oncogene, AP-1 Transcription Factor Sub-unit) е ген, кодиращ протеин, направено е заключението, че TMS има терапевтичен ефект върху мозъчния инфаркт според насърчаването на експресията на FOS на мозъчната кора при плъхове с мозъчен инфаркт. Горният анализ показва, че предвидените ключови мишени са важни за развитието и прогресията на мозъчния инфаркт.

Обогатяването на функцията GO и сигналният път на KEGG на основното предписание на Sun Simiao за мозъчен инфаркт бяха предсказани чрез анализа на пътя на основното предписание на мозъчен инфаркт. Тъй като беше установено, че неговата биологична функция е концентрирана главно в много аспекти, като възпалителна реакция и апоптоза. PI3K-Ak сигналният път е важен сигнален път за насърчаване на оцеляването на нервните клетки. Cai Jun и др.[21] потвърдено чрез експерименти, че мозъчно-защитният механизъм на тонизиране на традиционната китайска медицина върху модел на плъхове с остра церебрална исхемия-реперфузионно увреждане може да бъде свързан с регулиране нагоре на експресията на AKT, p-AKT в PI3K/AKT сигналния път и насърчаване на фосфорилирането на AKT , което показва, че традиционната китайска медицина може да регулира периферните възпалителни цитокини. В резултат на това може да намали мозъчния оток и да защити мозъчната тъкан. TNF е важен провъзпалителен цитокин, за който е доказано, че е тясно свързан с възпалителния отговор след мозъчен инфаркт [22]. Zhang Juanli et al [23] потвърдиха, че свързаните компоненти могат да играят невропротективна роля при пациенти с мозъчен инфаркт чрез регулиране на TNF мишените за инхибиране на възпалителния отговор и апоптозата. Сигналната пътека AGE-RAGE също е важна сигнална пътека. Някои проучвания потвърждават, че може да насърчи възстановяването на невроните чрез биологични процеси като апоптоза и възпаление и да постигне ефект на лечение на мозъчен инфаркт.

V. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Най-общо казано, лечението на мозъчен инфаркт на Sun Simiao е получено за разсейване на вятъра и облекчаване на повърхността, затопляне и тонизиране на далака и бъбрека чрез методите за извличане на данни и мрежова фармакология. Механизмът на лечение може да бъде свързан с възпалителна реакция и апоптоза и много сигнални пътища, като PI3K-Akt сигнален път, TNF сигнален път, AGE-RAGE сигнален път и т.н., могат да го повлияят.

ПРЕПРАТКИ

[1] WZYang, ZLZhang и JXBao, „Очертанията на Jinkui при подготовката за спешен Qian Jin Yao Fang,“ Chinese Journwaleftraditional Chinese Medicine, vol.32, no.08, pp.3388-3390,2017.

[2] WW Chen, H. Sui и LYMa, „Епидемичен статус, превенция и лечение на сърдечно-мозъчно-съдови заболявания в Китай, „Превенция и лечение на сърдечно-съдови и мозъчно-съдови заболявания, vol.16, no.02 pp.{{4 }}, 2016 г.

[3] XJ Xiong" Конотацията на "мозъчен инфаркт" в древни времена и опитът с отварата "QianJin Yao Fang" Xiao Shusheng при лечение на мозъчен инфаркт и мозъчен кръвоизлив," Китайски вестник за традиционна китайска медицина, том 2020, бр. 12, стр.2725-2734.

[4] XM Gao, Традиционна китайска медицина. Пекин: Китайска традиционна китайска медицина Press.2017.

[5] Нанкински университет по традиционна китайска медицина, Голям речник на традиционната китайска медицина, Шанхай: Shanghai Science and Technology Press, 2006 г.

[6] XWZeng „Изследване на методите за извличане на данни на правила за асоцииране,“ Компютър и модернизация, № 09, стр.90-92,2006.

[7] SHTang, JX Chen и HJ.Yang. "Изследователска идея за рецепта. Откриване на традиционната китайска медицина, базирана на метода на групиране на комплексна система Entropy", Wald Science and Technology, том 11, стр. 225-228, 2009 г. .

[8] X. Xu, W.Zhang и C.Huang, "Нов хемометричен метод за предсказване на оралната бионаличност при хора", Int JMol Sci vol.13,m. 6. стр. 6964-6982, 2012 г.

[9]З. Liu, J.Wang и W.Zhou, „Системни подходи и полифармацевтична кология за откриване на лекарства от билкови лекарства: пример с използване на Glycyrrhiza uralensisFisch, „J Ethnopharmacol, vol.146,no3, pp. 773-793,2013.

[10] JSAmberger, CABochini и AFScatt, "org: използване на знания в отношенията между фенотип и ген", Nucleic Acids Res, vol.47, no.D1,pp.1038-1043,2019.

[11] M.Safran, I Dalah, J.Alexander, N. Rosen, TI Stein, M Shmoish, N. Native, L. Bahir, T.Doniger, H Krug, A.Sirota-Madi, T.Olender, Y .Голан, Г.Стелцер,А. Harel и D.Lancet, "GeneCards Version3: the human gen integrator, "Database, 2010.

[12]T.Mitra-Ghosh, SPCallisto, JKLamba,RPRemmdl,AKBirn-

baum, JMBarbarino, TEKlein и RBAltman, "PharmGKB обобщение: път на ламотрижин, фармакокинетика и фармакодинамика," Pharmacoeneties and Geomics, vol.30, no.4, p. 81-90.2020 г.

[13]CvMering, „STRING: база данни за прогнозирани функционални асоциации между протеини, „Nudeic Acids Researc, vol.31, no.1, pp.258-261,2003.

[14] J. Stanstrup, C. Brockling, R. Helmus, N. Hoffimann, E. Мате, Т. Naake, L. Nicolotti, K Peters, J. Rainer, R. Salkk, T. Schulze, E. Schymanski, M. Stravs, E. Thevenot, H. Treutler, R. Weber, E. Уилихаген, М. Witting и S.Ncumann, „The metaRbolom ics Too-lbox in Bioconductor и извън него“, Metabolites vol.9,no.10,pp.200 -200,2019.

[15] MF. "Анализ на причините и метод за справяне с недобрата реакция в отвара от традиционната китайска медицина", Практическо използване на различни записи на традиционната китайска медицина том 37, № 3, стр.511=512.2021.

[16] BYZhan, XFChe и BCWei, „Напредък в изследванията на алкохолните агенти на традиционната китайска медицина, „информация за традиционната китайска медицина, стр. 120-122.2010.

[17]Н. SASANO, A. ENOMOTO, Y.HOSOL, Y.KATSUMURA, Y.MATSUMOTO, K. SHIRAISHL, K MIYAGAWA, H.IGAKI и K. NAKAGAWA. MOLT 4Celk, „Journal of Radiation Research, vol. 48, № 6, стр.495-503,2007

[18] ZJLiu, YYRan и SY Qie "Мелатонинът предпазва от исхемичен инсулт чрез модулиране на поляризацията на микроглия/макрофаги към противовъзпалителен фенотип чрез STAT3 пътека," CNS Neurosci Ther, том. 25, № 12, стр.1353-1362.2019.

[19] J.Li, J.Lang и.Zeng, "Akt1 генна делеция и инсулт, "J Neurol Sa, vol. 2699, бр. 1-2. стр. 105-1l2.2008.

[20] CYHuang, M. Fujimura, N.Costa, YY.Chang и PH Chan, „SOD1 намалява NF-KB и c-Myc експресията в Mic след преходна фокална церебрална исхемия, „Journal of Cerebral Blood Flos & Metabol ismL, vol.21, no.2, pp.163-173,2001.

[21] J.Cai, JPZhang и H. Yao, „Ефект на отварата Buyang Huamwu върху AKT и p-AKT протеиновата експресия в мозъчната тъкан на плъхове с остра церебрална исхемия-реперфузия,“ Китайски вестник за експериментална фармацевтика, стр. { {3}}, 2015 г.

[22] D.Zhao, N. Hou и M. Cui, „Повишеният Т-клетъчен имуноглобулин и муцин домейн 3 положително корелират със системното ниво на IL-17 и TNF-алфа в острата фаза на исхемичния инсулт,“ J Clin Immunol, vol. 31, № 4, стр.719-727,201 1.

[23] JLZhang, H.Li и WJWang, „Да изследваме механизма на комбинацията от Salvia miltiorrhiza и Cortex moutan срещу церебрално исхемично увреждане въз основа на мрежова фармакология, „Research cmd DevelopmentofNatwal products, vol.33, no.01, pp .103-113.2021 г.