Проучване на ролята на APRIL в патогенезата на IgA нефропатия

С тежко бреме на заболяването и ограничени възможности за лечение, IgA нефропатията спешно се нуждае от решение.

Да започнем с това, че професор Lu Jicheng първо разработи тежестта на заболяването и статуса на лечение на IgA нефропатия от текущото състояние на заболяването. Той спомена, че IgA нефропатията е най-често срещаното първично гломерулно заболяване в света, с отлагане на IgA в гломерулната мезангиална област като негова патологична характеристика [1-4]. Въпреки че IgA нефропатията често е клинично безсимптомна, приблизително 25-30% от пациентите бавно прогресират до бъбречна недостатъчност в рамките на 20-25 години [5]. В моята страна има около 4,59 милиона възрастни пациенти с IgA нефропатия, от които около 570 000 са диагностицирани. Заболяването се среща предимно при млади хора, като около 80% от пациентите са на възраст от 20 до 59 години. Средната възраст при първа диагноза е между 30,5 и 40 години. , няма значителна разлика в съотношението между половете [6,7].

Кликнете върху Cistanche за бъбречно заболяване

По отношение на лечението, понастоящем няма лечение за IgA нефропатия и поддържащите мерки се използват главно в клиничната практика. Въз основа на резултатите от проучването TESTING, рискът от бъбречна недостатъчност при пациенти с IgA нефропатия, които получават поддържащо лечение, се увеличава със 7,8% на година и близо 80% от пациентите могат да развият бъбречна недостатъчност в рамките на 1{{17 }} години. Хормоналната терапия може да намали риска от бъбречна недостатъчност с 40%, но 50% от пациентите все още могат да развият краен стадий на бъбречно заболяване (ESKD) в рамките на 10 години [8]. В допълнение, професор Lu Jicheng подчерта, че нивото на протеинурия е ключов фактор, който влияе върху прогнозата на заболяването. При всяко 20% увеличение на нивото на протеинурия рискът от бъбречна недостатъчност или смърт се увеличава с 26%, а при всяко 40% увеличение рискът се увеличава с 58% [9]. В сравнение с пациенти с нива на протеинурия под 0,3 g/ден, пациентите с нива на протеинурия над 2,0 g/ден имат 38-кратно по-висок риск от бъбречни комбинирани крайни събития [10].

Обърнете еднакво внимание на теорията и изследванията, за да изследвате ролята на APRIL в патогенезата на IgA нефропатия

През последните години изследванията върху патогенезата на IgA нефропатията продължават да отбелязват нов напредък. Понастоящем най-международно признатата патогенеза на IgA нефропатията е теорията за "четирите удара". Този изглед обобщава факторите за възникване, процеса на развитие, факторите на влошаване, процеса на прогнозиране и прогнозата на това заболяване и ефективно ръководи клиничната практика и практика.

Професор Lu Jicheng предостави подробно тълкуване на тази теория [11]. Първият от "четирите удара" е циркулирането на високи нива на Gd-IgA1 в тялото на пациента, което е иницииращият фактор в хода на заболяването. Вторият удар включва Gd-IgA1 като автоантиген, предизвиквайки производството на автоантитела в тялото. Третият удар е, че образуваните анти-захарни антитела и галактозо-дефицитен IgA1 образуват циркулиращи имунни комплекси и се отлагат в бъбреците. Четвъртият удар е, че тези патогенни имунни комплекси преминават през прозорците на гломерулните ендотелни клетки и се отлагат в гломерулния мезангиум, като по този начин активират пътя на комплемента и причиняват гломерулно увреждане [11].

През 1998 г. учените идентифицираха APRIL като 13-ия член на суперсемейството на тумор некротизиращия фактор (TNF) и неговият кодиращ ген е TNFSF13 [12]. Впоследствие, в анализ на проучване за асоцииране в целия геном (GWAS), беше установено, че TNFSF13 е ключов кандидат локус, свързан с гломерулни лезии при пациенти с IgA нефропатия [13]. Освен това, от гледна точка на „четири удара“, АПРИЛ играе ключова роля главно в първия етап, тоест засяга целия болестен процес нагоре. По-конкретно, APRIL значително увеличава производството на Gd-IgA1 в тялото чрез насърчаване на активирането на B клетките. Gd-IgA1 е основният автоантиген при IgA нефропатия и неговото прекомерно производство и анормална агрегация са иницииращите фактори, които предизвикват последващо образуване на имунен комплекс и увреждане на бъбреците [14].

В допълнение към теоретичната подкрепа, съответните проучвания също подкрепят важната роля на APRIL в патогенезата на IgA нефропатия. Проучване, проведено от Първа болница на Пекинския университет, събра проби от 166 пациенти с IgA нефропатия и 77 здрави контроли между януари и август 2014 г. Нивото на APRIL в тяхната плазма беше открито чрез ELISA технология, а експресията на mRNA на APRIL и неговия рецептор беше открита с помощта на относителен количествен PCR метод. Резултатите от изследването показват, че нивата на APRIL при пациенти с IgA нефропатия са значително по-високи от здравите хора и техните нива са в положителна корелация със съотношението Gd-IgA1/IgA1. Освен това анализът на данните показа, че пациентите с по-високи нива на APRIL често показват по-високи нива на протеин в урината и по-нисък eGFR, което предполага, че те може да са в по-напреднали стадии на хронично бъбречно заболяване (стадий 4-5 CKD) [15]. Тези открития подчертават потенциала на APRIL като нова терапевтична цел и неговото инхибиране може да отвори нови пътища за предотвратяване на прогресирането на IgA нефропатия.

Публикувани са резултатите от изследването на лекарствата, насочени към АПРИЛ, които показват впечатляваща ефикасност

Въз основа на теорията за "четирите удара", областта на лечение на IgA нефропатия постави началото на нов пробив. Професор Lu Jicheng представи на конференцията, че таргетните лекарства за имунитет на чревната лигавица, инхибиторите на BAFF/APRIL и леченията, насочени към терминалния път на комплемента, са се превърнали в горещи точки за настоящи изследвания. Понастоящем са разработени четири лекарства, насочени към APRIL, за лечение на IgA нефропатия, сред които Sibeprenlimab (VIS-649) е особено привличащ вниманието.

Sibeprenlimab е хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло, което блокира производството на патогенен IgA1 чрез свързване и неутрализиране на активността на APRIL, осигурявайки нова терапевтична възможност за лечение на IgA нефропатия. При експерименти с животни 16 6-седмични женски мишки с IgA нефропатия бяха разделени на две групи. Едната група получава лечение със Sibeprenlimab, а другата група получава лечение с изотипно контролно антитяло, което се инжектира интравенозно веднъж седмично за общо 4 седмици. Резултатите показват, че Sibeprenlimab може значително да намали серумните нива на IgA и да намали бъбречните имунни отлагания [16].

В клиничното проучване клиничното проучване фаза 2b на Sibeprenlimab разделя на случаен принцип 155 пациенти с IgA нефропатия в 4 групи. Три групи са получили лечение със сибепренлимаб в дози от 2 mg/kg (38 души), 4 mg/kg (41 души) и 8 mg/kg (38 души), а последната група от 38 души е получила плацебо, прилагано веднъж месечно чрез интравенозна инфузия в продължение на 12 месеца, а времето за проследяване е 16 месеца.

Резултатите показват, че по отношение на ефикасността, след 12-месечно лечение, 24-часовите съотношения протеин/креатинин в урината на групите на 2 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg сибепренлимаб и групата на плацебо бяха средно в сравнение с изходното ниво. Той е намален с 47,2±8,2%, 58,8±6,1%, 62.0±5,7% и 20,0±12,6%, показвайки зависима от дозата връзка.

След 12 месеца лечение, средната скорост на гломерулна филтрация намалява със 7,4 ml/min/1,73 ㎡ в сравнение с плацебо. Въпреки това, средната скорост на гломерулна филтрация на пациентите в групата на Sibeprenlimab 4 mg не само не спадна бързо, но дори се увеличи. Средната скорост на гломерулна филтрация на двете групи се различава със 7,6 ml/min/1,73 ㎡.

По отношение на фармакодинамиката сибепренлимаб почти напълно и последователно потиска серумните нива на APRIL по дозозависим начин както в групите на сибепренлимаб от 4 mg, така и в 8 mg. След преустановяване на сибепренлимаб средните нива на APRIL се връщат към изходното ниво с дозозависим фармакокинетичен профил. По отношение на безопасността Sibeprenlimab има добър профил на безопасност, с ниска честота на сериозни нежелани събития и без повишен риск от инфекция [17].

Професор Lu Jicheng посочи, че в момента възможностите за лечение на IgA нефропатия са ограничени. Следователно напредъкът в изследванията на Sibeprenlimab може не само да промени текущия статус на лечение, но и да предостави новата научна основа за бъдещи стратегии за управление на болестта. Понастоящем са в ход клинични изпитвания фаза III на лекарството, целящи цялостна оценка на неговата безопасност и ефективност при по-широка популация пациенти. Това мащабно проучване планира да набере общо 470 пациенти с IgA нефропатия, включително китайски пациенти, за да осигури разнообразие и представителност на данните. Професор Лу каза, че очаква с нетърпение окончателните резултати от това изследване. Той вярва, че тези резултати от изследване демонстрират значението на медицинските изследвания за подобряване на резултатите и качеството на живот на пациентите и също така вдъхновяват глобалните изследвания да продължат да изследват още непознати области.

В края на срещата проф. Лиу Хонг направи заключителна реч. Тя изтъкна, че стратегическото приложение на „източници на цели“ е от решаващо значение за лечението на много заболявания. Особено при лечението на IgA нефропатия, клиничните проучвания на Sibeprenlimab показват, че той може да се намеси в началните етапи на развитие на заболяването, като по този начин се постигат добри клинични терапевтични ефекти. Според данни от клинични изследвания сибепренлимаб не само намалява съотношението 24-час протеин/креатинин в урината, но също така ефективно забавя намаляването на скоростта на гломерулна филтрация. В същото време месечната честота на дозиране на Sibeprenlimab и добрият профил на безопасност осигуряват удобство за клинично приложение. В обобщение, сибепренлимаб има голям потенциал при лечението на IgA нефропатия и се очаква прецизното лечение на IgA нефропатия да бъде прилагано в бъдеще.

Как Cistanche лекува бъбречно заболяване?

Цистанчее традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на различни здравословни състояния, включителнобъбрекзаболяване. Получава се от изсушени стъбла наЦистанчеdeserticola, растение, произхождащо от пустините на Китай и Монголия. Основните активни компоненти на цистанхата сафенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за които е установено, че имат благоприятен ефект върхубъбрекздраве.

Бъбречното заболяване, известно още като бъбречно заболяване, се отнася до състояние, при което бъбреците не функционират правилно. Това може да доведе до натрупване на отпадъчни продукти и токсини в тялото, което води до различни симптоми и усложнения. Cistanche може да помогне за лечение на бъбречно заболяване чрез няколко механизма.

Първо, установено е, че цистанче има диуретични свойства, което означава, че може да увеличи производството на урина и да помогне за елиминирането на отпадъчните продукти от тялото. Това може да помогне за облекчаване на тежестта върху бъбреците и предотвратяване на натрупването на токсини. Като насърчава диурезата, цистанхата може също да помогне за намаляване на високото кръвно налягане, често срещано усложнение на бъбречно заболяване.

Освен това е доказано, че цистанче има антиоксидантни ефекти. Оксидативният стрес, причинен от дисбаланс между производството на свободни радикали и антиоксидантната защита на организма, играе ключова роля в прогресирането на бъбречните заболявания. помагат за неутрализиране на свободните радикали и намаляване на оксидативния стрес, като по този начин предпазват бъбреците от увреждане. Фенилетаноидните гликозиди, открити в цистанхата, са особено ефективни при отстраняването на свободните радикали и инхибирането на липидната пероксидация.

Освен това е установено, че цистанхата има противовъзпалителни ефекти. Възпалението е друг ключов фактор за развитието и прогресирането на бъбречно заболяване. Противовъзпалителните свойства на Cistanche спомагат за намаляване на производството на провъзпалителни цитокини и инхибират активирането на задължителните пътища на възпалението, като по този начин облекчават възпалението в бъбреците.

Освен това е доказано, че цистанхата има имуномодулиращи ефекти. При бъбречно заболяване имунната система може да бъде нарушена, което води до прекомерно възпаление и увреждане на тъканите. Cistanche помага за регулирането на имунния отговор чрез модулиране на производството и активността на имунните клетки, като Т клетки и макрофаги. Тази имунна регулация помага за намаляване на възпалението и предотвратява по-нататъшно увреждане на бъбреците.

Освен това е установено, че цистанхата подобрява бъбречната функция чрез насърчаване на регенерацията на бъбречните тръби с клетки. Епителните клетки на бъбречните тубули играят решаваща роля във филтрирането и реабсорбцията на отпадъчни продукти и електролити. При бъбречно заболяване тези клетки могат да бъдат увредени, което води до нарушена бъбречна функция. Способността на Cistanche да насърчава регенерацията на тези клетки помага за възстановяване на правилната бъбречна функция и подобрява цялостното здраве на бъбреците.

В допълнение към тези директни ефекти върху бъбреците, е установено, че цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи в тялото. Този холистичен подход към здравето е особено важен при бъбречно заболяване, тъй като състоянието често засяга множество органи и системи. Доказано е, че che има защитни ефекти върху черния дроб, сърцето и кръвоносните съдове, които обикновено са засегнати от бъбречно заболяване. Като насърчава здравето на тези органи, цистанхата помага за подобряване на цялостната бъбречна функция и предотвратява по-нататъшни усложнения.

В заключение, цистанче е традиционно китайско билково лекарство, използвано от векове за лечение на бъбречни заболявания. Активните му компоненти имат диуретично, антиоксидантно, противовъзпалително, имуномодулиращо и регенеративно действие, което спомага за подобряване на бъбречната функция и предпазва бъбреците от по-нататъшно увреждане. , цистанче има благоприятен ефект върху други органи и системи, което го прави холистичен подход за лечение на бъбречни заболявания.