Изследване на умората при възпалителни заболявания на червата

Анджали Моне. Комал Лахани. Арун Сваминат

А. Носерино А. Нгуен А. МонеК. ЛаханиА. Сваминат

М. Агравал

РЕЗЮМЕ

Уморае обременяващ, многоизмерен и многофакторен симптом, който е свързан с широк спектър от хронични заболявания, по-конкретно възникващи при почти 50 процента от пациентите с възпалително заболяване на червата (IBD). Въпреки че е често срещан, предвид субективния му характер, лекарите често не разпознават и лекуват недостатъчно този инвалидизиращ симптом. Има множество етиологии, които могат да допринесат за умората при пациенти с IBD, включително активност на заболяването, анемия, лекарства, психосоматични симптоми и промени в оста черво-мозък. Theуправление на уморатапри IBD може да бъде предизвикателство, тъй като често е многостранно. В този преглед ние обобщаваме наличните инструменти за диагностика и измерване на умората, обсъждаме етиологиите и даваме препоръки за тяхното управление. Ние идентифицираме пропуските в знанията за обработката и лечението на умората и предлагаме алгоритъм за подпомагане на лекарите при оценката и управлението на умората в тази уникална популация. Въпреки това са необходими бъдещи изследвания за справяне с няколко области на дефицит на знания и подобряване на управлението на умората при IBD.

Ключови думи:анемия; Болест на Крон; Активност на заболяването; умора; Възпалително заболяване на червата; Язвен колит

ВЪВЕДЕНИЕ

Уморапредполага липса на енергия или изтощение, непропорционално на физическото натоварване, с ограничаване на ежедневните дейности и което не се облекчава от почивка [1]. Умората е свързана с много хронични възпалителни състояния, като възпалително заболяване на червата (IBD), ревматоиден артрит и множествена склероза, и води до неблагоприятно въздействие върху качеството на живот (QoL). Въпреки че е често срещана, умората често не се разпознава и не се лекува в популацията на IBD, което се отразява пагубно на качеството на живот на пациентите. Доставчиците на здравни услуги изразиха разочарование при разглеждането на това оплакване поради възприеманата празнина в знанията за ефективно справяне с него [2]. Умората е два пъти по-честа при пациенти с IBD, отколкото при здрави контроли [3]. Среща се при до 50 процента от пациентите с IBD при поставяне на диагнозата и е по-честа при болестта на Crohn (CD) (48–62 процента), отколкото при улцерозен колит (UC) (42–47 процента) [4]. Множество проучвания показват, че умората е свързана с тежестта на заболяването [5, 6]. Едно едноцентрово напречно сечение показва, че умората има обратна връзка с клиничната и ендоскопската ремисия и че дълбоката ремисия има по-ниски нива на оплаквания от умора в сравнение само с клиничната ремисия [7]. В друго напречно проучване на 247 пациенти с IBD, липсата на енергия е най-обезпокоителният симптом, повече от стомашно-чревни оплаквания, като диария [8].Уморасе среща при пациенти с IBD от всички възрасти и от двата пола, въпреки че някои проучвания предполагат по-голямо бреме при жените [9]. Също така се свързва с липса на образование след началното училище, график на работа на непълно работно време и други съпътстващи заболявания [10]. Рисковите фактори, в допълнение към IBD, са основният психологически дистрес, нарушения на съня и анемия [5, 6]. Както се очаква, умората е свързана с вредно въздействие върху QoL и функционирането, независимо от активността на заболяването [11–13]. В проспективно проучване на 440 пациенти, намаление на производителността на труда, т.е. презентативизъм, се наблюдава при 62,9 процента от пациентите с IBD и 27,3 процента от контролите (p=0.004). Имаше и по-високи косвени медицински разходи при пациенти с IBD в сравнение с контролите ($17 766 на година спрямо $9179 на година, съответно, p \ 0,03) [14]. Друго проучване потвърждава тази връзка на умора с презентизъм и общо увреждане на активността при пациенти с IBD, ревматоиден артрит и множествена склероза след контролиране на социодемографски фактори, когнитивно увреждане и увреждане [15]. Този преглед обобщава текущата литература за умората при IBD, с акцент върху основните етиологии на умората при IBD, по-специално възпаление, анемия, дефицит на микроелементи, лекарства, чревно-мозъчната ос и психологически смущения (Таблица 1). Ние предлагаме систематичен подход към оценката иуправление на уморатапри пациенти с IBD. Тази статия се основава на предишни проучвания и не съдържа проучвания с хора или животни, извършени от някой от авторите.

Таблица 1: Етиология на умората

ОЦЕНКА НА УМОРАТА

Когауморае пагубен симптом, пациентът обикновено ще го докладва на лекаря. Въпреки това, той може да се появи рано и да остане неразпознат. Въпреки че липсват данни, важна начална стъпка в оценката би била рутинното изследване за умора, като просто попитате пациента дали се чувства или наскоро се е чувствал уморен. Няколко скали, разработени за оценка на умората при хронични заболявания, са налични за пациенти с IBD, както е обобщено на фиг.1. Многомерният опис на умората (MFI), 20-въпросник за елементи, измерва умората в пет измерения, а именно обща, физическа, мотивация, активност и умствена [16]. MFI-20 е особенополезен, защото може да се използва за оценка на реакцията към промяна след терапевтични интервенции. Тази скала, въпреки че често се използва за измерване на умората при IBD, не е валидирана при IBD [2]. По същия начин скалата за многоизмерна оценка на умората (MAF), разработена за изследване на пациенти с ревматоиден артрит, има 16 елемента за измерване на умората в четири измерения, а именно тежест, дистрес, степен на намеса в ежедневните дейности и време на умора [17]. Функционалната оценка на терапията на хронични заболявания – умора (FACIT-F) е подскала с 13-въпроси на системата за измерване на функционалната оценка на терапията на хроничните заболявания (FACIT), която се фокусира върху общата умора, но не взема предвид физическата , умствена и дейност, както и MFI. FACIT-F обаче е валидиран за измерване на умората при хронични заболявания, включително IBD, с добра вътрешна консистенция, възпроизводимост и чувствителност [18]. Във въпросника за умората (FQ) пациентите се оценяват между {{0}} и 3; 0 и 3, показващи съответно по-добро от обикновено и много по-лошо от обикновено, за всеки от 11-те елемента, отнасящи се до физическа и умствена умора [19]. Скалата за самооценка на пациента при IBD-умора (IBD-F) оценява честотата и тежестта на умората, както и опита на пациента. Тази скала има добра надеждност [2], както и корелация със скалите MFI и MAF [20]. Липсва консенсус относно това коя скала е най-добре да се използва за измерване на умората в популацията на IBD [21]. От споменатите скали, IBD-F е единствената скала, специфична за пациенти с IBD. Проучванията показват, че IBD-F корелира с инструментите MFI и MAF. Пациентите с IBD предпочитат да използват IBD-F скалата [2]. Липсата на еднакви скали за умора в изследванията на IBD ограничава способността ни да правим сравнения и обобщения. Освен това съществуват въпроси относно умората сред измерените области, оценени от инструменти за оценка на QoL, като въпросника за IBD (IBDQ) [22] и проучването на медицинските резултати 36-item Кратка здравна анкета (SF-36) [23]. Тези инструменти за докладвани от пациентите резултати (PRO) бяха част от насоките на FDA към индустрията по отношение на препоръчителните измервания на резултатите в клинични изпитвания на IBD от 2016 г. [24]. По подобен начин EuroQol-5D (EQ-5D) е 5-инструмент за определяне на QoL и е валидиран за използване при IBD [25]. Въпросите за умората обаче съставляват само 1 от 32 въпроса в IBDQ и 4 от 36 въпроса в SF-36 [23]. Тъй като проучванията отчитат цялостно подобрение в резултатите или резултатите от списъка на домейни (т.е. жизненост), а не конкретно умора, е трудно да се стигнат до заключения относно разрешаването на симптомите на умора въз основа на публикувани данни. Тези инструменти се използват предимно в клинични проучвания за оценка на QoL и не са често срещани в рутинната клинична практика.

Фиг. 1Валидирани въпросници за оценка на умората при IBD

УМОРА ПРИ IBD: ЕТИОЛОГИИ И ЛЕЧЕНИЕ

Провъзпалително състояние

Добре известно е, че умората възниква при хронични възпалителни заболявания, като множествена склероза (МС) и системен лупус еритематозус (СЛЕ). По подобен начин се среща при пациенти с рак [26, 27]. Предполага се, че умората се медиира от възпалителни цитокини [28] и активирана Th1-имунна система [29], главно чрез оста мозък-чрева. Мозъчно-чревната ос е двупосочният път между централната и чревната нервна система, медииран от HPA оста. Провъзпалителните цитокини, в отговор на екологичен или клиничен стрес, активират HPA оста чрез секреции на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) от хипоталамуса. След това CRF стимулира адренокортикотропния хормон (ACTH) от хипофизната жлеза, който след това стимулира освобождаването на кортизол, хормон на стреса, от надбъбречната жлеза [30]. Кортизолът има системни ефекти и може да повлияе на мозъка, което води до умора [30].

Множество проучвания показват, че умората е свързана с клинично активна IBD. В едноцентрово напречно проучване беше открито, че 48,7 процента от 187 пациенти с IBD страдат от умора. След корекция за възраст и пол, умората е обратно пропорционална на клиничната и ендоскопската, но не и на хистологичната ремисия [7]. В по-голямо проучване на кохортата на възпалителните заболявания на червата в Югоизточна Норвегия (IBSEN), от 440 пациенти с IBD, които са имали заболяването поне 20 години и са завършили FQ, тези с клинично активно заболяване са имали по-високи резултати за умора от тези с неактивно заболяване (UC 17,1 спрямо 12,4, p \ 0.001, и CD 17,5 спрямо 13,3, p \ 0,001) [6]. В проучване на пациенти с IBD в клинична ремисия, броят на Т-клетките на паметта и неутрофилите е значително по-висок (p=0.005 и 0,033, съответно), докато този на моноцитите е по-нисък (p=0 .011) при тези с умора (n=55) в сравнение с тези без умора (n=29), измерено чрез CIS-скалата на умората. Освен това, нивата на възпалителни цитокини като фактор на туморна некроза-алфа (TNFa), интерферон-с (IFNc), интерлевкин-12 (IL-12) и IL-10 са значително по-високи и IL-6 по-ниски, което предполага разлики в имунологичната активност между двете групи [29]. Освен това, надлъжни данни за 2 години от кохортата Mani Toba IBD (n=312) разкриват, че умората е силно свързана с възпаление [5]. В проучване на 67 деца с IBD, тези с най-нисък квартил на z резултата на инсулиноподобен растежен фактор I (IGF-1) имат значително по-голяма умора (p=0.02), както и по-високи нива на IL-10, IL- 17A, IL-6 и IFNc [31], включващи възпалителни пътища в патогенезата на умората. Въпреки това, тези проучвания не определят ендоскопска или биохимична ремисия, което затруднява точното определяне на основното свързано с IBD възпалително бреме. В едно проучване (n=288), в което умората е оценена по време на активно заболяване и по време на дълбока ремисия, тези в дълбока ремисия нямат значителна разлика в имунните маркери, т.е. калпротектин, С-реактивен протеин (CRP), IL -17A, IL-6, IL-1b, IL-10, IL- 8, TNFa, IL-13, IFN, IL{{ 59}} и IL-12, между тези с умора и тези без умора [9]. По този начин, при латентно заболяване, възпалението може да няма значителна роля в патогенезата на умората. Въпреки това, активната IBD с повишени цитокини, като TNFa и IFNc, както и повишен фекален калпротектин, корелира с тежестта на умората [5, 6, 9, 29, 32–34].

Възпалението е свързано с по-голямо катаболно състояние и увеличаване на разхода на енергия в покой, което може да допринесе за умора. В проучване на 75 възрастни пациенти с CD, тези с активно заболяване са имали по-висок разход на енергия в покой (REE) от тези в ремисия (28,8 ± 5,4 срещу 25,9 ± 4,3 kcal/kg, p \ 0.001) [35 ]. Освен това, провъзпалителните цитокини могат да доведат до анорексия и намаляване на приема на калории [36], дисрегулация на оста HPA [37] и да насърчат тревожност и депресивни симптоми чрез оста черва-мозък при податливи лица [38], което може да да се възприема като умора.

Въпреки че повечето проучвания отбелязват връзка между възпалението и умората, има хетерогенност сред публикуваните проучвания. В проучване на Villoria et al., сред 202 пациенти с IBD в клинична ремисия, няма корелация между нивата на CRP, IL-5, IL-8 и IL-12 и умората резултати, въпреки че умората преобладава в 54 процента от кохортата. В това проучване обаче не са предоставени ендоскопско възпаление и калпротектин. Средният CRP и в трите групи (няма, лека и тежка умора) е нормален и с широко стандартно отклонение [39]. Второ проспективно проучване на 544 пациенти с IBD установи, че умората е свързана с тревожност, депресия и нарушения на съня, но не е свързана с активността на заболяването. Това проучване обаче дефинира активно заболяване при CD като резултат на индекса на Harvey-Brad shaw, по-голям от 4 точки. Тази точкова система се основава на фактори, включително коремна болка, коремна маса и усложнения като артралгия. Той не взема предвид обективни мерки за активни заболявания, като CRP, фекален калпротектин, ендоскопски маркери за възпаление [40].

Контрол на възпалението

Терапията на IBD и контролът на възпалението са последователно свързани с подобряване на умората. В post hoc анализи на различни рандомизирани проучвания, лечението на CD с инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб или устекинумаб спрямо плацебо е свързано с подобрение на умората, измерено чрез IBDQ, SF-36, EQ-5D и FACIT [41–44] и подобно при пациенти с UC, при лечение с инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизумаб или тофацитиниб [45–49]. Подобряване на умората също се наблюдава при пациенти с UC, които са били лекувани с небиологични терапии, като имуномодулатори и 5-аминосалицилати (ASA) [50]. Заздравяването на лигавицата е свързано с подобряване на умората [51]. Следователно, пациенти с продължаващи симптоми на умора в клинична ремисия, но не и ендоскопска ремисия, също могат да имат полза от терапия, титрирана до тази цел. Напоследък употребата на Cannabis sativa сред пациенти с IBD също стана по-разпространена с легализирането или декриминализацията в цялата страна [52]. Има най-малко 70 известни канабиноида, които са активните съставки на растението и действат върху ендоканабиноидната система (ECS) [53]. ECS има роля в целия стомашно-чревен тракт, регулирайки приема на храна, гадене и повръщане, стомашна секреция, подвижност, чревно възпаление и клетъчна пролиферация [54]. Канабисът подобрява симптомите, свързани с IBD, като коремна болка, диария и анорексия [55, 56]. Едно проучване, оценяващо канабидиола при симптоматичното лечение на UC, установи, че умората е често срещан страничен ефект [57]. Няма проучвания за оценка на ефекта на канабиса или производните на канабиса върху умората при пациенти с IBD.

анемия

Анемията се среща при до 20 процента от амбулаторните пациенти и до 68 процента от хоспитализираните пациенти с IBD [34, 58] и е важна причина за умора. Желязодефицитната анемия (IDA) е най-честата анемия при IBD и може да се дължи на хронично стомашно-чревно кървене и намален хранителен прием [59]. Продължаващото възпаление, лигавичните язви и мукозно крехките псевдополипи могат да доведат до IDA. Дефицитът на желязо, без явна анемия, не е свързан с умора в групата от 280 пациенти в Манитоба [60]. Дефицитът на витамин B12 и фолат също може да бъде свързан със слабост и умора [59]. Дефицитът на фолат и произтичащата от него макроцитна анемия могат да възникнат в контекста на употребата на метотрексат (MTX) или малабсорбция [61]. Дефицит на B12 и произтичаща от него макроцитна анемия може да възникне при пациенти с илеит, илеална резекция [62] или тънкочревен бактериален свръхрастеж (SIBO) [63]. Анемия от хронично възпаление може да възникне при тези с продължаващо възпаление и нарушена абсорбция и метаболизъм на желязо. Хемолизата може да възникне като рядко усложнение на IBD, както и във връзка с IBD терапии, като сулфасалазин и 5-аминосалицилати [64, 65]. В допълнение, анемията като компонент на потискането на костния мозък се свързва с употребата на азатиоприн (AZA) и 6-меркаптопурин (6-MP), особено при тези с дефицит на тиопурин S-метил трансфераза (TPMT) или средно ниво [66].

Управление на анемия

Препоръчва се рутинно измерване на пълна кръвна картина (CBC), феритин и CRP на всеки 3 месеца при пациенти с активно заболяване и на всеки 6-12 месеца при тези в ремисия. Измерванията на фолат и витамин B12 се препоръчват ежегодно или в контекста на макроцитоза, според Европейската организация за болест на Крон и колит [67]. Препоръчва се също оценка на активността на TPMT преди и рутинно измерване на броя на клетките по време на имуномодулираща терапия [68]. Основното изследване на анемията включва индекси на червените кръвни клетки, брой на ретикулоцитите, серумен феритин, насищане на трансферин и измерване на CRP [67]. Допълнителни изследвания обикновено се извършват след консултация с хематолог, ако има някакво объркване относно етиологията на анемията. Препоръчва се ранно и агресивно лечение на железен дефицит с парентерално или перорално желязо за подобряване на резултатите от IBD. Първото се препоръчва при тези с активно IBD, за да се увеличи максимално системната бионаличност и да се избегне рискът от стомашно-чревна токсичност с перорално желязо [69]. В проучване на 543 пациенти беше открито, че от различните налични парентерални препарати с желязо, желязната карбоксималтоза е най-ефективна и безопасна с процент на отговор от 79 процента и с процент на нежелани събития от 12.0 процента, и едно сериозно нежелано събитие (белодробна емболия) [70]. Пероралното желязо се предпочита при мотивирани пациенти с неактивно заболяване. Подходът лечение към цел може да бъде полезен за дългосрочно управление на дефицита на желязо, което означава, че лечението с желязо трябва да продължи с цел нормализиране на предварително определени маркери като феритин и насищане с желязо [71]. Витамин B12 и фолиева киселина трябва да бъдат допълнени, ако се открият запаси по-долу. Добавянето на фолат от 1 mg/ден е препоръчителната доза. Фолиевата киселина също се препоръчва при пациенти, приемащи метотрексат или сулфасалазин и често срещан компонент в пренаталните витамини, въпреки че дозата е по-ниска при 400 lg/ден [72, 73]. Препоръчителната доза B12, ако е налице дефицит, е повече от 1000 lg дневно перорално [72]. Въпреки това, оптималният метод за добавяне на витамин B12 е парентералното инжектиране при тези, които са имали резекция на повече от 60 cm илеум или имат възпаление на илеума, свързано с CD, което води до нарушаване на абсорбцията на B12 в илеума; B12 1000 lg IM всеки месец се препоръчва за профилактика [74].

Други дефицити на микроелементи

Дефицит на макро- и микроелементи може да възникне при пациенти с IBD в резултат на няколко фактора, включително малабсорбция, диария, самоналожени диетични ограничения или катаболно състояние и може да доведе до умора [75]. Ограничителните диети носят риск от хранителни дефицити [76], например храните без глутен могат да имат дефицит на калций, желязо, ниацин и тиамин, освен ако не са обогатени [77]. Пациентите с IBD имат недостатъчен прием на храни, съдържащи калций, фолат и желязо [78]. Дефицитите на витамин B6, витамин B12, фолиева киселина, феритин и цинк са свързани с повишена активност на заболяването, докато дефицитите на витамин D са открити както при пациенти с активно заболяване, така и при тези в клинична ремисия [32, 78]. Доказано е обаче, че дефицитът на витамин D няма значителна връзка с IBD при пациенти с умора [79]. Тестването и заместването на дефицитното хранително вещество и осигуряването на богата на хранителни вещества диета, обикновено в сътрудничество с опитен диетолог, може да подобри симптомите, въпреки че данните са ограничени [32].

Съпътстващи лекарства

По-рядко умората може да бъде директен неблагоприятен ефект, свързан с медикаменти, напр. поради AZA, 6-MP или MTX, а не като вторичен механизъм на потискане на костния мозък [32]. В серия от случаи от пет пациенти с IBD, прекъсването на 6-MP се свързва с подобряване на умората [80]. Освен това и ведолизумаб, и инфликсимаб включват умора като потенциален страничен ефект, възникващ съответно при 6% и 9% от пациентите. Докато стероидите бързо контролират възпалението и са свързани с увеличаване на енергията и дори безсъние, дългосрочната употреба може да причини миопатия и умора. Обратно, надбъбречна недостатъчност, проявяваща се с тежка умора, може да възникне при бързо намаляване на стероидите [81] и би изисквала потвърждение с измерване на кортизола и ACTH рано сутрин. Minderhoud и др. не откриха връзка между умората и клинично откриваемата надбъбречна недостатъчност сред група от 80 добре описани пациенти с IBD [82]. Ще са необходими проучвания с по-висока мощност, за да се изясни дали има връзка между умората и надбъбречната недостатъчност в тази популация, което предполага, че този път на изследване трябва да бъде ограничен до тези с висока доза и продължителна експозиция на стероиди. Други лекарства, като антидепресанти и наркотици, по-често предписвани на пациенти с IBD, отколкото на общата популация, могат да бъдат свързани с летаргия и сънливост [83]. Всъщност употребата на наркотици е свързана със значително по-висока тежест на умора при пациенти с IBD [84]. Употребата на канабис, особено от млади пациенти с IBD, е свързана с депресивни симптоми [85], както и с мотивационен синдром, който може да се тълкува като умора.

Медикаментозно съгласуване

Променен чревен микробиом и неговото въздействие върху оста черва-мозък

IBD се свързва с дисбиоза и намаляване на разнообразието на чревния микробиом в сравнение със здрави контроли. При пациенти с IBD има функционален намален състав на бактероиди и Faecalibacterium prausnitzii и повишено изобилие на ентероагрегативна Escherichia coli (EAEC) сред много други промени в разнообразието на a/b. Повишената чревна пропускливост от възпаление позволява на съдържание като бактерии и бактериални метаболити да преминат през епителните бариери в системното кръвообращение [86]. Те могат да действат, за да подтикнат имунната система на гостоприемника, което води до системно възпаление. Възпалителните цитокини повишават пропускливостта на кръвно-мозъчната ос, което може да играе роля в повишеното възприемане на симптомите на умора. Доказателство в подкрепа на тази хипотеза идва от проучвания, проведени върху пациенти със синдром на хроничната умора (CFS). Тези с CFS имат намалено бактериално разнообразие в изпражненията, подобно на тези с IBD [87]. Съвсем наскоро Borren et al. корелира намаленото изобилие на Faecalibacterium spp. на пациенти с IBD с висока умора и постулира, че това засяга двупосочния поток от сигнали между червата и централната нервна система, което води до умора [87]. Интересно е, че скорошен систематичен преглед показа, че има последователни промени в микробиома на пациенти, които са отговорили на биологични агенти, включително инфликсимаб, адалимумаб, ведолизумаб и устекинумаб. Имаше намаляване на изобилието на Escherichia и Enterococcus spp. и увеличаване на родовете видове, произвеждащи късоверижни мастни киселини [88]. Нашите настоящи стратегии за манипулиране на микроби включват антимикробни средства, фекална бактериотерапия и пробиотици. Антимикробните средства имат въпроси относно тяхната безопасност, специфичност и дълготрайност [89]. Систематичен преглед на рандомизирани контролни проучвания на пробиотици откри само подкрепа за единична формула (VSL#3) в тясна индикация за предотвратяване на рецидив на UC. Въпреки това, тази първоначално проучена формулировка вече не съществува под това търговско наименование, а е преименувана като Visibiome [90]. В този момент има микробни промени, свързани с болестната активност и умората, но в момента не съществува тясно насочена стратегия за манипулиране на микробиома за управление на умората.

Нарушение на съня и умора

Смущенията в съня са замесени като причина за влошаване на симптомите, включително болка и умора при хронични възпалителни заболявания. Лошият сън се превърна в голяма област на изследователски интерес, тъй като се смята, че е фактор от околната среда, който е тясно свързан с влошаването на симптомите на IBD, по-специално умората [91, 92]. Доказано е, че значителната умора е силно свързана с лошо качество на съня и сънливост през деня [93]. Проучванията за качеството на съня, базирани на населението, изчисляват, че 32 процента от възрастните съобщават за лош сън. Дефицитът на сън е още по-често срещан проблем сред пациентите с IBD с множество автори, включително Graff et al. което предполага нивата на проблемен сън при индивиди с активна и неактивна IBD да са над 50 процента [5, 32, 84, 93–96].

Пациенти с IBD съобщават за недостатъчен сън

Проучванията потвърждават наличието на проблеми със съня при пациенти с IBD. Повечето от тези проучвания са използвали валидирани въпросници за оценка на субективното качество на съня, включително Питсбъргския индекс за качество на съня (PQSI), Информационната система за измерване на резултатите, докладвани от пациентите (PROMIS), Модифицираната скала за въздействие на умората (MFIS) или Скалата за сънливост на Epworth ( ESS). Данните от тези проучвания са последователни и пациентите с IBD, независимо дали заболяването е в покой или активно, съобщават за по-лош сън от здравите контроли [5, 91, 97–104]. Субективните оценки на съня предполагат, че има силна връзка между IBD и съня. Пациентите с IBD съобщават за по-лош сън от здравите контроли, а субектите с активно IBD съобщават за по-лош сън от тези в ремисия. Освен това, пациентите с IBD имат по-ниско качество на живот. В проучване случай-контрола, Ranjbaran et al. установяват, че субектите с IBD идентифицират удължена латентност на съня, повишена фрагментация, използване на сънотворни средства и намалена енергия като фактори, свързани с по-лош сън [91]. Друго проспективно кохортно проучване потвърждава по-високото използване на лекарства за сън при пациенти с IBD [100]. Факторите, ограничаващи възстановителния сън, идентифицирани от участниците в тези проучвания, включват болка от продължаващо активно заболяване и нощни симптоми. Други фактори, свързани с лош сън при пациенти с IBD, включват употребата на стероиди, наркотици, анти-TNF терапия, тютюнопушене, женски пол и депресия [102, 105, 106]. Пациентите с IBD са уязвими към нарастващата епидемия от затлъстяване и също са изложени на риск от обструктивна сънна апнея (OSA) [107]. Интересно е полисомнографско изследване от Keefer et al. установяват, че 13 процента от пациентите с IBD имат OSA [108]. Разпространението на OSA се оценява на около 20 процента в общата популация [109].

Полисомнографски изследвания

Понастоящем има ограничени данни за съня при пациенти с IBD чрез обективни параметри. В литературата има две проучвания, използващи полисомнография и две проучвания, използващи актиграфия на китката. Актиграфията включва събиране на данни от сензор, носен на недоминиращата китка по време на сън. Компютърно базирани алгоритми помагат за анализиране на характеристиките на съня [110]. Въпреки че полисомнографията остава златен стандарт за изследвания на съня, актиграфията на китката има някои предимства, тъй като може да се направи в домашната среда на пациента, тя е рентабилна, неинвазивна и по-малко натоварваща, така че данните могат да се събират за по-дълъг период от време [110]. ]. Keefer и колеги бяха първите, които извършиха малко проспективно проучване, използвайки както субективни (PSQI), така и обективни (PSG) мерки за нарушения на съня при здрави възрастни контроли, пациенти с IBS и пациенти с IBD [108]. При сравняване на PSQI с PSG, самоотчетените часове сън са значително корелирани с общото време на сън на PSG. Субектите с IBD са имали по-лошо качество на съня чрез PQSI проучване, както и полисомнография в сравнение със здрави контроли. Въпреки това, интересното е, че пациентите с IBD не изглежда да имат различен резултат от пациентите с IBS по обективни или субективни параметри на съня. Интересното е, че всички тези пациенти са имали латентно заболяване, което предполага, че някакъв друг фактор може да е отговорен за преживяването на по-лош сън.

Бар-Гил Шитрит и др. също откри подобни разлики между пациенти с IBD с неактивно заболяване и здрави контроли в полисомнографско проучване [111]. Те извършиха полисомнография за една нощ на 36 пациенти с неактивна IBD и 27 здрави контроли. Резултатите показват по-нисък процент на бърз сън (REM) при субекти с IBD в сравнение със здрави контроли и повече случаи на кислородна десатурация, които не са свързани с OSA. Наскоро имаше малко проучване, което използва Fitbit Charge HR, наличен в търговската мрежа монитор за сън [106]. Установено е, че данните от проучвания с актиграфия на китката при пациенти с IBD и полисомнографски проучвания сред пациенти с IBD имат по-дълга латентност на съня и по-ниска ефективност на съня [97]. Освен това пациентите с IBD са имали по-голям брой нощни събуждания [95]. В проучване, използващо Fitbit charge HR, София и др. установяват, че фрагментацията на съня е свързана с повишени шансове за клинично активно заболяване [104].

Науката зад IBD и нарушенията на съня

Сънят и сложната връзка между съня и IBD са сериозна област на изследователски интерес, тъй като сега се смята, че те са важен фактор на околната среда, който може да допринесе за обостряне на заболяването. Има добри доказателства за връзката между лишаването от сън и активирането на имунната система и способността за създаване на имунен отговор [112]. В мета-анализ на експериментални проучвания за лишаване от сън, нарушенията на съня са свързани с повишаване на CRP и IL-6 [113]. Най-мащабните проучвания, които показват връзка между променените модели на сън и възпалителните разстройства, са при работници на смени. В едно проучване, мъже електротехници (OR 1.7) и мъже работници в хранително-вкусовата промишленост (OR 1.6) са имали статистически значима повишена склонност към развитие на UC и CD, за които се смята, че са свързани с нередовни часове и модели на прекъснат сън [114]. Пациентите с IBD с лош сън имат повишени нива на рецидив на заболяването, а по-ниските резултати за качество на съня са предсказващи субклинично хистологично възпаление и рецидив на заболяването след 6 месеца [101]. В друго проучване пациентите с CD в ремисия са имали двойно повишен риск от рецидив на заболяването след 6 месеца; това обаче не се наблюдава при пациенти с UC [102]. Anan Radhakrishnan и др. също установяват по-висока честота на UC при индивиди с по-малко от 6 часа сън или повече от 9 часа сън [105]. Има основни научни данни, които подкрепят наблюдаваната връзка между лишаването от сън и увеличените възпалителни състояния. При експериментални модели на гризачи с колит и лишаване от сън, лишаването от сън влошава степента на индуциран от декстран сулфат (DSS) колит при животни [92]. Освен това повишения на съня в провъзпалителните маркери (IL-6, TNFa и CRP) в отговор на лишаване от сън са наблюдавани при животински и човешки модели [113, 115–118]. Интересно е, че прилагането на IL-6 и TNFa на животни води до потискане на REM [119]. При хора прилагането на ендотоксини повишава нивата на TNFa, IL-6 и не-REM сън и будност [120].

Това е нашият продукт против умора! Кликнете върху снимката за повече информация!

Лечение на нарушения на съня

Лошото качество на съня и произтичащата от това умора в популацията на IBD имат последици за практикуващите. Лишаването от сън е модифицируем рисков фактор и затова трябва да включим оценките на съня по-рутинно в грижата за нашите пациенти с IBD. Тук описваме подкрепена от данни стратегия за справяне с този проблем при нашите пациенти. Чрез индукция на ремисия гастроентеролозите могат значително да подобрят качеството на съня. Имайки предвид ефекта на възпалението върху съня, интуитивно е, че чрез намаляване на активността на заболяването може да се постигне значително подобрение на съня. Пациентите, лекувани с ведолизумаб и анти-TNF лекарства, показват значително подобрение в резултатите от проучването на съня с намалена нощна диария и по-малко коремна болка [121]. Също така е важно за клиницистите да идентифицират ятрогенните рискови фактори за нарушение на съня и да променят схемите на лечение. Ефективните интервенции включват спиране на употребата на стероиди и наркотици. Освен това, като се има предвид връзката между качеството на съня и съпътстващите психиатрични заболявания, има нужда от скрининг за тези състояния и насочване за лечение [91].

Когато качеството на съня е от значение, когнитивно-поведенческата терапия (CBT) за сън е доказано ефективна като интервенция от първа линия и може да има важна роля в грижите за пациенти с IBD [98]. Обучението за подходяща хигиена на съня също е важно [122]. Напоследък канабисът предизвика голям интерес като опция за контрол на симптомите на IBD. Освен това много пациенти с IBD използват канабис като допълнителна терапия за контрол на симптомите [52]. Пациенти с IBD съобщават за подобрен сън при употреба на канабис, въпреки че това заключение се основава на няколко малки проучвания. В проучване на млади възрастни с IBD, резултатите за активността на заболяването за употребяващите канабис са подобни на тези, които не употребяват; въпреки това, има забелязано положително въздействие върху качеството на съня, докладвано от пациенти с IBD [123]. В друго плацебо-контролирано проучване, употребяващите IBD канабис съобщават за значително подобрение на съня [56]. Мелатонинът, естествен хормон, отделян от епифизната жлеза в отговор на тъмнината, е обещаващ. Животинските модели показват известно намаляване на възпалителните маркери [124]. Плъхове, които са имали индуциран колит, впоследствие са лекувани с мелатонин, показват подобрение на колита [125, 126]. Въпреки това, предвид ограничените данни от изпитвания върху хора, ние не препоръчваме рутинно това за нашите пациенти.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В обобщение, умората е често срещан и недостатъчно разпознат симптом при пациенти с IBD, който влияе отрицателно върху качеството на живот и може да бъде клинично предизвикателство за цялостно лечение. Обобщихме данните, за да покажем ясна връзка между умората и активността на заболяването и че първата стъпка в управлението на това оплакване е използването на медицинска терапия за постигане на дълбока ремисия. Освен това е ясно, че дори в популацията с добре контролирана болестна активност, умората остава често оплакване. Осигурихме алгоритмичен подход, базиран на клиничен опит (Фигура 2), от един третичен референтен център за системна обработка на умората и лечение при пациенти с IBD. Съществуват много различни инструменти за оценка за измерване на умората, но повечето от скалите са разработени при пациенти без IBD. Дефиницията на умората варира в някои от тези скали, като някои я наричат ​​„ниска жизненост“, „ниска енергия“ и следователно не е ясно дали всички тези проучвания измерват една и съща крайна точка. При липса на обяснение въпреки изчерпателната оценка сред тези в дълбока ремисия, ние вярваме, че умората може да се счита за извънчревна проява на IBD. Понастоящем методологията за отчитане на резултатите, докладвани от пациентите (PROs), може да скрие персистирането на умората въпреки цялостното подобрение на резултатите със специфични лечения. Ще е необходима група от пациенти с IBD в дълбока ремисия и с оплаквания от умора, за да се проучи въздействието на изброените интервенции, за да може да се осигури строга стратегия за управление на умората при пациенти с IBD

ПРЕПРАТКИ

7. Lakhani KAM, Bhardwaj R, Swaminath A. Умората е обратно свързана с ендоскопска, но не и хистологична ремисия при пациенти с IBD. Годишна научна среща на ACG и следдипломен курс. PO511. 27 октомври 2019 г.

8. Farrell D, McCarthy G, Savage E. Самоотчетена тежест на симптомите при индивиди с възпалително заболяване на червата. Колит на J Crohns. 2016; 10 (3): 315–22.

9.Jonefjall B, Simren M, Lasson A, Ohman L, Strid H. Психологическият дистрес, дефицитът на желязо, активното заболяване и женският пол са независими рискови фактори за умора при пациенти с улцерозен колит. United Eur Gastroenterol J. 2018; 6 (1): 148–58.10. Bager P, Vestergaard C, Juul T, Dahlerup JF. Базирани на популацията нормативни данни за скалата на умората при възпалителни заболявания на червата—IBD-F. Scand J Gastroenterol. 2018; 53 (10–11): 1274–9.

11.Jelsness-Jørgensen LP, Bernklev T, Henriksen M, Torp R, Moum BA. Хроничната умора е свързана с влошено свързано със здравето качество на живот при възпалително заболяване на червата. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 33 (1): 106–14.

12.Romberg-Camps MJ, Bol Y, Dagnelie PC и др. Умора и свързано със здравето качество на живот при възпалително заболяване на червата: резултати от популационно проучване в Холандия: IBD-South Limburg кохорта. Възпаление на червата. 2010; 16 (12): 2137–47.

13. Cohen BL, Zoe¨ga H, Shah SA и др. Умората е силно свързана с лошо, свързано със здравето качество на живот, увреждане и депресия при новодиагностицирани пациенти с възпалително заболяване на червата, независимо от активността на заболяването. Aliment Pharmacol Ther. 2014; 39 (8): 811–22.

14. Zand A, van Deen WK, Inserra EK, et al. Презентизъм при възпалителни заболявания на червата: скрит проблем със значително икономическо въздействие. Възпаление на червата. 2015; 21 (7): 1623–30.

15.Enns MW, Bernstein CN, Kroeker K, et al. Асоциацията на умора, болка, депресия и тревожност с увреждане на работата и активността при имуномедиирани възпалителни заболявания. PLoS One. 2018;13(6):e0198975.

16. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. Психометричните качества на многомерния опис на умората (MFI) на инструмент за оценка на умората. J Psychosom Res. 1995; 39 (3): 315–25.

17.Belza BL, Henke CJ, Yelin EH, Epstein WV, Gilliss CL. Корелати на умората при по-възрастни хора с ревматоиден артрит. Nurs Res. 1993;42(2):93–9.

18.Tinsley A, Macklin EA, Korzenik JR, Sands BE. Валидиране на функционалната оценка на умората от терапия на хронични заболявания (FACIT-F) при пациенти с възпалително заболяване на червата. Aliment Pharmacol Ther. 2011; 34 (11–12): 1328–36.

19.Chalder T, Berelowitz G, Pawlikowska T, et al. Разработване на скала за умора. J Psychosom Res. 1993;37(2):147–53.

20.Norton C, Czuber-Dochan W, Bassett P, et al. Оценяване на умората при възпалително заболяване на червата: сравнение на три скали на умора. Aliment Pharmacol Ther. 2015; 42 (2): 203–11.

21.van Langenberg DR, Gibson PR. Систематичен преглед: умора при възпалително заболяване на червата. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32 (2): 131–43.

22. Irvine EJ, Feagan B, Rochon J, et al. Качество на живот: валидна и надеждна мярка за терапевтична ефикасност при лечението на възпалително заболяване на червата. Канадска проучвателна група за превенция на рецидив на Crohn. Гастроентерология. 1994; 106 (2): 287–96.

23. Ware J, Kosinski M, Bjorner J, Turner-Bowker D, Gandek B, Maruish M. Развитие. Ръководство на потребителя за SF-36v2 Health Survey. Lincoln (RI): QualityMetric Incorporated; 2007 г.

24.Център за оценка и изследване на лекарствата на Министерството на здравеопазването и човешките услуги на САЩ по храните и лекарствата (CDER). Улцерозен колит: Ръководство за крайни точки на клиничното изпитване за индустрията. 2016 август. Посетен на 12 август 2019 г.

25. Konig HH, Ulshofer A, Gregor M, et al. Валидиране на въпросника EuroQol при пациенти с възпалително заболяване на червата. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002; 14 (11): 1205–15.

26. Papanicolaou DA, Amsterdam JD, Levine S, et al. Невроендокринни аспекти на синдрома на хроничната умора. Невроимуномодулация. 2004; 11 (2): 65–74.

27.Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Умора и провъзпалителна цитокинова активност при преживели рак на гърдата. Psychosom Med. 2002;64(4):604–11.

28. Patarca R. Цитокини и синдром на хроничната умора. Ann NY Acad Sci. 2001; 933: 185-200.

29. Vogelaar L, de Haar C, Aerts BR, et al. Умората при пациенти с възпалително заболяване на червата е свързана с различни разлики в имунните параметри. Clin Exp Gastroenterol. 2017; 10: 83-90.

30. Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. Оста на червата и мозъка: взаимодействия между чревната микробиота, централната и чревната нервна система. Ann Гастроентерол. 2015; 28 (2): 203–9.

80.Lee TW, Iser JH, Sparrow MP, Newnham ED, Headon BJ, Gibson PR. Тиопурини, неразпозната досега причина за умора при пациенти с възпалително заболяване на червата. Колит на J Crohns. 2009; 3 (3): 196–9.

81. Ibrahim A, Dahlqvist P, Olsson T, et al. Клиничният курс след лечение с глюкокортикоиди при пациенти с възпалително заболяване на червата е свързан с потискане на хипоталамо-хипофизно-надбъбречната ос: ретроспективно обсервационно проучване. Therap Adv Gastroenterol. 2017; 10 (11): 829–36.

82. Minderhoud IM, Oldenburg B, van Dam PS, van Berge Henegouwen GP. Високото разпространение на умората при латентно възпалително заболяване на червата не е свързано с адренокортикална недостатъчност. Am J Gastroenterol. 2003;98(5):1088–93.

83.Дохърти MJ, Jones RCW, Wallace MS. Управление на болката при възпалително заболяване на червата. Гастроентерол Хепатол. 2011; 7 (9): 592–601.

84.Hashash JG, Ramos-Rivers C, Youk A, et al. Качеството на съня и съпътстващата психопатология имат значително влияние върху тежестта на умората при пациенти с възпалително заболяване на червата. J Clin Gastroenterol. 2018; 52 (5): 423–30.

85.Leadbeater BJ, Ames ME, Linden-Carmichael AN. Различни във възрастта ефекти на употребата на канабис, честота и разстройство върху симптомите на психоза, депресия и тревожност при юноши и възрастни. Пристрастяване. 2019; 114 (2): 278–93.

86.Clapp M, Aurora N, Herrera L, Bhatia M, Wilen E, Wakefield S. Ефектът на чревната микробиота върху психичното здраве: оста на червата и мозъка. Clin Pract. 2017; 7 (4): 987.

87. Borren NZ, van der Woude CJ, Ananthakrishnan AN. Умора при IBD: епидемиология, патофизиология и управление. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (4): 247–59.

88. Estevinho MM, Rocha C, Correia L, et al. Характеристики на микробиомите на фекалиите и дебелото черво, свързани с отговорите на биологичните терапии за възпалителни заболявания на червата: систематичен преглед. Clin Gastroen terol Hepatol. 2019. https://doi.org/10.1016/j.cgh. 2019.08.063.

89.Longman RS, Swaminath A. Микробна манипулация като първична терапия за болестта на Crohn. World J Gastroenterol. 2013; 19 (10): 1513–6.

90. P&T общност. ExeGi печели съдебно решение срещу VSL#3 *, постоянна забрана блокира фалшива реклама за лекари, потребители. 2019 юни

91.Ranjbaran Z, Keefer L, Stepanski E, Farhadi A, Keshavarzian A. Значението на аномалиите на съня към хроничните възпалителни състояния. Inflflamm Res. 2007; 56 (2): 51–7.

92. Tang Y, Preuss F, Turek FW, Jakate S, Keshavarzian A. Лишаването от сън влошава възпалението и забавя възстановяването при миши модел на колит. Sleep Med. 2009; 10 (6): 597–603.

93.Graff LA, Vincent N, Walker JR, et al. Популационно проучване на умората и затруднения със съня при възпалително заболяване на червата. Възпаление на червата. 2011; 17 (9): 1882–9.

94. Chrobak AA, Nowakowski J, Zwolinska-Wcislo M, et al. Асоциации между хронотип, нарушения на съня и сезонност с умора и симптоми на възпалително заболяване на червата. Chronobiol Int. 2018; 35 (8): 1142–52.

95. van Langenberg DR, Papandony MC, Gibson PR. Сън и физическа активност, измерени чрез акселерометрия при болестта на Crohn. Aliment Phar macol Ther. 2015; 41 (10): 991–1004.

96.Swanson GR, Burgess HJ, Keshavarzian A. Нарушения на съня и възпалително заболяване на червата: потенциален тригер за обостряне на болестта? Exp Rev Clin Immunol. 2011; 7 (1): 29–36.

97.Burgess HJ, Swanson GR, Keshavarzian A. Ендогенни профили на мелатонин при асимптоматично възпалително заболяване на червата. Scand J Gastroenterol. 2010; 45 (6): 759–61.

98. Graff LA, Walker JR, Russell AS, Bissonnette R, Bernstein CN. Умора и качество на съня при пациенти с имуномедиирано възпалително заболяване. J Rheumatol Supp. 2011; 88: 36-42.

99. Zimmerman J. Екстраинтестинални симптоми при синдром на раздразнените черва и възпалителни заболявания на червата: природа, тежест и връзка със стомашно-чревни симптоми. Dig Dis Sci. 2003; 48 (4): 743–9.

100.Gingold-Belfer R, Peled N, Levy S, et al. Нарушеното качество на съня при болестта на Crohn зависи от активността на заболяването. Dig Dis Sci. 2014; 59 (1): 146–51.

101. Ali T, Madhoun MF, Orr WC, Rubin DT. Оценка на връзката между качеството на съня и активността на заболяването при пациенти с възпалително заболяване на червата. Възпаление на червата. 2013; 19 (11): 2440–3.

102.Ananthakrishnan AN, Long MD, Martin CF, Sandler RS, Kappelman MD. Нарушение на съня и риск от активно заболяване при пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013; 11 (8): 965–71.

103.Wilson RG, Stevens BW, Guo AY, et al. Високият C-re активен протеин е свързан с лошо качество на съня, независимо от нощните симптоми при пациенти с възпалително заболяване на червата. Dig Dis Sci.2015;60(7):2136–43.