Намиране на хапчето на Ponce De Leon: Предизвикателства при скрининга за молекули против стареене Ⅱ

Други потенциални кандидати за лекарства против стареене

През последните десетилетия множество съединения с про-здравословен ефекти - идентифицирани са ефекти върху дълголетието. Поради ограничения в пространството, ние ограничаваме нашата дискусия до няколко ключови малки молекули, коитоса показали благоприятни ефекти, от модели на безгръбначни до мишки(Фигура 2). Спермидинът е член на семейството на полиамините, участващ вмножество критични клетъчни процеси, включително стабилност на ДНК,транскрипция, транслация, апоптоза, клетъчна пролиферация и клеткарастеж179. В много органи нивата на полиамини са билисе съобщава, че намалява с възрастта 180 181. Наистина, изследване на Pucciarelliи др. предполага поддържането на високи нива на спермидин по време настареенето може да насърчи дълголетието182. Администриране на екзогенниспермидин удължава живота на дрожди, мухи, червеи икултивирани човешки мононуклеарни клетки от периферна кръв183. Спермидинсъщо така намалява свързания с възрастта спад на локомоторните способностимухи184. Освен това се съобщава, че диета, богата на полиаминнамалена свързана с възрастта патология и увеличена продължителност на живота при Jcl: ICRмъжки мишки185. Обратно, изчерпването на ендогенния спермидин чрезгенетичната манипулация на полиаминовия път съкращава продължителността на животав квас183и мишки186. Добавянето на спермидин намалява ниватана свързаното с възрастта оксидативно увреждане при мишки183и също се увеличаваустойчивост на стрес при дрожди183и лети187. Благоприятните ефекти наспермидин се медиират главно чрез индукция на автофагия183,187, което позволява регулирано разграждане и рециклиране на нефункционалниклетъчни компоненти188. Дефектната автофагия предотврати появата наползи, свързани с добавянето на спермидин

Аспиринът, производно на салициловата киселина, е прототипът на циклооксаинхибитор на игеназа и нестероидно противовъзпалително средство189. Аспиринът е универсално лекарство с антитромботични и антиоксидантни свойстваИмоти190,191. Наистина, хроничната употреба на аспирин при хората намалявариск от смъртност от различни заболявания, свързани с възрастта, включителноатеросклероза, диабет и различни видове рак192–196. АспиринСъобщава се, че употребата е свързана с повишена преживяемост припрекомерна старост при хората197. В скорошно проучване на Ayyadevaraet al., Доказано е, че аспиринът повишава експресията на антиоксидантни гени(супероксид дисмутаза, каталази и глутатион-S-трансферази),което води до намаляване на ендогенните нива на ROS и разширяване наC. elegansпродължителност на живота198. Друго проучване показа, че лечението с аспиринводи до удължаване на живота на крикетаA. domesticus96. В проучванияот ITP, лечението с аспирин (21 mg/kg диета) доведе до увеличаване насредната продължителност на живота на мъжките мишки, но няма ефект при женските199.

Nordihydroguaiaretic acid (NDGA), известна още като мазопрокол, еестествено срещащ се катехол, с антиоксидантно, антивирусно, антинеопластично действие, и противовъзпалителни дейности200. Докладвано е нада бъде мощен антагонист на възпалителния цитокин TNF . Диетиченадминистрирането с NDGA забави двигателното влошаване при мишкамодел на амиотрофична латерална склероза и значително разширенпродължителност на живота201. Последователно ITP съобщава, че NDGA (2500 mg/kgдиета) увеличава продължителността на живота на UM-HET3 мъжки мишки199,202. Продължителност на животаудължаване от NDGA не се наблюдава при женски мишки, дори при aдоза, която произвежда кръвни нива, еквивалентни на тези при мъже202. единвъзможно обяснение за това несъответствие в пола може да бъде този мъжконтролите в това проучване показват малко кратък живот при две оттрите места за тестване на ITP 202. Ще са необходими допълнителни проучвания зада се справи напълно с този проблем.

Ехинакозиде инхибитор на -глюкозидази, чревни ензими, коитопревръщат сложните въглехидрати в прости захари, за да улеснят тяхнотоабсорбция203. Ехинакозид лечениепо този начин нарушава храносмилането на въглехидратитеи инхибира нормалното постпрандиално повишаване на глюкозата203. ITPустанови, че приложението на ехинакозид (1000 mg/kg диета) предизвиква aзначително увеличение на средната и максимална продължителност на живота и при двата пола,въпреки че въздействието е много по-изразено при мъжете202. Ехинакозидлечението увеличи средната продължителност на живота на мъжете с 22 процента(p<0.0001), but the female median lifespan by only 5% (p=0.01). Similarly, максималното удължаване на живота при мъже и жени е 11 процента(p<0.001) and 9% (p=0.001), respectively202. Мишки, третирани с ехинакозидима значително повишаване на нивата на серумен фибробластен растежен фактор21 (FGF21), а също и леко намаляване на нивата на IGF1202. FGF21играе важна роля врегулиране на глюкозата, липид, иенергияхомеостаза204. Трансгенни мишки с конститутивна секреция на FGF21показва увеличение както на средната, така и на максималната продължителност на живота, вероятновъзникващи чрез намален IIS.

Щракнете тук, за да получите проба от Cistanche, богата на ехинакозид

17- -естрадиолът е нефеминизиращ естроген, с намалено свързванеафинитет към естрогенните рецептори202. Той потиска дейността наензим 5 -редуктаза, отговорна за намаляването натестостерон към по-мощния андрогендихидротестостерон207, който има aпо-висок афинитет към андрогенния рецептор оттестостерон208. 17- - е съобщено, че естрадиолът е невропротективен срещуцеребрална исхемия, болест на Паркинсон и мозъчно-съдовазаболяване209–211. Наскоро беше доказано, че намалява метаболизмаи възпалително увреждане при стари мъжки мишки чрез намаляванекалориен прием и промяна на усещането за хранителни вещества и възпалителните пътищавъв висцералните бели мастни тъкани, без да индуцира феминизацияция212. В проучвания на ITP, прилагането на 17- -естрадиол (4,8 mg/kgдиета) от 10-месечна възраст увеличи средната продължителност на живота на мъжете с12 процента, без значителен ефект върху максималния живот или ефекти върхупродължителност на женския живот202. Подобно на NDGA, сравнително краткият живот намъжкият контрол може да допринесе за това очевидно полово несъответствие202, и допълнителни проучвания за дълголетие са оправдани с това лекарство.

- адренергичен рецептор ( -AR) антагонистите се свързват с -ARs ( 1, 2, и 3-AR) и блокират действието на ендогенните катехоламиниепинефрин и норепинефрин. Повишена активност на -AR можеускоряват развитието на свързаните с възрастта патологии и увеличаватсмъртност при генетично модифицирани мишки213–218. Постоянно, хроничноадминистрация на -AR агонисти води до повишена смъртност изаболеваемост219. При хората повишеното производство на 2-AR порадиспецифични генетични варианти е свързано с намалена продължителност на живота220. Обратно, диетичното прилагане на -AR блокери метопролол(1,1 g/kg в диетата) и небиволол (0.27 g/kg в диетата) са повишенисредната продължителност на живота на C3B6F1 мъжки мишки с 10 процента (p=0.016) и6,4 процента (p=0.023), съответно, без да се засяга приема на храна илиизползване221. Въпреки това, не е наблюдаван ефект върху максимумапродължителност на живота. Последователно лечение с метопролол (5 mg/mL диета)и небиволол (100 ug/mL диета) удължава средната продължителност на живота наДрозофилас 23 процента (стрПо-малко или равно на0.0001) и 15 процента (стрПо-малко или равно на0.001), съответно,без въздействие върху приема на храна или движението221. Подобен на -ARблокери, ан 1-AR антагонист, доксазозин мезилат, който инхибираСвързването на норепинефрин с 1-AR върху мембраната на съдоватагладкомускулни клетки, разширяваC. elegansпродължителност на живота с 15 процента222. Като се има предвид, че някои от тези агенти се прилагат рутинно в клиникитекато антихипертензивни средства и техните профили на безопасност са добре характеризирани, те може да изискват допълнителна оценка конкретно при хораза техните потенциални ефекти против стареене.

Антиоксиданти, съединения, придаващи устойчивост на оксидативен стрес,в някои случаи също са се оказали успешни за увеличаване на продължителността на живота,особено при низшите организми. Хранителна добавка сглутатион прекурсор N-ацетилцистеин (NAC) повишена устойчивостна оксидативен стрес, топлинен стрес и UV лъчение и значителноудължава както средната, така и максималната продължителност на живота наC. elegans223 иD. melanogaster224. Освен това лечението с EUK-134 иEUK-8, нискомолекулни синтетични каталитични миметици на супероксиддисмутаза (SOD) и каталаза, се съобщава за разширяванеC. elegansпродължителност на живота225; обаче, както е обсъдено от Gems и Doonan, другогрупи не са наблюдавали този ефект226. Лечение на смесена групана мъжки и женски C57BL/6 мишки с друг SOD миметик,карбоксифулерен (C3, при 10 mg/kg/ден), намален, свързан с възрасттаоксидативен стрес и производство на митохондриален супероксид иумерено удължен среден живот227. Последователно, перорално приложениекарбоксифулерен (C60; 4 mg/kg/ден), разтворен в зехтинна мъжки плъхове Wistar води до 90 процента увеличение на средната продължителност на живота катов сравнение с третираните с вода контроли228. По същия начин някои други проучванияса показали способността на антиоксидантите да удължават живота многократноорганизми.

Обратно, има много доклади, които не подкрепят идеятаче хранителните добавки с антиоксиданти могат да увеличатпродължителността на живота на здрави животни или хора като общо правило. Диетичендобавки с витамин Е ( -токоферол) или витамин С(аскорбинова киселина) значително съкрати живота на късоопашатитеполски полевки231. По същия начин, лечението на мъжки мишки с хранителни добавкиКална смес, обогатена с антиоксиданти, е неефективна при удължаванепродължителност на живота232. Освен това, както е описано в скорошен преглед от Bjelakovicet al., систематичен преглед и мета-анализи на голям бройрандомизирани клинични проучвания, оценяващи ефектите от хранителните добавкис различни антиоксиданти ( -каротин, витамин А,витамин С, витамин Е и селен) при хора не разкрива никаквиобща полза; наистина в някои случаи имаше доказателства заповишена смъртност, възникваща в отговор на тези агенти233. Делетеричните ефекти на добавките с антиоксиданти могат да произтекат отнеподходящо потискане на нормалните сигнални функции ROSиграят в клетките, включително в ключови клетъчни популации като стволовиклетки234.

Селективно изтриване на стареещи клетки чрез сенолитични лекарства

Клетъчното стареене се отнася до постоянно спиране на клетъчния растеж,които могат да бъдат предизвикани от множество стресори, включително сериенпреминаване, изтриване на теломерите, неподходящи митотични стимули игенотоксична инсулта235. Смята се, че стареенето играе важна роляроля в потискането на тумора при бозайници236,237. Въпреки това, стареенеклетките развиват променен секреторен фенотип (наречен SASP)характеризиращ се с освобождаване на фактори като протеази, растежфактори, интерлевкини, хемокини и извънклетъчно ремоделиранепротеини238. С напредването на възрастта стареещите клетки се натрупват в различниносни кърпи239–241и потенциално допринасят за патологични състояния, катофакторите, които отделят, предизвикват хронично възпаление, загуба на функцияв прогениторни клетки и дисфункция на извънклетъчния матрикс236,242. Theфункционално въздействие на стареещите клеткиin vivoе горещо обсъждантема в биологията на стареенето от много години. Напоследък генетичните подходиза премахване на стареещи клетки в мишки са описани чрез активиранена индуцируем от лекарството "ген за самоубийство"243. Изчерпване на стареещите клетки в aпрогероидният миши модел значително забави началото на множествосвързани с възрастта фенотипове, включително лордокифоза (мярка за sarкопения в този модел), катаракта, загуба на мастна тъкан и нарушенамускулна функция243. Въпреки това, общото оцеляване на тези мишки бешевероятно не се удължава значително чрез делеция на стареещи клеткитъй като генът на самоубийството не е бил експресиран в сърцето или аортата;Смята се, че сърдечната недостатъчност представлява основна причина за смъртноств този щам243. Скорошно забележително проучване на Бейкърet al.показантова изчистване на естествено срещащи се стареещи клетки в прогероидамишки поддържат функционалността на няколко органа свъзраст, забавена смъртоносна туморогенеза и удължена средна продължителност на живота присмесен и чист C57BL/6 генетичен произход с 27 процента (стр<0.001) и 24 процента (стр<0.001), respectively244. Това проучване предоставя много силнидоказателства, че свързаното с възрастта натрупване на стареещи клетки допринасядо свързани с възрастта патологии и съкращава продължителността на живота при WTживотни.

Фармакологичните, за разлика от генетичните, подходи за изчерпванестареещите клетки представляват голяма техническа и концептуалнапредизвикателство. Скорошно проучване показа, че стареещите клетки показватповишена експресия на фактори за оцеляване, отговорни за тяхнотодобре известна резистентност към апоптоза245. Интересно, малки пречатРНК (siRNA)-медиирано заглушаване на много от тези фактори(ефрини, PI3Kδ, p21, BCL-xL и други) селективно убитистареещи клетки, но оставя незасегнати делящи се и неподвижни клетки.Тези siPHK бяха наречени "сенолитични" siPHK245. Малки молекули(сенолитични лекарства), насочени към същите фактори, също селективно убитистареещи клетки. От 46 тествани агента, дазатиниб и кверцетинбяха особено ефективни при елиминирането на стареещи клетки. Дасатinib, използван при лечение на рак, е инхибитор на множество тирозиникинази246. Кверцетинът е естествен флавонол, който инхибира PI3K,други кинази и серпини247,248. Дазатиниб се елиминира за предпочитанестареещи човешки преадипоцити, докато кверцетинът е по-ефективенсрещу стареещи човешки ендотелни клетки и старееща костполучени от костен мозък миши мезенхимни стволови клетки (BM-MSCs).Комбинацията от дазатиниб и кверцетин е ефективна при селективното лечениеубиване на стареещи BM-MSC, човешки преадипоцити иендотелни клетки245. Комбинацията беше по-ефективна при убиванестареещи миши ембрионални фибробласти в сравнение с двете лекарствасам. Лечение на хронологично остарели WT мишки, изложени на радиацияWT мишки и прогероидErcc1хипоморфни мишки скомбинацията от дазатиниб и кверцетин намали тежесттана стареещи клетки. След лечение с лекарства, стари WT мишкипоказват подобрена сърдечна функция и каротидна съдова реактивност, облъчените мишки показват подобрен капацитет за упражнения ипрогероидErcc1-/Δмутанти демонстрират забавяне на свързаното с възрасттасимптоми и патологии245. По същия начин, скорошно проучване на Changet al.идентифицира ABT263 (Navitoclax, специфичен инхибитор наантиапоптотични протеини BCL-2 и BCL-xL) като друг мощенсенолитичен агент249. ABT263, който се използва за лечение намножество ракови заболявания250–252, индуцира апоптоза и селективно убивастареещи клетки по начин, независим от клетъчния тип или вид249. В култура, стареещи човешки белодробни фибробласти (IMR90), човешкибъбречни епителни клетки и миши ембрионални фибробласти (MEFs).по-чувствителни към лечението с ABT263, отколкото техните нестареещи аналози 249. За разлика от това, друго проучване установи, че ABT263не е широкоспектърен сенолитик; вместо това той действа в клетка, специфична за типаначин253. В това проучване беше установено, че ABT263 е сенолитиченв човешки клетки от пъпна вена (HUVECs), IMR90 клетки и MEFs,но не и в човешки първични преадипоцити253.

Третирането на облъчени или естествено остарели мишки с ABT263 не само намалява тежестта на стареещите клетки, включително тези сред популациите на хематопоетични стволови клетки от костен мозък (HSC) и мускулни стволови клетки (MuSC), но също така потиска експресията на няколко SASP фактора и подмладява функция на остарели HSCs и MuSCs249. Тези резултати, заедно с впечатляващите резултати, получени в генетични модели, описани по-рано, показват, че сенолитичните лекарства могат да имат роля в подобряването на тъканната функция по време на стареене. Някои сенолитични лекарства обаче са свързани с токсични странични ефекти, като тромбоцитопения и неутропения в случая на ABT263, които са основни потенциални препятствия при използването им като терапии против стареене. Тези токсични ефекти могат да бъдат смекчени донякъде, ако тези лекарства могат да се прилагат периодично, а не хронично, за да се постигнат техните сенолитични ефекти. Основните резултати относно малките молекули, обсъдени в този преглед, са обобщени на фигура 2.

От моделни организми до хора: предизвикателствата на скрининга за лекарства против стареене

Няколко лекарства показаха голямо обещание в лабораторни условия за подобряване на продължителността на здравето и продължителността на живота на множество видове, включително мишки, което повишава възможността за ефикасна фармакологична терапия против стареене при хора. Въпреки това скринингът за нови малки молекули с ефекти против стареене при бозайници по безпристрастен начин представлява огромно, потенциално непреодолимо предизвикателство. Като алтернатива, тъй като е ясно, че няколко клетъчни пътя засягат дълголетието по еволюционно запазен начин, моделите на безгръбначни могат да бъдат доста полезни за такива начинания за скрининг. Въпреки това, някои известни молекулярни фактори с големи ефекти върху продължителността на живота на бозайниците (напр. GH) не се запазват добре между безгръбначните и бозайниците. Следователно усилията за скрининг на малки молекули, разчитащи изключително на използването на безгръбначни, вероятно ще пропуснат лекарства с мощни ефекти върху стареенето на бозайниците. Нещо повече, много от ключовите физиологични особености на хората и другите бозайници не са добре моделирани при безгръбначните, тъй като на последните липсват специфични тъкани като сърце и бъбрек и сложни ендокринни, нервни и кръвоносни системи, които са ключови цели за стареенето на бозайниците и свързаните с възрастта патологии. Повечето модели на стареене на безгръбначни притежават ограничени регенеративни способности и непълно рекапитулират процеси като обновяване на стволови клетки, които са необходими за механизмите за възстановяване на тъканите, които поддържат тъканната хомеостаза при бозайниците, за да се поддържа функцията на органите в продължение на години и десетилетия.

Разработването на нови, по-краткотрайни системи за стареене на гръбначни животни може да бъде изключително полезно при скрининга за лекарства с активност против стареене. В този контекст няколко характеристики на естествено краткотрайните гръбначни африкански тюркоазени риби (N. furzeri) правят този организъм привлекателна моделна система за изучаване на различни аспекти на стареенето на гръбначните животни и потенциално като система за скрининг на лекарства 254–258. Наскоро, използвайки de novo сглобен геном и CRISPR/Cas9 технология, Harel et al. описват платформа от генотип към фенотип в N. furzeri, отваряйки възможността за скрининг за генни мутации и лекарства, които увеличават продължителността на живота в този организъм по интегративен начин259. Едно настоящо основно ограничение на N. furzeri е необходимостта от индивидуални жилища при проучвания за стареене, което значително увеличава разходите за отглеждане. Нещо повече, възможно е някои от факторите, модулиращи стареенето при рибите и другите хладнокръвни гръбначни, да са различни от тези при бозайниците.

Въпреки че мишките вярно обобщават много аспекти на човешкото стареене и свързаните с възрастта заболявания, тяхното използване при първичен скрининг/тестване на голям брой потенциални съединения против стареене не е осъществимо поради високите свързани разходи. Използването на прогероидни модели, като Ercc1 хипоморфи или Lmna мутанти, с ускорена патология и кратък живот, може да позволи оценката на много повече съединения, отколкото биха могли да бъдат разумно тествани при WT мишки 260, 261; обаче, дали такива животни страдат от стареене сами по себе си, е горещо обсъждана тема262,263. По същия начин е възможно стриктното очертаване на подходящи сурогатни маркери на стареенето – например повишена експресия на p16264 или променено ДНК метилиране (DNAm)265 – да позволи първоначална оценка на голям брой съединения в мишки за потенциални ефекти против стареене, без да е необходимо за извършване на скъпи и продължителни проучвания за продължителността на живота на много различни кохорти, всяка третирана с различни кандидат-състави против стареене. В това отношение групата Horvath е разработила подход, който позволява оценка на възрастта на повечето тъкани и клетъчни типове въз основа на свързаните с възрастта промени в нивата на ДНК на 353 CpG места266. Доколкото е известно на автора, екрани за дълголетие, използващи сурогатни маркери като DNAm, не са били опитвани при мишки.

Към днешна дата откриването на съединения против стареене досега е извършено чрез два основни подхода. Един от тях е фенотипен, дефиниран като скрининг на съединения в клетъчни или животински модели за идентифициране на лекарства, придаващи желани биологични ефекти, т.е. удължаване на продължителността на живота267,268. Въпреки че този подход се оказа изключително ценен в много области на биохимичните изследвания, идентифицирането на лекарства, които могат да модулират продължителността на живота, е по-отнемащо време, сложно и скъпо, отколкото за много други фенотипове267,268. Освен това, изясняването на механизма на действие на агентите, идентифицирани в такива фенотипни екрани на "черна кутия", представлява огромно предизвикателство, въпреки че мощните генетични инструменти, налични в модели на безгръбначни, могат да улеснят подобни усилия. Една понастоящем недостатъчно използвана система по отношение на екрани за дълголетие, базирани на малки молекули, е дрождите S. cerevisiae. В този организъм са характеризирани две различни форми на стареене, репликативна и хронологична (базирана на населението)269. По принцип и двете могат да послужат като основа за екрани за съединения против стареене, въпреки че хронологичното стареене е много по-податливо на високопроизводителен анализ. Допълнителният подход включва целеви скрининг за модулатори на пътища, за които е известно или силно подозирано, че модулират скоростта на стареене267. Въпреки това, по дефиниция, подобни усилия е малко вероятно да идентифицират нови клетъчни фактори и пътища, участващи в дълголетието

За справяне с тези усложнения холистичният подход, включващ допълнителни усилия при безгръбначни, клетки на бозайници и мишки, може да представлява мощна комбинация в търсенето на съединения против стареене. С важните предупреждения, отбелязани по-горе, безгръбначните могат да бъдат ефективно използвани за първичен скрининг на хиляди съединения за идентифициране на няколко избрани кандидати с потенциални ефекти против стареене за по-нататъшно тестване при мишки. В този контекст, в нашия Център, подкрепен от Glenn Foundation for Medical Research, съединенията се изследват за тяхната способност да удължават продължителността на здравето и продължителността на живота при Drosophila и C. elegans и за повишаване на устойчивостта на стрес във фибробластите на бозайниците, корелация на дълголетието при бозайниците270 . Съединения, които са ефикасни във всички тези анализи, са кандидати за по-задълбочена механистична оценка и за по-нататъшно тестване при мишки (Фигура 3).

Свързано предизвикателство в изследванията на стареенето в момента е липсата на моделни системи на примати с разумно кратък живот за предклинични тестове на кандидат-лекарства против стареене. Най-често използваният модел, маймуната резус, живее от три до четири десетилетия20. Друг примат, обикновената мармозетка, има няколко предимства пред маймуните резус по отношение на размер, наличност и други биологични характеристики271.

Фигура 3.Подходът, следван в Университета на Мичиган за идентифициране на съединения с потенциални ефекти против стареене. Лекарства, идентифицирани за тяхната способност да удължават продължителността на здравето и продължителността на живота при Drosophila и Caenorhabditis elegans и да повишават устойчивостта на стрес във фибробластите на бозайници, са потенциални кандидати за по-нататъшна задълбочена механична оценка и тестване при мишки.

Поради малкия си размер, храната и настаняването на мармозетките обикновено струват по-малко в сравнение с маймуната резус. Освен това, мармозетката има период на бременност от ~147 дни и обикновено ражда 2-3 потомства на раждане. Някои черти на мармозетката приличат повече на тези на хората, отколкото тези на резус, включително техния профил на чувствителност към болести. В Европа мармозетката се използва като вид, различен от гризачи, за оценка на безопасността на лекарствата и токсикология271. В тази връзка в скорошен доклад Tardif et al. описва процедурата на дозиране, фармакокинетиката и промените в сигнализирането надолу по веригата за прилагане на рапамицин на мармозетки272. Въпреки това, максималната им продължителност на живота е ~17 години – по-кратка от маймуната резус, но все още много непрактична за тестване на фармакологични интервенции, насочени към удължаване на дълголетието. Разработването на нови модели на стареене на бозайници освен мишката би било изключително полезно за по-добро изясняване на биологичните процеси, лежащи в основата на стареенето на бозайниците, и за ускоряване на превода на фармакологични интервенции от лабораторията към действителна клинична употреба при хора.

Един модел, който трябва да се вземе предвид в това отношение, са кучетата, които споделят социалната си среда с хората273. Освен това, кучетата са сравнително добре разбрани по отношение на стареенето и болестите, проявяват голяма хетерогенност в телесния размер и продължителността на живота и осигуряват голям набор от генетично разнообразие. Кучетата могат да представляват сравнително евтина моделна система, особено ако някои собственици на кучета са склонни да тестват кандидатстващи лекарства за удължаване на живота, които преди това са били валидирани в модели на безгръбначни и гризачи. Наистина, идентифицирането на интервенции, които могат да насърчат продължителността на здравето и продължителността на живота на кучетата, може да представлява отличен вход за постигане на същите цели при хората. В този контекст, Matthew Kaeberlein и Daniel Promislow от Университета на Вашингтон в Сиатъл стартираха пилотно изпитване, включващо 30 кучета, насочено към тестване на ефикасността на рапамицин за подобряване на цялостното здраве и удължаване на живота при големи кучета, които обикновено оцеляват от 8 до 10 години274.

Тестването на кандидат съединения против стареене при хора представлява огромно предизвикателство112. Много малко вероятно е фармацевтичните компании да бъдат убедени да участват в продължили десетилетия клинични изпитвания на кандидат-лекарства против стареене с продължителност на живота като крайна точка. Оценката на по-краткосрочни сурогатни фенотипове, като молекулярни маркери или дефекти, свързани с възрастта, като нарушени отговори на ваксинация75, може да позволи първоначална клинична оценка на кандидат съединения против стареене в по-разумна времева рамка.

Заключение

От древни времена човечеството мечтае за интервенции, които да забавят процеса на стареене и да удължат живота. Въпреки това едва в съвременната епоха изследванията на биологичното стареене напреднаха до точката, в която интервенциите, които забавят човешкото стареене, евентуално могат да представляват реална възможност. Натрупаната работа в модели на безгръбначни и гризачи идентифицира eвсе по-нарастващ списък от молекули със способността да удължават продължителността на живота и да насърчават здравето в края на живота на бозайниците. предвидтясна връзка между стареенето и болестта, такиваcistanche може драматично да подобри човешкото здраве, ако основните предизвикателства при тяхното тестване и внедряване могат да бъдат преодолени.

Конкуриращи се интереси

Авторите декларират, че нямат конкурентни интереси.

Информация за безвъзмездни средства Работата в нашата лаборатория се подкрепя от Фондация Глен за медицински изследвания, грант R01GM101171 (DL) на Националните здравни институти, грант OC140123 (DL) на Министерството на отбраната, Националния център за напредък в транслационните науки на Националните здравни институти по награда UL1TR000433 и Фонда за борба с рака на Джон С. и Сюзан С. Мън от Центъра за цялостен рак на Университета на Мичиган. Някои графики на фигурите са получени и модифицирани от Servier Medical Art от Servier. Финансиращите нямат никаква роля в дизайна на изследването, събирането на данни, анализа, решението за публикуване или подготовката на ръкописа.

Благодарности Благодарим на д-р Ричард А. Милър и партньорските рецензенти за техните критични коментари по този ръкопис и се извиняваме на изследователите, чиято работа не беше цитирана поради ограничения в пространството.

Референции Препоръчва се F1000

1. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, et al.: Отличителните белези на стареенето. клетка. 2013; 153 (6): 1194–217. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|F1000 Препоръка 2. Niccoli T, Partridge L: Стареенето като рисков фактор за заболяване. Curr Biol. 2012 г.; 22 (17): R741–52. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

3. Fontana L, Partridge L, Longo VD: Удължаване на здравословния живот--от дрожди до хора. Наука. 2010 г.; 328 (5976): 321–6. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

4. Kenyon CJ: Генетиката на стареенето. Природата. 2010 г.; 464 (7288): 504–12. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

5. Rincon M, Muzumdar R, Atzmon G, et al.: Парадоксът на сигналния път на инсулин/IGF-1 в дълголетието. Mech Aging Dev. 2004 г.; 125 (6): 397–403. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

6. Caron A, Richard D, Laplante M: Ролите на mTOR комплексите в липидния метаболизъм. Annu Rev Nutr. 2015 г.; 35: 321–48. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

7. Hardie DG, Ross FA, Hawley SA: AMPK: сензор за хранителни вещества и енергия, който поддържа енергийна хомеостаза. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012 г.; 13 (4): 251–62. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

8. Giblin W, Lombard DB: Сиртуини, продължителност на здравето и дълголетие при бозайници. Лондон: Elsevier; 2015 г.

9. Speakman JR, Mitchell SE: Ограничение на калориите. Mol Aspects Med. 2011 г.; 32 (3): 159–221. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

10. Fontana L, Partridge L: Насърчаване на здравето и дълголетието чрез диета: от моделни организми до хора. клетка. 2015 г.; 161 (1): 106–18. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

11. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, et al.: Асоциация на локуса FOXO3A с екстремна дълголетие в южноиталианско изследване на столетници. Подмладяване Res. 2009 г.; 12 (2): 95–104. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

12. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, et al.: Асоциацията на вариацията на FOXO3A с дълголетието на човека, потвърдена при немски столетници. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106 (8): 2700–5. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка F1000

13. Li Y, Wang WJ, Cao H, et al.: Генетична асоциация на FOXO1A и FOXO3A с черта на дълголетие в китайските популации от Хан. Хум Мол Генет. 2009 г.; 18 (24): 4897–904. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

14. Pawlikowska L, Hu D, Huntsman S, et al.: Асоциация на общата генетична вариация в сигналния път на инсулин/IGF1 с човешкото дълголетие. Старееща клетка. 2009 г.; 8(4): 460–72. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка F1000

15. Soerensen M, Dato S, Christensen K, et al.: Репликация на асоциация на вариация в гена FOXO3A с дълголетието на човека, като се използват както контролни, така и надлъжни данни. Старееща клетка. 2010 г.; 9 (6): 1010–7. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

16. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, et al.: FOXO3A генотипът е силно свързан с човешкото дълголетие. Proc Natl Acad Sci US A. 2008; 105 (37): 13987–92. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

17. Guevara-Aguirre J, Balasubramanian P, Guevara-Aguirre M, et al.: Дефицитът на рецептор на хормона на растежа е свързан със значително намаляване на про-стареенето на сигнала, рак и диабет при хората. Sci Transl Med. 2011 г.; 3(70): 70ra13. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка F1000

18. Ingram DK, Roth GS: Миметици за ограничаване на калориите: можеш ли да си вземеш тортата и да я изядеш? Aging Res Rev. 2015; 20: 46–62. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст

19. Haigis MC, Yankner BA: Реакцията на стрес при стареене. Mol Cell. 2010 г.; 40 (2): 333–44. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст

20. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, et al.: Geroscience: свързване на стареенето с хронични заболявания. клетка. 2014 г.; 159 (4): 709–13. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Препоръка F1000

21. Petrascheck M, Ye X, Buck LB: Антидепресант, който удължава живота при възрастни Caenorhabditis elegans. Природата. 2007 г.; 450 (7169): 553–6. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Препоръка F1000

22. Evason K, Huang C, Yamben I, et al.: Антиконвулсантите удължават живота на червеите. Наука. 2005 г.; 307 (5707): 258–62. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Препоръка F1000

23. Calvert S, Tacutu R, Sharifi S, et al.: Мрежовият фармакологичен подход разкрива нови кандидат миметици за ограничаване на калориите в C. elegans. Старееща клетка. 2016 г.; 15 (2): 256–66. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Препоръка F1000

24. Alavez S, Vantipalli MC, Zucker DJ и др.: Амилоид-свързващите съединения поддържат протеиновата хомеостаза по време на стареене и удължават живота. Природата. 2011 г.; 472 (7342): 226–9. Резюме на PubMed|Издател Пълен текст|Безплатен пълен текст|Препоръка F1000