bgезик
Начало / знание / Съдържание

знание

Въздействие на стареенето на мезенхимни стволови клетки върху възпалението

Apr 27, 2023

Продължителност на животадрастично се е увеличил по целия свят през последните няколко десетилетия и оставайки по-здрави по-дълго, безхронично заболяване, се превърна във важен въпрос.Въпреки че разбирането на стареенето е голямо предизвикателство, нашеторазбиране на механизмите, които стоят в основата надегенерация на функциите на клетките и тъканите с възрасттаи неговия принос къмхроничните заболявания значително напреднаха през последното десетилетие.Тъй като нашата имунна система се променя с остаряването,необичайно активиранена имунните клеткиводи додисбаланс между вродено и адаптивноимунитетиразвива устойчива и лека системнавъзпаление. С техните уникалнитерапевтиченИмоти, катоимуномодулацияитъканна регенерация, мезенхимните стволови клетки (MSCs) се считат за aобещаващ източник залечение на автоимунни заболяванияили катоантерапия против стареене. Въпреки че пряко доказателство за ролята на MSCпри възпаление не е проучена задълбочено,характеристики, докладвани в стареещи MSC илипроцес на стареене наMSCса свързани свъзпаление; MSC нишаизкривяване на хемопоезата към миелоидната линия илионкогенеза,производство на провъзпалителни цитокини, иотслабване на тяхното модулиращо свойствоНамакрофагова поляризацияция, който играе централна роля за развитието на възпалението.Този преглед изследва ролята на стареещите MSC катоважен регулатор за възникването и прогресирането на възпалениетои като ефективна цел застратегии против стареене. [BMBОтчети 2020; 53 (2): 65-73]

cistanche anti-aging research

Щракнете тук, за да научите повече за Cistanche за лечение против стареене

ВЪВЕДЕНИЕ

Очакваната продължителност на живота непрекъснато се увеличава в продължение на близо 200 години, главно поради намаляването на ранната и средната смъртност. Освен това, спадът в късната смъртност през последните години доведе до продължаващо увеличаване на продължителността на живота. Всъщност очакваната продължителност на живота в световен мащаб ще се увеличи с вероятност от поне 65 процента за жените и 85 процента за мъжете до 2030 г., тя ще достигне над 90 години, особено в Корея, с 57 процента вероятност (за жените) (1). С остаряването на обществото социалните тежести и разходите за поддържане на индивидуалното дълголетие, като здравеопазване и медицински грижи, се увеличават. За да се справят по-ефикасно и икономично с разходите за обществено здравеопазване и социалните изисквания, са силно необходими цялостни и задълбочени разбирания за процеса на стареене и физиологията на старите хора.
Тъй като имунната система вероятно записва всички имунологични преживявания и стимули, на които е била изложена, нашата имунна система показва значителни промени по време на процеса на стареене (2).
„Остаряващата имунна система“ често се нарича „имуносенна наука“ и се отнася както до вродени, така и до адаптивни имунни промени. Счита се, че имуносесенцията има клинична
значение, тъй като може да е източникът на заболявания на възрастните хора, като инфекции, рак, автоимунни заболявания и хронични възпалителни заболявания (3). Стареенето е свързано с промени в хемопоетичната система, включително намалена дългосрочна репопулация и хемопоеза на имунните клетки, предубедена към родословието (4, 5), което води до последваща нарушена имунна защита срещу различни инфекции (3) и спонтанно провъзпалително активиране (6 ). Няколко проучвания съобщават, че свързаното с възрастта хронично провъзпалително състояние би било отговорно за вредни дегенеративни заболявания, като ревматоиден артрит (7), атеросклероза (8) и невродегенеративно заболяване (9). Франчески и колегите нарекоха персистирането на нискостепенен хроничен възпалителен статус като „възпаление“ и интензивно изследваха този плейотропен феномен от 2000 г. (10). В продължение на две десетилетия,изследването на възпалението е широко разработено от усилията на изследователи в различни области, включително микробиология и ендокринология, и се очертава като важенконцепция за осигуряване на динамична преоценка на имунните промени със стареенето (11, 12).
Сред нововъзникващите клетъчни терапии или лекарства против стареене, терапията с мезенхимни стволови/стромални клетки (MSC) привлече вниманието поради уникалните свойства на клетките, стволовостта,

и имуномодулираща способност. MSC се считат за „по-безопасен източник“ за клетъчна терапия с минимален риск трансплантирани стволови клетки да образуват тумори и да станат ракови, но имат ограничена способност за самообновяване, подобна на други възрастни стволови клетки. Стареенето на MSC води доспад, свързан с възрасттав техния брой и функции, включително многолинейна диференциация, самонасочване, имунна модулация и заздравяване на рани (13).


За да се постигне успешна терапия против стареене, е важно да се разбере дали терапевтичната ефикасност на MSC може да бъде повлияна от дисфункции, свързани с процеса на стареене. Нашата група и други показаха относително нарушена терапевтична способност на стари MSC в животински модели като колит или хронични рани (14, 15). Въпреки това, настоящите проучвания за стареенето и терапията със стволови клетки са фокусирани върху самото стареене на стволови клетки in vitro, така нареченото „репликативно стареене“ (16). През последните години беше подчертано, че стареенето на MSC нишата причинява спонтанни възпалителни реакции и пречи на ефекта от терапията с MSC (17). Освен това, въпреки че проучванията на възпалението са насочени главно към прогнозирането на чувствителността към заболяване и успешната терапия против стареене и разкриването на тайната на процеса на стареене и свързаната с него дисфункция, по-малко се знае за това как MSCs са свързани с характеристиките на възпалението. В този преглед проучихме как стареенето на MSCs, пребиваващи в тялото и свързаните с него микросреди, може да изостри възпалението и да възпрепятства терапевтичния потенциал на нововъзникващи терапии, включително и автотрансплантация на MSCs. Затова се опитахме да обобщим предишни резултати и да предложим възможни хипотези за ефекта на MSCs върху възпалението.



КАК СТАРЕЕЩИТЕ МСК ИЗОСТРЯВАТ възпалението?

Стареещи MSCs: Друг източник за DAMP

Както вродената, така и адаптивната имунна система непрекъснато се развиват, за да предпазват телата ни от вредни агенти. Тези животозастрашаващи стресори могат да бъдат разделени на две различникатегории по техния произход; външни и вътрешни. Микробите, включително бактерии, вируси, гъбички и паразити, и дори съставките, които сме приели за енергия, принадлежат към външнитестресори. От друга страна, всички видове материали, създадени от тъканите и клетките по време на клетъчния обмен и метаболизма в живите организми, включително клетъчни остатъци, метаболити, продукти нанепълно разграждане или неензимна обработка, наречена молекулярен боклук“, са вътрешни фактори (2, 18). За справяне с молекулярния боклук и поддържане на хомеостазата в тялото,Разработени са няколко адаптивни стратегии, като разпознаването на PAMP или MAMP (свързан с микроби молекулен модел), които могат директно да активират рецептори за разпознаване на образи (PRRs) и възпалителни каскади надолу по веригата. С напредване на възрастта на индивидите, физиологичният механизъм изнемогва и се уврежда функционално; възрастни хора впоследствиестават уязвими към инфекции като цитомегаловирус (CMV) или човешки имунодефицитен вирус (HIV) (23, 31). За разлика от това, медиирано от възрастта увеличение на производството на DAMPs илиСъобщава се, че алармините могат да подхранват прогресията на възпалението.

Лечението с MSC се появи като терапия против стареене поради своята уникална имуномодулираща функция и регенеративен капацитет на тъканите (32, 33). По-специално, паракринната секреция на MSCs играе решаваща роля в клиничната осъществимост, включително терапия против стареене, и с тези секреторни фактори, кондиционираната среда (CM) на MSCs може да се прилага наразлични заболявания. MSC CM съдържа не само противовъзпалителни цитокини, но и капсулирани везикули от нуклеинови киселини и протеини, наречени „екзозоми“, които упражняват терапевтичен ефект върху различни заболявания, включително рак (34) и инфаркт на миокарда (35). Освен това, скорошни проучвания показват, че отломките от MSCs са един от ефекторите за активиранеимуномодулация чрез активиране на алтернативен тип макрофаги (36). Независимо от това, различните способности на MSCs постепенно намаляват по време на клетъчното стареене. Като MSCстареят, клетките стават уголемени и хетерогенни по форма, гранули и клетъчни включвания се натрупват в цитоплазмата и се образуват остатъци в културалната среда (37).Освен това стареенето води до скъсяване на теломерите, нарушени функции в ДНК машините, като метилиране или ацетилиране на хистони, и повишаване на нивата на ROS и азотен оксид(НЕ) (38). Както е описано по-горе, антигенното натоварване, като материали, свързани с DAMP, е основен фактор за възпалението. MSC, които се намират навсякъде в тялото ни, вероятно изтичат навънмного клетъчни остатъци, подобни на тези от други обичайно остарели клетки, и продукти, получени от MSC, активират вродения имунен отговор чрез активирането на вродени имунни клетъчни рецептори,като TLRs, NLRs и рецептори за напреднали крайни продукти на гликиране (RAGE) (39-41). Съответно остарелите MSCs биха изострили инициирането и прогресирането на възпалението чрезпроизвежда прекомерни клетъчни отпадъци в цялото тяло.

cistanche anti-aging research

Известно е, че MSC генерират по-големи количества извънклетъчни везикули (EV), включително микровезикули (MV; 0.1-1 mm в диаметър) и екзозоми (40-100 nm в диаметър), които саважни медиатори на междуклетъчните комуникации, отколкото други видове клетки (42). MV, получени от клетъчни повърхности, отразяват свойствата на техните родителски клетки и участват в клетъчнитефизиологии със съседни клетки и техните собствени родителски клетки чрез дифузия около съседната микросреда. MVs отделят от MSC експресиращи маркери CD29, CD44, CD73, CD90,и CD105, както се експресират върху клетъчната повърхност на MSC (43) и допринасят за тъканна регенерация, имуномодулация и хематопоетична подкрепа, за които е известно, че са уникалнибиологични функции на MSC. Важно е, както е показано при стареенето на MSC, MVs, отделени от стареещи MSC, претърпяват няколко фенотипни промени, като например броя на секретиранитеMV от стари MSC значително се увеличиха, докато средният размер намаля (44). Освен това, освобождаването на MV или екзозоми се увеличава в стареещи човешки фибробласти, туморклетки (45) и ендотелни клетки (46). Клетъчният стрес, като изтриване на теломерите или увреждане на ДНК, предизвикано от стареене или заболяване, може да предизвика ап53-зависимо увеличение на биогенезата наMVs (45). Увеличаването на MV в стареещите ендотелни клетки изглежда се медиира от Rho киназна активност, тъй като лечението с фасудил (Rho киназен инхибитор) блокира образуването на MV (46). Подобно на клетъчните продукти, както е описано по-горе, секрецията на MVs в стари MSCs изглежда улеснява по-честото стимулиране на рецепторите на вродените имунни клетки. Според статията, използваща мултиомични анализи, няколко молекули, медиирани от DAMP реакции като S100A6, S100A11 и HSPs, са значително увеличени в възрастните MSC (47). Освен това, miRNAs могат да бъдат решаващи фактори, медииращи DAMP отговора (48). Експресията на miR-146a (49), за която е известно, че има важна роля за индуцирането на свързан с възрастта провъзпалителен отговор, значително се увеличава в стареещите MVs. И накрая, лечението със стари MVs на нормални MSCs причинява намаляване на остеогенните гени, включително ALP, RUNX2 и OCN, и способностите за протеогенеза, и следователно води до бедно образуване на кост в нишата на костния мозък (BM) (44). Ситуацията може да е подобна на хематопоетичните стволови клетки (HSC) от стари индивиди, при които се открива голям брой HSC при възрастни хора или мишки, отколкото при млади, но показват нарушена функционалност (50, 51).


Старите MSC отделят силно количество провъзпалителницитокини

Възпалението играе важна роля в защитата на телата ни от различни инфекции за цял живот, но може да стане пагубно в късния период от живота. Той набира големи количествана провъзпалителни цитокини в процеса на възпаление (52). Стареещите клетки обикновено имат отличително свойство да секретират огромни количества цитокини и хемокининаречен SASP, който разваля незаменими клетъчни процеси, като пролиферация, миграция, диференциация и тъканно ремоделиране и следователно предизвиква началото на фаталнидегенеративни заболявания, включително рак (53). В подобен контекст стареещите МСК отделят прекомерно секретом, включително IL-6, IL-8, интерферон-гама (IFN-), моноцитен хемоатрактантен протеин (MCP)-1 и матрични металопротеинази (MMP2, TIMP2). Системен възпалителен отговор, причинен от тези секреторни молекули, намалява имуномодулаторната функция на MSC и насърчава прогресията на рака (54, 55). Както вече обсъдихме, секретирани субклетъчни органели, като екзозоми или MVs, играят решаваща роля в секрецията на SASP в MSCs (43). По време на стареенето, MSCs показват постоянно увеличаване на активирането на TLR сигнализиране, което медиира прекомерното производство на провъзпалителни цитокини (56). Освен това, зависимото от възрастта увеличение на адипогенезата може да бъде възможен фактор за SASP чрез активиране на рецептор гама 2, активиран от пероксизомен пролифератор, и CCAAT/енхансер свързващ протеин, а мастната тъкан действа като резервоар за цитокини (57, 58).

cistanche anti-aging research

Сред цитокините плейотропният цитокин, IL-6, е в центъра на етапа на изследователската област на възпалението от самото начало. Въпреки че нивото на IL-6 в плазмата на младите

индивидите остават ниски или неоткриваеми, значително се увеличават с възрастта на индивидите. Дори в серума на здрави столетници, IL-6 интересно показва по-високо ниво, отколкото при млади хора. Повишеното ниво на IL-6 в серума на възрастните хора е свързано с възпрепятстване на физическите способности, когнитивна дисфункция, поява на ракови заболявания и прогресия на заболяването на общи дегенеративни разстройства (52). Все повече доказателства доказват, че MSC агресивно секретират IL-6 с напредването на възрастта, което е резултат от натрупано генетично увреждане и активиране от други цитокини, като TNF- и IFN- (59). Съобщава се, че повишената секреция на IL-6 насърчава пролиферацията и миграцията на ракови клетки (60) и нарушава хомеостазата на HSC и хематопоетичните прогениторни клетки (HPC) (61). Освен това, провъзпалителните цитокини ускоряват секрецията на други цитокини от MSC. Добре известно е, че инициирането с цитокини, представително IFN- и TNF, подобрява производството на азотен оксид синтаза (NOS) или PGE2 в MSC (62). Освен това G-CSF регулира надолу секрецията на CXCL12 от BM-MSCs и освобождава HSCs за популация (63).


Старите MSC улесняват промяната в поляризацията на макрофагите

Възпалението е феномен, насочен към макрофагите (18). Клетките, които се намират в тъканта и кръвообращението, са отговорни за хроничното възпаление при възрастните хора. Освен това SASPфакторите модулират решенията за съдбата на M1/M2 чрез изместване на клетките M2 към M1 (64). Обратно, MSC могат да окажат благоприятен ефект върху поляризацията на макрофагите от M1 към M2, така чеклетките могат да бъдат използвани за лечение на различни имуно-свързани разстройства (65). Като се има предвид, че стареещите MSCs увеличават генерирането на миелоидни клетки и вроденото имунно активиране, стареенето на MSCsсъщо влияе върху поляризацията на макрофагите (66). Интересно е, че макрофагите, култивирани съвместно с млади MSC, експресират M2 маркери, Arg1 и IL-10, докато клетките със стари MSCповишен M{0}}свързан TNF-. В допълнение към това, макрофагите, култивирани съвместно със стари MSC, повишават миграционната способност, което е типично свойство на класически активирания M1 макрофаги (67). Както е описано по-горе, възрастните MSCs променят характеристиките си, за да произведат съществени индуктори за M1 диференциация, включително IFN-, IL-1 и DAMP, следователно активирайки NF-B сигнала (54). Следователно, MSCs в остарялата микросреда загубиха своята уникална компетентност за потискане на M1.


Възпалението на BM нишата ускорява изкривената диференциация на кръвните клетки

Хемопоезата е основен и продължаващ цял живот процес, който непрекъснато произвежда и елиминира зрели кръвни клетки за изграждането на циркулиращи и пребиваващи клетки в тялотопрез целия живот на индивида. Кръвните клетки, включително червените кръвни клетки (RBC), тромбоцитите, миелоидните клетки и лимфоидните клетки, възникват от уникална и малка клетъчна популация, нареченаHSCs и HPCs в BM. Решенията за съдбата на клетката, като самообновяване, диференциация и клетъчна смърт, са сигурно регулирани както от вътрешни, така и от външни фактори (68). интересно,скорошни проучвания разкриха, използвайки трансплантация на една клетка и технология за проследяване на линията, че хемопоезата на дефинираните HSCs и HPCs протича хетерогенно, което показва, че клетките имат подтипове и предпочитания за диференциране в определен тип кръвни клетки; грундиране на линията (69, 70).

Функционално увредената хематопоеза е отличителен белег на процеса на стареене, както и забележително намаленият капацитет за самообновяване на HSC (71). Трябва да се отбележи, че хематопоетичните промени с напредването на възрастта са тясно свързани с възпалението, което включва депресия както в адаптивната, така и в вродената имунна система, уязвимост към инфекции, спонтанно развитие на автоимунни заболявания и хемопоетични злокачествени заболявания (72).В допълнение, моделът на хематопоезата и последващият състав на зрелите кръвни клетки в системното кръвообращение са значително повлияни от промените, свързани с възрастта. Най-вече нарастващите доказателства подкрепят, че броят на миелоидните клетки е увеличен, но реалната им функционалност е възпрепятствана (5). Например, фагоцитната активност на макрофагите намалява дори в присъствието на стимули и често се открива нерегулирано изкривяване на провъзпалителен (класически) тип макрофаги (73, 74). В подобен контекст, трансплантацията на остарели HSCs показа предубедена клонова експанзия към миелоидна линия, което показва свързан с възрастта автономен модел на диференциация на HSC (75). Броят на наивните В-клетки е намален и разнообразието от В-клетъчния репертоар също е намалено, придружаващо възпрепятстван афинитет на антитела и дори производство на автоантитела (76). В допълнение, съотношението на CD4 и 8 Т клетките постепенно се увеличава с напредване на възрастта (77). Нишата на HSC, включително MSCs и ендотелни клетки (ECs), играе решаваща роля в хомеостазата на HSCs чрез поддържане на микросредата в BM (78). С напредването на процеса на стареене MSCs не могат да поддържат своя функционален и регенеративен капацитет и понякога насърчават възпалението и прогресията на рака. Скорошни проучвания разкриха, че неефективната хематопоеза, причинена от аберантно кръстосано взаимодействие между HSCs и MSCs, причинено от първичната промяна на MSCs и може да доведе до миелодиспластичен синдром (MDS) (79), който поддържа онкогенеза, управлявана от ниши, в хемопоетичната система. Очевидно е, че клетъчното стареене помага на MSCs да се диференцират ексцентрично към адипоцитите (80, 81). Предполага се, че предубедената адипогенеза при остаряла BM влошава възстановяването на хематопоезата, състава на извънклетъчния матрикс, образуването на кост и последващото възстановяване на фрактури (82, 83). Тъй като се съобщава, че диференцираните адипоцити прекъсват лимфопоезата (84), свързаната с възрастта адипогенеза може да прояви повишена склонност към диференциация към миелоидната, а не към лимфоидната линия, което може да бъде друга причина за хемопоетични злокачествени заболявания, включително MDS. Тази хипотеза може да бъде допълнително подкрепена от резултатите от предишни проучвания, че млади HSCs, трансплантирани към възрастен BM, показват миелоидно предубедена дългосрочна репопулация (85).

cistanche anti-aging research

Свързаните с възрастта мутации възпрепятстват функцията на MSC ниша

Изкривената диференциация на HSCs към миелоидната линия при възрастни индивиди съвпада с няколко повтарящи се соматични мутации, особено TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) и товасе свързва с промяна в метилирането на ДНК (86). Трябва да се отбележи, че TET2 мутацията често се открива при пациенти с миелоидна левкемия, миеломоноцитна левкемия (CMML) (~50 процента), миелоиднапролиферативна неоплазма (MPN) (~13 процента), MDS (~25 процента) и остра миелоидна левкемия (AML) (~23 процента) (87). Съобщава се, че 2-хидроксиглутарат (2-HG), онкометаболит, произведен отмутирала изоцитрат дехидрогеназа (IDH) 1 и 2, инактивира каталитично ензима TET2 и мутацията се открива и при AML (~20 процента), глиоми (60-80 процента) и холангиокарцином(7-28 процента) (88). С напредването на стареенето общото намаляване на доставките на O2 и нарушената дифузия на O2 към целевите тъкани, причинени от свързаната с възрастта лоша васкуларизация, водят до тъканна хипоксия(89). Интересното е, че хипоксичната среда помага на клетките на бозайниците да увеличат производството на онкометаболит, 2-HG (88,90). Въпреки че често е имало хипоксично прекондициониранеизползвана като стратегия за подобряване на способността за имуномодулация или ангиогенеза на MSC (32), хипоксичната среда обратно води до намаляване на остеогенната диференциация, свързана с функционално увреждане на хемопоезата (91). Oncometabolite 2-HG-индуцираната мутация на IDH1 и 2 уврежда остеобластната диференциация, вероятно предполагайки механизъм, лежащ в основата на хипоксия-медиирана намалена остеогенна диференциация на MSCs (90). Освен това, системната хронична хипоксия улеснява преждевременното стареене на MSCs в BM чрез промяна на разнообразието от чревни микробни общности, по-специално намаляване на колониите на лактобацили и последващо натрупване на D-галактоза, добре известен агент за индуциране на стареене (92).

Соматичните генетични мутации в гена допълнителен полов гребен-подобен 1 (ASXL1) са другите рискови фактори, насърчаващи нерегулирана клонова миелопоеза, която често е мутирана при пациенти с MDS (15-25 процента) и AML (10-15 процента ) (93). ASXL1 протеините контролират транскрипционната репресия чрез набиране на поликомб репресивен комплекс 2 (PRC2) към промотори, с последващо увеличаване на H3K27 метилирането за генно инактивиране (94). Всъщност Asxl1 мутантните мишки показват спонтанно развитие на периферна левкопения и диспластични миелоидни клетки в BM, а ex vivo анализите разкриват различни патогенни характеристики на MDS, включително аберантна миелоидна диференциация със значително увеличение на фракцията на гранулоцитни и моноцитни клетки и значително спиране на растежа на HSC пул, медииран от апоптоза и спиране на клетъчния цикъл. В допълнение към хематопоезата, мишките показват нарушено развитие на телесния размер и тегло (95). Добре е дефинирано, че делецията на епигенетичния модулаторен ген ASXL1 в миелоидните клетки води до повишена остеокластогенеза във връзка с намаляване на H3K27me3 чрез инхибиране, което предполага намалена костна маса и впоследствие нарушена функция на BM ниша (94).

Освен това, мутациите в експресията на ASXL1 в BM-MSC могат да проявят намалена хемопоетична поддържаща способност и предубедена миелопоеза, което е доказано чрез използване на генетично модифицирани животни (96). Като се има предвид възможната роля на честите свързани с възрастта мутации във функцията на BM ниша, стареенето на MSC може да улесни възпалението чрез изострена хемопоетична поддържаща функция и предубедена хемопоеза при възрастните хора, което може да доведе до патогенезата на миелоидни злокачествени заболявания.

Питай за още:

Имейл:wallence.suen@wecistanche.com whatsapp: плюс 86 15292862950


Може да харесаш също