Франсисела и антителата, част 2

4.2. Иницииране на имунни отговори

Ако ключът към свързването на компонентите на комплемента към повърхността на F. tularensis наистина е следствие от предишно взаимодействие между бактерията и антитялото, тогава антителата вече влияят или контролират първичното взаимодействие на бактерията с клетката гостоприемник. Ако се вземат предвид само действителните първични взаимодействия гостоприемник-патоген, тогава изотиповете на естествените антитела ще контролират природата на инфекцията.

Връзката между бактериите и имунитета е много тясна. Въпреки че често мислим за бактериите като за страшни патогени, не всички бактерии са лоши. Обратно, някои бактерии са полезни и ни помагат да поддържаме добро имунно здраве.

Първо, бактериите играят ключова роля в нашите черва. В нашите черва има голям брой бактерии. От една страна, те могат да ни помогнат да смиламе храната, а от друга, те също могат да повишат имунитета ни. Тези бактерии взаимодействат с нашата имунна система, за да ни помогнат да открием и унищожим патогените, за да сме здрави.

Второ, някои бактерии имат антибиотични свойства, които ни помагат да се борим с някои болести. Например, някои млечнокисели бактерии могат да ни помогнат да се предпазим от настинки, грип и други заболявания. Тези бактерии ще произвеждат антибактериални вещества, които могат да потиснат растежа на лошите бактерии, за да поддържат нашето здраве.

Следователно не можем просто да считаме всички бактерии за неблагоприятни. Трябва да сме благодарни за тези полезни за нас бактерии. Трябва да насърчим растежа на тези полезни бактерии чрез здравословна диета и начин на живот, за да засилим имунитета си.

В заключение, връзката между бактериите и имунитета е много важна. Разбирането на полезните бактерии и как да насърчим растежа им е от решаващо значение за нашето здраве. Нека активно прегърнем бактериите, да развием връзка с тях и да поддържаме добро имунно здраве. Така че от тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си, за да устои на вирусите. Cistanche може значително да подобри нашия имунитет, тъй като полизахаридите в Cistanche могат да регулират имунния отговор на човешката имунна система и да подобрят имунитета на имунните клетки. Способност за стрес, засилване на бактерицидния ефект на имунните клетки.

Кликнете върху ползите за здравето от цистанче

Това становище се отнася до разпределението на комплементните рецептори (CRs) и Fc рецепторите на клетъчни типове на бозайници. Докато макрофагите и моноцитите експресират комплементарни CR1, CR3 и CR4 рецептори на техните повърхности, фоликуларните дендритни клетки експресират CR1, CR2 и CR3 рецептори, а В клетките експресират само CR1 и CR2 рецептори [108]. По подобен начин Fc-рецепторните типове (FcR) за IgG и за други превключени Ig изотипове се експресират предимно върху фагоцитни клетки, включително неутрофили и еозинофилни гранулоцити, но FcµR свързващият IgM се експресира селективно само върху Т и В лимфоцити и естествени убийци (NK) клетки при хора и изключително върху В клетки при мишки [109,110]. FcµR сигнализирането е критично не само за оцеляването и активирането на B-клетките, IgM хомеостазата и регулирането на хуморалния имунен отговор, но също така и за разрешаването на инфекции [109,111–113].

Естествените антитела от изотипа IgM са критични компоненти по време на първичното взаимодействие на Francisella с човешки неутрофили и макрофаги. Естественият IgM се свързва с повърхностните капсулни и О антигенни полизахариди на F. tularensis и активира каскадата на класическия комплемент чрез C1q. Това е последвано от C3-опсонизация на бактерията. Francisella, опсонизирана от C3 комплементни фрагменти, накрая се фагоцитира от човешки неутрофили чрез CR1 и CR3, действащи съвместно, и от макрофаги, получени от човешки моноцити чрез CR3 и CR4 [114,115].

IgM повърхностният антигенен рецептор и CR1/2 на В клетките са необходими за интернализацията на Francisella в В клетките [20]. По този начин естествените IgM антитела, които опсонизират повърхностните компоненти на Francisella, инициират класическата комплементна каскада чрез C1q и насърчават интернализацията на Francisella чрез различни комплементни рецептори по фагоцит-специфичен начин. Интернализацията на Francisella във фагоцитната клетка е необходима стъпка както за разпространението, така и за прогресирането на инфекцията, от една страна, и представянето на антиген към Т-лимфоцитите, от друга страна.

Значението на напълно функционалните В1а клетки, произвеждащи естествени IgM антитела, е демонстрирано с помощта на µMT−/− мишки, на които липсва µ веригата в развитието на В клетки [116]. Мишките µMT−/−, които нямат зрели В клетки, показват повишена чувствителност към първична инфекция с LVS, както и намалена резистентност към вторична инфекция и по-голяма чувствителност към инфекция с вирулентен F. tularensis щам SchuS4, отколкото мишки от див тип [ 117,118].

По този начин, IgM антителата, като първият изотип на антитяло, който се появява по време на еволюцията, както и по време на онтогенезата, и първият изотип, отговарящ на антигенна стимулация, може да бъде лидер в имунната реакция. Беше демонстрирано, използвайки миши модел и класически модел имуногени, че свързването на комплемента към IgM антитялото, специфично за имуногена, усилва хуморалните, но не и Т-клетъчно-зависимите клетъчни отговори [119]. IgM, подобно на IgG3, тъй като и двата са доминиращи естествени изотипове на антитела, регулират отговора на антитялото чрез комплемента и комплементните рецептори 1 и 2 (CR1/2), експресирани както върху В клетки, така и върху фоликуларни дендритни клетки [120].

Както беше представено по-рано, Francisella взаимодейства директно с перитонеални миши В клетки [18–20,121] и още 12 часа след инфекцията, мишки, свободни от микроби и специфични патогени, заразени с F. tularensis, произвеждат индуцирани от инфекция клонинги на антитела, реагиращи с протеини на F. tularensis и имащи характер на естествени антитела. Според литературни данни характеризираме техния функционален профил като индуктори за възстановяване на хомеостазата (Таблица 1). Ние също предполагаме, че филогенетично стабилизиран защитен механизъм, използващ ранна индуцирана от инфекция специфика на антитяло, може да бъде активиран не само за елиминиране на патоген, но също така и за отстраняване на остатъци и молекулярни остатъци от увредени от инфекцията собствени клетки [98].

4.3. Адаптивен имунен отговор: Функции на антителата

Функциите на антителата в рамките на имунните механизми се определят от структурата на молекулата на антитялото и от клетъчните рецептори на антителата, които осигуряват сигнална трансдукция и клетъчен отговор. Молекулите на антителата притежават два функционални домена. Антиген-свързващият фрагмент (Fab) придава антигенна специфичност. Fc фрагментът (кристализиращ се фрагмент), известен също като постоянен фрагмент, управлява други функции на антитялото. Вариантите на Fc фрагменти, IgM, IgD, IgG, IgA и IgE изотипове, имат уникални структурни характеристики, които влияят върху функцията на антитялото.

Освен това изотипът IgG има четири подкласа (IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4), а изотипът IgA има два подкласа (IgA1 и IgA2) [122]. Специфичните ефекторни функции се задействат от свързването на молекула на антитяло към подходящия рецептор на специфичния клетъчен тип, към който се свързва Fc домейнът на антитялото [123,124]. Тези сензори включват както класически FcRs, така и некласически С-тип лектинови рецептори (CLRs), които са различно експресирани върху подгрупи от имунни клетки. Насочването на функцията на антитялото е допълнително уточнено чрез посттранслационна модификация на FcRs [125].

Такава сложна молекулярна основа на експресията на функцията на антитялото дава възможност за отговор на безброй молекулярни и клетъчни цели, които биха могли да компрометират целостта на гръбначния организъм. Ако приемем проста класификация на функциите на антителата, тогава антителата са способни да неутрализират навлизането на патогена в клетката и неговата репликация, да неутрализират факторите на микробната вирулентност, да осигурят усвояването на антигена, да индуцират медиирано от антитяло активиране на комплемента или зависима от антитялото клетъчна цитотоксичност и да реализират антитяло- зависима клетъчна фагоцитоза, както и антитяло-медиирана дегранулация на гранулоцити и освобождаване на вазоактивни медиатори, хемоатрактанти и цитокини. Тъмната страна на техните ефекти може да включва антитяло-зависимо усилване на заболяването чрез промяна на насочването на имунните защитни механизми [126].

Взети заедно, данните, получени от различни модели на инфекция с F. tularensis предполагат, че антителата срещу структурните компоненти на F. tularensis участват както по време на вродената, така и на адаптивната фаза на имунния отговор. Функциите на IgM изотип антитела, продуцирани от B1a клетки, доминират по време на вродения имунен отговор [96,127], докато функциите на други изотипове изглежда са необходими по време на адаптивната фаза на имунния отговор срещу F. tularensis.

Резултати от проучване на Furuya et al. показаха, че IgA−/− мишки са по-податливи от IgA плюс/плюс мишки към интраназална инфекция с F. tularensis LVS, която е започнала през втората седмица след инфекцията, въпреки развиването на по-високи нива на анти-LVS общи, IgG и IgM изотипни антитела в бронхоалвеоларен лаваж [128].

Освен това, сравнение на ваксинация чрез различни пътища (интрадермално срещу интраназално) предполага участието на IgA изотип антитела в защитната ефикасност срещу леталния ефект на инфекцията с F. tularensis [129,130].

Защитната ефикасност на изотипа на IgA антитялото изглежда включва сложно събитие, включващо, inter alia, клетъчни IFN-отговори [128]. Експерименти с липополизахарид на F. tularensis допълнително демонстрираха ролята на IgA в смяната на клас IgG след ваксинация с липополизахарид. Този модулиращ ефект, демонстриран върху IgA-/- мишки, може да бъде преодолян чрез имунизация с цели бактерии [131].

Изотипът на IgG антитялото доминира по време на адаптивния отговор към естествената инфекция с F. tularensis (т.е. от втората седмица след заразяването) при хора. Такова заключение се подкрепя от многобройни проучвания, колективно обсъдени в преглед на Maurin et al. [63]. Сред подкласовете IgG преобладава подкласът IgG2, който е диагностициран при 92,9% от пациентите със серологично потвърдена туларемия.

Серумните нива на IgG2 преобладават над тези на IgG1 и IgG3, а нивото на IgG4 е под нивото на откриване [66]. Ефектите на IgG антителата по време на адаптивната фаза на имунитета се произвеждат предимно чрез рецептори за техните Fc фрагменти. Разпознаването на FcR-насочен имуноген има значително влияние върху експресията на имунните защитни механизми. Насочване към инактивиран F. tularensis жив ваксинен щам с използване на миши IgG2a анти-F. tularensis LPS mAb върху FcRs в местата на лигавицата (чрез интраназална имунизация) усилва имуноген-специфичното производство на IgA и осигурява защита срещу последваща инфекция по IgA-зависим начин. Освен това, той подобрява защитата срещу силно вирулентния SchuS4 щам на F. tularensis.

Два вида FcRs, по-специално FcgammaR и неонатален FcR, са от решаващо значение за тази защита [132]. Доказано е, че ефект, подобен на индуцирането на защитен отговор като използване на опсонизиран инактивиран F. tularensis, възниква след независимо интраназално приложение на IgG2a анти-F. tularensis mAb и инактивиран жив ваксинен щам F. tularensis [133]. Този дизайн на проучването също така показа повишаване на защитата срещу последващи предизвикателства с F. tularensis, което е FcR-зависимо и изисква физическа връзка между моноклоналното антитяло и инактивирания имуноген на F. tularensis [133].

Ако ролята на анти-F. антителата на tularensis по време на мишата вродена фаза на имунния отговор зависят най-вече от активирането на комплемента, тогава такава зависимост не е демонстрирана при използване на серуми, получени по време на адаптивната фаза на имунния отговор или използване на реконвалесцентни серуми. В този случай, защитният ефект на анти-Francisella антителата е независим от активирането на комплемента, но е демонстрирана зависимостта от Fc рецепторите и фагоцитозата [134].

Изследвания върху комбинация от инактивиран F. tularensis имуноген и имунни серуми или анти-F. tularensis mAb разкрива модулиращи ефекти върху адаптивните имунни механизми, започвайки от по-добра защита срещу последващо предизвикване на F. tularensis, също в допълнение към включването на засилено свързване и интернализация на инактивиран F. tularensis от антиген-представящи клетки чрез ангажиране на различни FcR типове, подобрени дендритни клетъчно съзряване, удължен период, през който Ag-представящите клетки стимулират Т-клетките и модулирана кинетика на инактивиран имуногенен транспорт на F. tularensis от периферията към лимфоидните тъкани [132–134].

Антибактериалната антитяло-зависима клетъчно-медиирана цитотоксичност (ADCC) е сложен имунен механизъм, който може да ограничи пролиферацията на микробни патогени вътре в заразения организъм. Понижаването на микробната пролиферация се осъществява чрез ограничаване на микробната пролиферация вътре в клетките [135] или директно чрез убиване на свободни бактерии [136]. За разлика от комплемента, който също лизира мишени, но не изисква друга клетка, ADCC изисква ефекторна клетка, която преобладаващо взаимодейства с IgG антитела, свързани към повърхността на прицелните клетки. В този смисъл ADCC, използвайки антитялото като критичен компонент, е независим от системата на комплемента. Типичната ефекторна клетка в ADCC е NK клетка, експресираща Fc рецептор. Независимо от това, други типове клетки като макрофаги, неутрофили или еозинофили [137], както и други изотипове на антитела, също могат да медиират антибактериалния ADCC [138].

NK клетките, имащи подходящи Fc рецептори, ще се свържат със съответното антитяло и ще освободят протеини, като перфорин и гранзими, които причиняват лизис на заразената клетка. Един от моделите на Francisella, F. novicida ∆fopC, позволи документирането на медиирано от перфорин инхибиране на репликацията на F. tularensis LVS в макрофагите, като същевременно идентифицира NK клетките като критичния клетъчен тип, произвеждащ перфорини [139]. Това е един от примерите, когато анти-F. антителата на tularensis ограничават пролиферацията на бактерии в тялото чрез ADCC механизма. Нашите непубликувани данни от 1980 г. предполагат съществуването на ADCC-медиирано ограничение на пролиферацията на F. tularensis в макрофагите. Неприлепналите клетки от далака, изолирани от ваксинирани мишки 21 дни след ваксинацията, ограничават броя на F. tularensis в културите на in vivo инфектирани перитонеални макрофаги от нелекувани мишки, но само когато серумите от ваксинирани мишки са добавени към културите.

4.4. Защитна стойност на Anti-F. tularensis антитела

В ранните проучвания приносът на антителата за защита на гостоприемника срещу F. tularensis изглежда донякъде двусмислен. Доказано е, че пасивно прехвърлените антитела осигуряват защита срещу F. tularensis subsp. holarctic, включително LVS щамовете, но не и срещу F. tularensis subsp. щамове tularensis. Това беше документирано най-вече в модела на инфекция SCHU S4. Понастоящем обаче остава спор относно приноса на В клетките на молекулярно ниво за защитния имунитет срещу инфекции с F. tularensis.

Има се предвид както производството на цитокини, засягащи функционалния профил на имунокомпетентните клетки, така и производството на молекули на антитела, способни да модулират ефекторните механизми на имунитета. Наскоро стана ясно, че специфичните антитела срещу F. tularensis, използвани за пасивна имунизация, до известна степен могат да предпазят от смъртоносна инфекция с F. tularensis. Ранните проучвания с използване на имунни серуми вече показват безспорната защитна ефективност на хуморалните компоненти на серума [140–142]. По-късни проучвания показват, че естествената инфекция и индуцираният от ваксинацията дълготраен хуморален и клетъчно медииран защитен имунитет; хуморалният имунитет обаче дава защита само срещу щамове с намалена вирулентност [143,144].

Поради тази причина интересът се насочи към изследването на механизмите на клетъчно-медиирания имунитет. В началото на хилядолетието няколко публикации отново стимулират интереса към по-нататъшно изследване на хуморалния имунитет при туларемия [145–148]. Различни модели на експериментална туларемия доведоха до основни познания за защитната стойност на анти-F. антитела на tularensis. Пасивният трансфер на имунитет от специфични антитела срещу F. tularensis предостави пряко доказателство, че поради наличието на патоген-специфични антитела, това ще бъде от полза за гостоприемника по време на инфекция, причинена от вътреклетъчни патогени [149].

Въпреки това, не е получена защита при BALB/c мишки срещу F. tularensis белодробна инфекция чрез серумен трансфер от F. tularensis subsp. холарктични LVS-имунни животни [150]. Пасивният трансфер на имунни серуми също защитава до известна степен имунокомпрометирани мишки. Мишките, облъчени чрез сублетално гама облъчване (3Gy), са защитени срещу ниски летални дози от F. tularensis LVS, както и срещу оригиналния съветски ваксинален щам 15, който е по-вирулентен за мишки от LVS щама [151]. Защитният ефект на анти-Francisella антитела зависи от производството на IFN-гама и от Fc R-медиирана опсонофагоцитоза и е независим от активирането на комплемента. Това може да предполага доминираща роля на ADCC в защитната ефикасност срещу инфекция с F. tularensis [134].

4.5. Вторичен имунен отговор: В клетки и антитела

Пасивната защита на сублетално облъчени мишки срещу първична инфекция с F. tularensis LVS също защитава онези мишки, които са преживели първична инфекция с LVS срещу допълнителни вторични предизвикателства с високо вирулентен щам на F. tularensis subsp. tularensis SchuS4. Междувременно оцеляват значително по-малко мишки, които са били ваксинирани само с LVS без първоначален пасивен трансфер на имунитет [151,152]. По този начин първоначалното участие на хуморалния имунен отговор към инфекция с F. tularensis изглежда играе съществена роля в ефективния защитен вторичен отговор. Парентералните интрадермални и интраперитонеални инфекции с F. novicida на мишки от див тип или B-клетъчно нокаутирани мишки не оказват значително влияние върху преживяемостта след последващо смъртоносно провокиране с F. novicida, като по този начин се демонстрира, че В клетките, ако не серумните антитела, играят основна роля в контролирането на F. .novicida инфекции при мишки [153]. Проучванията показват, че при конструирането на ваксини срещу туларемия трябва да се наблегне и на предизвикването на хуморален имунитет, който участва в защитния имунен отговор. Това се доказва от проучване с комбинирана ваксина, съдържаща съставки, които индуцират както хуморални, така и клетъчни клонове на имунитета и предпазват от иначе смъртоносни интраназални и интрадермални предизвикателства с див тип F. tularensis щамове Schu S4 /тип A/ и FSC 108 /тип B / [154].

5. Изводи

Експерименталните данни, представени в проучванията, цитирани по-горе, ясно документират, че антителата трябва да бъдат неразделна част от индуцирания имунитет, ако той трябва да бъде наистина защитен. Защитата срещу инфекция с F. tularensis изисква няколко отделни събития. Ранното производство на анти-F. tularensis антитяло [98], което може да се характеризира като бустер на опсонофагоцитоза на патогени, е едно от ключовите събития в индуцирането на придобит имунитет срещу бактериални патогени. Вторият е вродено имунно разпознаване и активиране на представянето на антиген. Като антиген-представящи клетки, дендритните клетки, макрофагите и В-клетките са оборудвани с рецептори, разпознаващи свързани с патогени молекулярни модели, които медиират вроденото имунно разпознаване [4]. Друга връзка във функционалната верига от събития, осигуряващи защитен имунитет, е активирането на ефекторни клетки, които елиминират бактериите от клетките и тъканите на заразения гостоприемник. Последното желано защитно събитие е създаването на имунна памет. Наличните данни показват, че антителата могат да инициират, регулират или директно медиират тези събития.

Съществуват няколко подхода за овладяване на способността на антителата да създават ефективни и безопасни средства за защита срещу силно вирулентни щамове на F. tularensis. Най-простият от тях е комбинация от пасивна и активна имунизация, която не само елиминира страничните ефекти от ваксинацията с живи щамове, но също така осигурява по-голяма защита срещу последващи вирулентни предизвикателства. Вторият се състои от поколение на патоген-специфични клонове на IgM антитела, произведени от B1a B клетки, за които е доказано, че индуцират защита, като същевременно приемат взаимното взаимодействие на клетъчни и хуморални имунни механизми [155], или при подготовката на клонове на антитела, базирани на познаване на В-клетъчно активиращи епитопи върху протеини на F. tularensis [156].

Друг по-сложен подход е да се конструира комбиниран бактериален протеин или цяла бактерия с насочващи (насочващи) компоненти на еукариотни молекули, като Fc фрагменти на антитела или C3 компонент на комплемента, за осигуряване на насочена опсонофагоцитоза на туларемични антигени или цели микроби и иницииране ефективната защитна реакция (виж, например, Holland-Tummillo et al. [157].

Трябва обаче още веднъж да повторим, че по отношение на ефективната имунопрофилактика на туларемия все още имаме значителни пропуски в нашите познания по отношение на ефективните имунни механизми, тяхното сътрудничество и точното време по време на вродени и адаптивни фази на имунния отговор и бактериалните молекулярни механизми, които пречат с индуцирани имунни отговори. По този начин, въпреки няколко много сложни проучвания за взаимните взаимодействия гостоприемник-патоген на клетъчно и молекулярно ниво, може да бъде ценно да се проведат допълнителни целенасочени проучвания относно индивидуалните механизми на имунитета, позволяващи елиминирането на микроба, включително ролята на В клетките и техните продукти.

Авторски принос:

Писане — първоначална подготовка на проект, KK и AM И двамата автори допринесоха еднакво за работата. И двамата автори са прочели и са съгласни с публикуваната версия на ръкописа.

Финансиране:

Тази работа е финансирана от Министерството на вътрешните работи на Чешката република, грант номер VJ01030003.

Изявление на институционалния съвет за преглед:

Етичният преглед и одобрението са отменени за тази публикация, тъй като това е обобщаваща рецензионна статия.

Декларация за информирано съгласие:

Не е приложимо.

Декларация за наличност на данни:

Не е приложимо.

Конфликти на интереси:

Авторите декларират липса на конфликт на интереси. Финансиращите нямат никаква роля в дизайна на проучването; при събирането, анализите или тълкуването на данни; в написването на ръкописа или в решението за публикуване на резултатите.

Препратки

1. Елкинс, KL; Cowley, SC; Bosio, CM Вроден и адаптивен имунитет към Francisella. Ан. NY Acad. Sci. 2007, 1105, 284–324. [CrossRef] [PubMed]

2. Мюние, Е.; Wallet, P.; Драйер, RF; Costanzo, S.; Антон, Л.; Rühl, S.; Dussurgey, S.; Дик, М.; Kistner, A.; Ригард, М.; et al. Гуанилат-свързващите протеини насърчават активирането на инфламазомата AIM2 по време на инфекция с Francisella novicida. Нац. Immunol. 2015, 16, 476–484. [CrossRef]

3. Портфейл, П.; Lagrange, B.; Henry, T. Francisella Inflammasomes: Интегрирани отговори на цитозолна стелт бактерия. Curr. Връх. Microbiol. Immunol. 2016, 397, 229–256.

4. Кроцова, З.; Macela, A.; Kubelkova, K. Вродено имунно разпознаване: Последици за взаимодействието на Francisella tularensis с имунната система на гостоприемника. Отпред. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 446. [CrossRef]

5. Лагранж, Б.; Benaoudia, S.; Wallet, P.; Magnotti, F.; Провост, А.; Михал, Ф.; Мартин, А.; Ди Лоренцо, Ф.; Py, B.; Молинаро, А.; et al. Човешката каспаза-4 открива тетра-ацилиран LPS и цитозолна Francisella и функционира различно от мишата каспаза-11. Нац. Общ. 2018, 9, 242. [CrossRef]

6. Кубелкова, К.; Macela, A. Вродено имунно разпознаване: проблем, по-сложен от очакваното [Интернет]. Отпред. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 241. [CrossRef]

7. Kinkead, LC; Allen, L.-AH Многостранни ефекти на Francisella tularensis върху функцията на човешките неутрофили и продължителността на живота. Immunol. Rev. 2016, 273, 266–281. [CrossRef]

8. Kinkead, LC; Файрам, окръг Колумбия; Allen, LH Francisella novicida инхибира спонтанната апоптоза и удължава живота на човешките неутрофили. J. Leukoc. Biol. 2017, 102, 815–828. [CrossRef]

9. Пулавендран, С.; Прасанти, М.; Рамачандран, А.; Грант, Р.; Snider, TA; Чоу, ВТК; Malayer, JR; Teluguakula, N. Производството на неутрофилни извънклетъчни капани допринася за патогенезата на Francisella tularemia. Отпред. Immunol. 2020, 11, 679. [CrossRef]

10. Финк, А.; Хасан, MA; Okan, NA; Шефер, М.; Camejo, A.; Saeij, JP; Kasper, DL Ранни взаимодействия на миши макрофаги с карта на Francisella tularensis към хромозома на мишка 19. mBio 2016, 7, e02243. [CrossRef]

11. Щайнер, DJ; Фуруя, Й.; Джордан, MB; Metzger, DW Защитна роля за макрофагите при респираторна инфекция с Francisella tularensis. заразявам. имунна. 2017, 85, e00064-17. [CrossRef]

12. Щайнер, DJ; Фуруя, Й.; Metzger, DW Вредно влияние на алвеоларните макрофаги върху защитния хуморален имунитет по време на белодробна инфекция на Francisella tularensis SchuS4. заразявам. имунна. 2018, 86, e00787-17. [CrossRef]

13. Брадфорд, MK; Elkins, KI Имунните лимфоцити спират репликацията на Francisella tularensis LVS в цитоплазмата на инфектирани макрофаги. Sci. Rep. 2020, 10, 12023. [CrossRef]

14. Фабрик, И.; Хартлова, А.; Рехулка, П.; Stulik, J. Обслужване на новите господари - Дендритни клетки като гостоприемници за стелт вътреклетъчни бактерии. клетка. Microbiol. 2013, 15, 1473–1483. [CrossRef] [PubMed]

15. Фабрик, И.; Линк, М.; Пуцова, Д.; Плзакова, Л.; Любовска, З.; Филимоненко, В.; Павкова, И.; Рехулка, П.; Крокова, З.; Хозак, П.; et al. Ранното сигнализиране на дендритни клетки, индуцирано от вирулентния щам Francisella tularensis, се случва във фази и включва активирането на извънклетъчни сигнално-регулирани кинази (ERKs) и р38 в по-късния етап. Mol. клетка. Протеом. MCP 2018, 17, 81–94. [CrossRef] [PubMed]

16. Нелсън, NLJ; Zajd, CM; Lennartz, MR; Gosselin, EJ Fc рецептори и toll-подобен рецептор 9 синергизират, за да стимулират съзряването на дендритни клетки, предизвикано от имунен комплекс. клетка. Immunol. 2019, 345, 103962. [CrossRef]

17. Де Паскалис, Р.; Роси, AP; Mittereder, L.; Такеда, К.; Akue, A.; Kurtz, SL; Elkins, KL Производството на IFN- от дендритни клетки на далака по време на вродени имунни отговори срещу Francisella tularensis LVS зависи от MyD88, но не и от TLR2, TLR4 или TLR9. PLoS ONE 2020, 15, e0237034. [CrossRef] [PubMed]

18. Кроцова, З.; Хартлова, А.; Сучкова, Д.; Живна, Л.; Крока, М.; Рудолф, Е.; Марсела, А.; Stulik, J. Взаимодействие на В клетки с вътреклетъчен патоген Francisella tularensis. Microb. Патоген. 2008, 45, 79–85. [CrossRef] [PubMed]

19. Плзакова, Л.; Кубелкова, К.; Крокова, З.; Зарибницка, Л.; Синкорова, З.; Macela, A. В клетъчните подгрупи се активират и произвеждат цитокини по време на ранните фази на инфекция с Francisella tularensis LVS. Microb. Патоген. 2014, 75, 49–58. [CrossRef] [PubMed]

20. Пълзакова, Л.; Крокова, З.; Кубелкова, К.; Macela, A. Навлизане на Francisella tularensis в миши B клетки: Ролята на B клетъчните рецептори и комплементните рецептори. PLoS ONE 2015, 10, e0132571. [CrossRef]

21. Гарсия-Гил, А.; Lopez-Bailon, LU; Ortiz-Navarrete, V. Отвъд антитялото: В клетки като мишена за бактериална инфекция. J. Leukoc. Biol. 2019, 105, 905–913. [CrossRef]

22. Келава., И.; Маречич, В.; Fucak, P.; Ивек, Е.; Коларич, Д.; Озанич, М.; Михелчич, М.; Santic, M. Оптимизиране на външни фактори за растежа на Francisella novicida в рамките на Dictyostelium discoideum. BioMed Res. Вътр. 2020, 2020, 6826983. [CrossRef]

23. Зелнер, Б.; Huntley, JF Кърлежи и туларемия: Знаем ли какво не знаем? Отпред. клетка. заразявам. Microbiol. 2019, 9, 146. [CrossRef]

24. Абделахум, З.; Маурин, М.; Bitam, I. Туларемия като болест, пренасяна от комари. Микроорганизми 2020, 9, 26. [CrossRef]

25. Люиш, Е.; Menanteau-Ledouble, S.; Тичи, А.; El-Matbouli, M. Чувствителност на обикновен шаран и слънчева риба към щам на Francisella noatunensis subsp. orientalis в предизвикателен експеримент. дис. Aquat. Орган. 2016, 121, 161–166. [CrossRef] [PubMed]

26. Mörner, T. Екологията на туларемията. Rev. Sci. техн. Вътр. Изкл. Епизоот. 1992, 11, 1123–1130. [CrossRef]

27. Hopla, CE Екологията на туларемията. адв. ветеринарен лекар Sci. Comp. Med. 1974, 18, 25–53. [PubMed]

28. Мьорнер, Т.; Mattsson, R. Експериментална инфекция на пет вида грабливи птици и качулати врани с Francisella tularensis biovar palaearctica. J. Wildl. дис. 1988, 24, 15–21. [CrossRef]

29. МакКийвър, С.; Шуберт, JH; Moody, MD; Gorman, GW; Chapman, JF Естествена поява на туларемия при торбести животни, хищници, лагоморфи и големи гризачи в югозападна Джорджия и северозападна Флорида. J. Инфектирайте. дис. 1958, 103, 120–126. [CrossRef]

30. Mätz-Rensing, K.; Флото, А.; Шрод, А.; Бекер, Т.; Финке, EJ; Seibold, E.; Splettstoesser, WD; Kaup, FJ Епизоотия на туларемия в настанена на открито група маймуни Cynomolgus (Macaca fascicularis). ветеринарен лекар Патол. 2007, 44, 327–334.

For more information:1950477648nn@gmail.com