Преглед на имунотерапията с инозин пранобекс за цервикални HPV-позитивни пациенти

Резюме:

Целта на този преглед беше да се изследват и обобщят данните за имунотерапия с инозин пранобекс (IP) при цервикални HPV-позитивни пациенти. Постоянната или повтаряща се инфекция с цервикален човешки папиломен вирус (HPV) е основна причина за рак на маточната шийка. Самоочистването и блокирането на цервикалната HPV инфекция зависят от състоянието на имунната система на гостоприемника. Имунотерапията помага за ускоряване на елиминирането на инфекцията.

Имунитетът на гостоприемника участва в развитието на HPV инфекцията. Разкрити са няколко механизма на взаимодействие между вируса и имунната система; обаче механизмите не са напълно изяснени. Правилно функциониращата имунна система възпрепятства развитието на HPV и помага за изчистването на патогена от тялото. IP има антивирусна ефикасност, тъй като модулира както клетъчния, така и хуморалния имунитет. IP е на пазара от 1971 г. Въпреки това, той рядко се прилага за лечение на цервикални HPV инфекции.

Инозин Прано е важно хранително вещество, което осигурява енергия на тялото и подпомага възстановяването на мускулите. Но в допълнение, инозин Прано може също така да подобри имунитета на тялото, което играе важна роля в защитата на здравето на тялото.

Първо, панелът с инозин може да засили активността на Т лимфоцитите, като по този начин засили клетъчния имунитет. Т-лимфоцитите са важен компонент на човешката имунна система и имат силно антивирусно и антибактериално действие. Чрез засилване на активността на Т-лимфоцитите, Inosine Prano може да позволи на клетките по-ефективно да идентифицират и атакуват вируси и бактерии, като по този начин подобрява устойчивостта на организма.

Второ, инозин Прано може също така да ускори протеиновия синтез и възстановяването на мускулите, като по този начин помага на тялото да устои по-добре на болести. Имунната система на тялото се нуждае от определени протеини и мускулна подкрепа, а инозин Прано може да осигури тези хранителни вещества, за да помогне на тялото да се възстанови бързо.

Накратко, инозин Прано може ефективно да повиши имунитета на тялото, като по този начин защитава здравето на тялото. Следователно в ежедневието трябва да приемаме разумно инозин Прано, за да осигурим хранителния запас на тялото, да помогнем на тялото да се изправи по-добре срещу предизвикателствата на вирусите и бактериите и да поддържаме здравето. От тази гледна точка трябва да подобрим имунитета си. Цистанче има ефект за значително подобряване на имунитета. Месната паста е богата на различни антиоксидантни вещества, като витамин С, витамин С, каротеноиди и др. Тези съставки могат да поглъщат свободните радикали и да намалят окисляването. Стрес, подобряване на устойчивостта на имунната система.

Кликнете върху добавката Cistanche deserticola

В този преглед Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library и Research Gate бяха търсени за периода 1971–2021 г. Бяха проучени проспективни контролирани проучвания, обсервационни и ретроспективни проучвания, мета-анализи и прегледи на имунотерапия срещу HPV цервикална инфекция. Предишни проучвания показват силната клинична ефикасност на комбинираната и самостоятелна IP терапия за обръщане на предизвиканите от HPV промени в шийката на матката, предотвратяване на прогресията на заболяването и изчистване на патогена. IP лечението засили антивирусната активност на гостоприемника срещу HPV, забави или спря цервикалната онкогенеза и бързо отстрани HPV от тялото.

Ключови думи:

Цервикална неоплазия, клирънс, хуморален имунитет, вроден имунитет, онкогенеза, инозин пранобекс.

Въведение

To date, >Открити са 200 типа човешки папиломен вирус (HPV).1–3 Най-често срещаният път на предаване на HPV е полов контакт.2 Сексуално активните индивиди ще придобият по-голям или равен на 1 аногенитален HPV генотип в даден момент от живота си.4 Чувствителен PCR мониторинг е посочил, че повечето HPV инфекции се изчистват от имунната система и изчезват в рамките на 1-2 години без клинични усложнения.5,6 Епидемиологичните доказателства за канцерогенността на HPV са представени за първи път от zurHausen през 1983 г. и приети през 1995 г. от Международната агенция за изследване на рака ( IARC) на Световната здравна организация (СЗО).4

HPV канцерогенността е установена за първи път за цервикални предракови заболявания и рак. Цервикалната карциногенеза е многоетапен процес, започващ с HPV инфекция на цервикалния епител. Въпреки това, появата на рак възниква след персистираща или повтаряща се HPV инфекция.7 Има достатъчно доказателства в подкрепа на хипотезата, че имунологичният статус на гостоприемника и предизвиканите от HPV имунни промени са отговорни за персистиращата HPV инфекция и последващото развитие на цервикална неоплазия.7-9

Имунната система елиминира вируса и разпознава туморния антиген, свързан с цервикалната карциногенеза.7,9 Както клетъчният, така и хуморалният имунитет са жизненоважни за изчистване на цервикалната HPV инфекция.8,9

Към днешна дата нито едно антивирусно лекарство не убива ефективно или възпрепятства развитието на цервикалния HPV. 10 Следователно имунитетът на гостоприемника сам трябва да отблъсне и изчисти гениталния HPV. 11 Въпреки това, имунният отговор на гостоприемника може да е неадекватен и да изисква модулация.12 Може да са необходими потискащи модулации, когато имунният отговор на гостоприемника е твърде силен. За разлика от това, имуностимулацията е необходима, когато имунитетът на гостоприемника е слаб.12

Имунотерапията е основен метод за лечение на микробни инфекции, злокачествени заболявания и други форми на патогенеза.13 Имунотерапевтичните агенти могат да бъдат специфични и неспецифични.14 Имуномодулаторите са неспецифични имунотерапевтични агенти и могат да бъдат имуностимуланти или имуносупресори.15 Първите индуцират неспецифични хуморални и клетъчни имунни отговори .

Инозин пранобекс (IP), известен също като инозин ацедобендимепранол (INN) или метизопринол, е антивирусно лекарство, състоящо се от съотношение 1:3 на инозин и димепранолацедобен. Последният е сол на ацетамидобензоена киселина и диметиламиноизопропанол.16 От 1971 г. IP е лицензиран за лечение на клетъчно медииран имунодефицит, свързан с човешки папиломен вирус (HPV), вирус на херпес симплекс (HSV), вирус на варицела-зостер (VZV) , цитомегаловирус (CMV) и вирус на Epstein-Barr (EBV).16

Целта на този преглед беше да се проучат и обобщят данни за IP имунотерапия за цервикални HPV-позитивни пациенти.

Материали и методи

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library и Research Gate са търсени от 1971 г., когато IP е лицензиран за първи път до 2021 г. Основните термини, използвани по време на търсенето в базата данни, са цервикална човешка папиломавирусна инфекция, изчистване, персистиране, онкогенеза, имунитет, инозин пранобекс и имуномодулация.

Бяха разгледани проспективни контролирани проучвания, обсервационни и ретроспективни проучвания, мета-анализи и прегледи на имунотерапия срещу HPV цервикална инфекция. Първичните резултати са персистиране и изчистване на цервикални HPV генотипове при жени, подложени на IP терапия и поява на ниско- или високостепенна цервикална интраепителна неоплазия (CIN) или LSIL/HSIL (ниски/високи плоскоклетъчни интраепителни лезии) при пациенти, наблюдавани за определен период. Беше оценено общото качество на доказателствата за имунотерапия срещу цервикална HPV инфекция. От 108 идентифицирани резюмета бяха прегледани 62 статии с пълен текст и 41 изследвания бяха включени в синтеза.

Цервикална HPV инфекция: самоизчистване и персистиране

Персистирането на HPV инфекцията е критично за развитието на цервикални предракови лезии и рак. Основните неразрешени въпроси относно естествената история на HPV са степента, до която вирусната инфекция се самоизчиства и времето, необходимо за този процес.17 За разлика от самоизчистването, персистенцията или времето, през което HPV инфекцията остава откриваема, не е ясно . 17,18 Устойчивостта е по-продължителна за високорисковите, отколкото при нискорисковите типове HPV.5,19,20 Само ~10 процента от всички HPV инфекции, персистиращи в продължение на няколко години, са силно свързани с висок абсолютен риск от диагноза предрак.21–23

Rositch et al24 извършиха мета-анализ на публикувани проучвания за персистирането и самоизчистването на HPV инфекцията и рисковете от развитие на CIN и рак на маточната шийка, свързани с нея.24 Те обобщиха данните за 86 проучвания, включващи > 100 ,000 пациенти.24 Авторите заключават, че ~50 процента от HPV инфекциите са персистирали през последните 6–12 месеца.24 Цервикалните HPV тестове на 12-месечни интервали могат да идентифицират жени с повишен риск от високо степен CIN в резултат на персистираща HPV инфекция.24 Проучването PATRICIA включва 4825 жени с цервикални HPV инфекции.25 Това проучване имаше за цел да определи дела на HPV инфекциите, които са изчистени или прогресират до CIN.25 Персистираща инфекция с високорисков HPV генотипове по-често води до CIN в сравнение с персистиращите инфекции с нискорискови HPV генотипове.25 Високорисковите HPV тип инфекции са най-малко вероятно да бъдат изчистени.25 Miranda et al26 са анкетирали 569 жени в Бразилия за персистиране и изчистване на HPV инфекция през 24 мес. Осемдесет и девет от тези пациенти са били положителни за HPV.26 След 24 месеца персистиране и изчистване на HPV са наблюдавани съответно при 59,6% и 40,4% от жените. 26 Високорисковите HPV генотипове персистират за по-дълъг период от време и играят основна роля в CIN и патогенезата на рака на маточната шийка.26

Изчистването и персистенцията на цервикалния HPV зависят от имунитета на гостоприемника. 7,27–30 Адекватният имунен отговор е жизненоважен за самоизчистването на множество цервикални типове HPV.27,28,30 Неефективният имунен отговор е свързан с недостатъчно активиране на вроден имунитет, невключване на адаптивния имунен отговор или силна вирусна персистенция. 7,29,31,32 Nguyen et al проследяват системните и мукозални имунни отговори към цервикален HPV при жени, които са претърпели радикална хистеректомия за рак на шийката на матката (HCC) или конизация на бримка за цервикална дисплазия.8 Те анализират HPV-специфични антитела чрез ELISA и цитокинови анализи извършено с метода Linco cytokine multiplex, използвайки технологията Luminex върху вагинални промивки.8 Те откриха относително по-ниски нива на HPV16 E7- специфичен имуноглобулин A (IgA) във вагиналните промивки на жени с рак на шийката на матката и цервикална дисплазия в сравнение с контролата . Нито Th{16}}, нито Th2-тип цитокинова индукция е открита в групата с рак на шийката на матката.8 По този начин, селективно понижаване на локалните HPV-специфични IgA отговори се наблюдава при пациентите с рак на шийката на матката.8

При индуцираната от HPV карциногенеза взаимодействията между вирусно инфектираните кератиноцити и цервикалния локален имунен отговор могат да определят хода на заболяването.30 Изясняването на тези взаимодействия може да помогне за разработването на иновативни диагностични имунни тестове за определяне на прогресията на цервикалния предрак и за проектиране на нови имунотерапевтични подходи, насочени към механизми и пътища, участващи в индуцираната от HPV канцерогенност. 30

Цервикална HPV инфекция и имунен отговор на приемника

HPV е епителиотропен вирус, който атакува изключително епителните клетки и основно се разпространява и действа локално в този тип тъкан. В шийката на матката HPV инфектира кератиноцитите в базалния слой на цервикалния епител в зоната на трансформация на шийката на матката. 27, 30, 33, 34 Вирусните репликации значително се увеличават в диференцирани епителни слоеве, които са претърпели скорошна десквамация. 27, 35 Вирусни частици се събират, когато диференцираните кератиноцити умират и вирусът се освобождава по време на десквамация в околната среда.35 Понижената експресия на протеин в долните епителни слоеве, високата нецитолитична геномна репликация и липсата на виремична фаза позволяват на вируса да избегне разпознаването от имунната система .33,34

Кератиноцитите, заразени с HPV, инициират адаптивен имунен отговор36, тъй като те са част от вродения имунитет. Антигените може да не са напълно представени в кератиноцитите, но въпреки това клетките повишават регулацията на цитокините TH1 и TH2 и цитотоксичните отговори съответно в CD4 плюс и CD8 плюс Т клетките на паметта. 7,30,36 CD4 плюс Т-хелперни (Th1 и Th2) и CD8 плюс Т-клетъчни отговори са идентифицирани при пациенти с генитални HPV-индуцирани брадавици.37 Сравнения на HPV6 и HPV11 антиген-специфични Т-клетъчни отговори между пациенти с венерически брадавици и здрави контроли разкриват ниски честоти на IFN- -продуциращи CD4 плюс и CD8 плюс Т клетки при HPV-инфектирани жени.37 Относителният брой на IL4-експресиращи CD4 плюс Т клетки е значително по-висок при инфектирани жени, отколкото при нормални жени .37 Наблюдаваната промяна от Th1 към Th2 при HPV-инфектирани пациенти е следствие от отслабен имунен отговор, причинен от HPV инфекцията.

Директен ефект от понижената активност на CD8 Т клетките е забавено или лошо изчистване на гениталните брадавици.37 В женския генитален тракт кератиноцитите експресират няколко Toll-подобни рецептори (TLR) върху клетъчните повърхности (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 и TLR-6) и в ендозомите (TLR-3 и TLR-9).7,30,38 TLRs са семейство от имунологични рецептори, които разпознават патоген-свързани молекулярни модели (PAMPs) и индуцират вродени и адаптивни имунни отговори.7,28 TLRs разпознават вирусни нуклеинови киселини. TLR-3 разпознава едностранно-верижна РНК (dsRNA), докато TLR-7 и TLR-8 разпознават едноверижна РНК (ssRNA), а TLR-9 разпознава богата на CGG ДНК .28 Активираните TLR рецептори индуцират производството на цитокини и силни противовъзпалителни реакции.39 Включването на TLR-9 в кератиноцитите инициира производството на TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 и тип 1 IFN. 40,41 Второто ниво е адаптивен имунитет чрез цитотоксични Т лимфоцити (CTL), насочени към HPVE2 и HPVE6 и елиминиращи HPV-инфектирани клетки.41 CD4 плюс и CD8 плюс Т лимфоцитите преобладават в цервикалния епител.33 Лангерхансовите клетки са разположени на повърхностния епител слоеве.33 Когато HPV атакува епитела, Лангерхансовите клетки се включват и активират Т-лимфоцитите.42 Адекватните Т-клетъчни имунни отговори регресират HPV-индуцираните лезии и изчистват локалната HPV инфекция.43 Неактивните Т-клетъчни имунни отговори са свързани с дългосрочни вирусни персистиране и предизвикване на рак на маточната шийка.33

HPV може да избегне контактите с имунната система.28,33,41 Тъй като на HPV липсва виремична фаза, имунните клетки не могат лесно да влязат в контакт с него.28,33 HPV атакува базалните епителни слоеве на шийката на матката, тъй като имунокомпетентните Лангерхансови клетки се срещат само в повърхностните епителни слоеве и избягвайте предизвикването на Т-клетъчния имунен отговор.33,44 HPV не цитолизира цервикалния епител. По този начин той отслабва възпалителните и имунните сигнални реакции и може да персистира инкогнито.41,44 HPV също така избягва имунния отговор, като регулира надолу своите онкогени през първоначалния жизнен цикъл и синтезира само имуногени като L1 и L2 капсидни протеини в повърхностните епителни слоеве, които претърпяват десквамация.33,34,41

Избягването на локалния имунен отговор е необходимо за развитието на успешна цервикална HPV инфекция.33,44 Следователно прилагането на терапевтични средства, стимулиращи вродения имунитет, може ефективно да предотврати появата на локални HPV инфекции.

Инозин Пранобекс: Имуномодулиращ механизъм

Инозин ацедобендимепранол (IAD) е синтетично пуриново производно, състоящо се от съотношение 3:1 на сол на р-ацетамидо бензоена киселина на N, N-диметил-амино-2-пропанол (DiP.PAcBA) и полиморфа на аномера на инозин. IAD има имуномодулиращи и антивирусни свойства15 и е регистриран в много страни под марките Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol и Inosine Pranobex.15

IP е въведен през 1971 г. и няколко проучвания от 1970-те и 1980-те години показват, че не предизвиква сериозни странични ефекти и се понася добре от пациентите.45,46 При високи дози и след продължителна употреба, метаболитите на IP могат да причинят обратими повишения в серума пикочна киселина в урината и гадене.45,46

Няколко проучвания показват, че IP е антивирусно и имуномодулиращо. Точните му механизми обаче не са напълно разбрани.47 IP засяга клетъчния и хуморален имунитет и е антивирусен чрез имуномодулация.47

IP стимулира Th1 клетъчен отговор, характеризиращ се с повишена регулация на провъзпалителни цитокини (IL-2 и IFN-c) в митоген- и антиген-активирани клетки.48,49 Индукцията на IL-2 и IFN-c активира Т лимфоцитите съзряване и диференциация и лимфопролиферативния отговор.49,50 По подобен начин, IP модулира цитотоксичността на Т лимфоцитите и естествените клетки убийци и функцията на Т8 супресор и Т4 помощни клетки и увеличава броя на имуноглобулин G (IgG) и повърхностни маркери на комплемента.47 Някои изследвани проучвания влиянието на IP върху свързаните с Th1- и Th2- цитокини. Когато лимфоцитите са в покой, нивата на цитокини остават постоянни.49,51 Стимулирането на лимфоцити с IP повишава IL-2, интерферон c (IFN-c) и фактор на туморна некроза-алфа (TNF-a) и регулира надолу IL -4, IL-5 и IL-10.49,51

IFN-c експресия и IP блокират производството на IL-10. Освен това, IP регулира надолу други противовъзпалителни цитокини и може да блокира техните ефекти върху имунния отговор.52 Приложението на IP увеличава броя и активността на естествените клетки убийци (NK).47,53 Активността на NK в еозинофилите се повишава в отговор на увеличаване на броя на lgG и повърхностни маркери на комплемента, както и хемотаксис и фагоцитоза на макрофаги, моноцити и неутрофили.51,53

IP потиска синтеза и способността за транслация на иРНК на лимфоцити и инхибира синтеза на вирусна РНК чрез:

1) инозин-медиирано включване на оротова киселина в полирибозоми;

2) потискане на улавянето на полиаденилова киселина от вирусна иРНК; и

3) молекулярна реорганизация и почти трикратно увеличение на плътността на интрамембранните плазмени частици (IMP).54

Хуморалният имунен отговор се състои от активиране на трансформацията на В лимфоцити в плазмени клетки и иницииране на производството на антитела. 55 Трансформацията на В лимфоцити може да бъде отговор на действието на IP, но също и следствие от ефектите на IP върху макрофагите и Т хелперните клетки. 47 IP стимулира някои имунни медиатори, насърчава Th1 клетките и инхибира Th2 клетките.50

Повечето от 21 здрави пациенти, подложени на ежедневно приложение на 4 g IP в българско проучване, показват бързи имунни отговори, увеличаване на броя на техните лимфоцити и циркадни колебания на тези параметри в периферната им кръв.56 В друго българско проучване, серумният цитокин нивата са измерени при 10 здрави доброволци по време и след IP лечение (1 g IP, 3 пъти дневно, 3 седмици).48 Наблюдавано е повишаване на нивата на провъзпалителни цитокини.48 Друго проучване оценява лимфоцитни субгрупи [CD19 плюс В клетки, CD3 плюс Т клетки, CD4 плюс Т хелперни клетки, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo регулаторни Т клетки (Tregs), CD3-/CD56 плюс NK клетки и CD3 плюс /CD56 плюс NKT клетки], серумни имуноглобулини и IgG подкласове при десет здрави доброволци се прилагат 4 g IP дневно в продължение на 14 дни. Броят на NK клетките се увеличава с течение на времето и се повтаря в края на изследването. Освен това по време на периода на изследването бяха открити различни високи/ниски Treg и Т хелперни фракции.15

Ефектите на IP върху имунната система на пациенти с различни заболявания също бяха изследвани. Инфектираните с херпес вирус пациенти са имали по-високи нива на лимфоцитна трансформация в сравнение със здравите контроли.57 При пациенти с автоимунни заболявания и хроничен активен хепатит В, IP терапията повишава броя на активните Т-клетъчни розетки и засилва отговорите към активиране на митоген.58,59 Висока NK клетъчна активност и повишен брой CD4 плюс Т хелперни клетки се наблюдава при пациенти със синдром на хроничната умора, подложени на IP терапия. 60

Въпреки горепосочените проучвания и техните открития, точният имуномодулиращ механизъм на IP остава да бъде изяснен.

Цервикална HPV инфекция и IP имунотерапия

Първите проучвания за IP приложение при пациенти с генитална HPV инфекция са публикувани през 70-те и 80-те години на миналия век скоро след пускането на лекарството. Повечето доклади оценяват клиничната ефикасност на IP в комбинация с криотерапия, хирургия или електрохирургия на генитални кондиломи. В повечето случаи клиничната ефикасност на комбинираните терапии надминава тази на интраперитонеалното приложение самостоятелно. Sadoul и Beuret проследиха две групи пациенти с цервикални или вулвовагинални кондиломи.61 Те бяха лекувани или с CO2 лазер, или с CO2 лазер плюс IP. 61

Монотерапията е по-малко ефикасна от комбинираното лечение.61 Комбинираната терапия, състояща се от CO2 лазер плюс IP, значително намалява броя на повтарящите се заострени кондиломи.61 Mohanty и Scott сравняват ефикасността на IP, конвенционалната терапия и техните комбинации при 165 пациенти с генитални брадавици.62 Докато само конвенционалната терапия има 41 процента ефикасност, комбинацията от IP плюс конвенционална терапия повишава ефикасността до 94 процента.62 Пациентите, подложени на IP терапия в това проучване, показват относително по-висок брой В клетки.62 В многоцентрово, проспективно, рандомизирано, плацебо -контролирано проучване, Davidson-Parker et al прилагат 3 g IP дневно в продължение на 4 седмици на 55 пациенти с генитални брадавици.63 IP терапията подобрява относителната клинична ефикасност на конвенционалното лечение (подофилин или трихлороцетна киселина).63 Nejmark et al оценяват ефикасността на комбинираната терапия, включително IP за лечение на мъжки генитални брадавици.64 Комбинираната терапия има дългосрочна ефикасност и има само 7% честота на рецидив. За разлика от това, деструктивната терапия е свързана с 32 процента честота на рецидив.64

Авторите препоръчват IP (изопреналин) както за комплексна терапия, така и за превенция на повторната поява на генитални брадавици.64 Tay провежда рандомизирано, плацебо-контролирано проучване за ефикасността на IP имунотерапията. Те прилагат перорално 1 g IP три пъти дневно в продължение на 6 седмици на 55 пациенти с вулварни HPV инфекции. Имаше 22 пациенти в групата на IP и 24 в групата на плацебо.65 След 2 месеца монотерапията с IP се оказа ефективна при 14 (63,5 процента) от пациентите. Въпреки това, само 4 пациенти (16,7 процента) в плацебо групата показват значително подобрение в морфологията на вулварния епител (P=0.005).65 Авторите заключават, че IP терапията е подходяща за лечение на вулварни HPV инфекции.65

IP е на пазара от 1971 г. Въпреки това, нашите търсения в научна литература и електронни бази данни разкриха, че само няколко проучвания, основно от последните 20 години, са фокусирани върху използването на IP при лечението на пациенти с цервикални HPV инфекции. Едва през 1983 г. zurHausen открива връзката между цервикалната HPV инфекция и канцерогенезата. Нещо повече, това откритие беше прието като неопровержим научен факт от световната медицинска общност едва през 90-те години. Не е установено защо IP имунотерапията рядко се прилага при лечението на цервикален HPV. Освен това, някои от канцерогенетичните механизми на HPV са изследвани, но някои подробности трябва да бъдат напълно изяснени. И накрая, връзките между цервикалната HPV инфекция, имунния отговор на гостоприемника и имунната система остават да бъдат установени. Поради тези причини IP имунотерапията не е напълно приета за лечение на цервикална HPV инфекция.

Повечето проучвания за IP приложение за цервикална HPV инфекция произхождат от Източна Европа, особено Русия.10,66–70 Изглежда, че IP приложението за имунотерапия срещу вирусни заболявания е широко разпространено в страните от Източна Европа. Таблица 1 предоставя обобщение на проучванията за ефикасността на IP при HPV генитални инфекции.

Bitsadze et al съобщават, че комбинираната терапия, включваща IP, елиминира HPV в 98 процента от всички случаи и намалява относителната честота на рецидиви с три пъти.68 Рахматулина прави преглед на множество руски проучвания и заключава, че IP срещу HPV инфекция има 87,5–97 процента клинична ефикасност при комбинирана терапия и 72,4–95 процента клинична ефикасност при монотерапия. 66

Eliseeva et al оценяват 5650 жени с генитална HPV инфекция от 33 града в Руската федерация преди и след IP монотерапия и комбинирано лечение.71 След 6 месеца самоизчистването на HPV без лечение е настъпило в 22,6 процента от всички случаи.71 Степента на HPV-отрицателните случаи са 35,5 процента, 54,8 процента и 84,2 процента съответно след конвенционално, еднократно IP и комбинирано IP лечение. 71 Следователно комбинираният IP има най-голяма ефикасност по отношение на изчистване на гениталната HPV инфекция и регресия на свързаните с нея заболявания.71 Pestrikova и Pushkar оценяват ефективността на IP лечението при 123 пациенти с цервикална HPV патология. HPV16 и HPV18 са най-често изолираните вирусни типове в това проучване. 72 IP лечението спря прогресията на CIN1 при 96,23±2,62 процента от всички пациенти.72 Цервикалното изчистване на HPV и пълното възстановяване са наблюдавани при 91,06 процента от всички пациенти, на които е приложен IP. 72

Pestrikova et al използваха колпоскопия и PAP и цервикални PCR тестове за HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59, за да оценят ефикасността на IP лечението при 39 жени с цервикална HPV инфекция .73 Терапевтичният режим се състои от три курса от 3000 mg интраперитонеално дневно на 10-d интервали между курсовете.73 В края на изпитването вирусният товар спада до клинично незначимо ниво при 17,95 процента от всички жени и има 74,36 процент цервикален HPV клирънс.73 В продължение на 3 години Ordiyants et al проследяват 80 пациенти с персистираща цервикална HPV инфекция и дисплазия. Те са били подложени на комбинация от радиовълнова конизация и три курса от 1000 mg IP три пъти дневно в продължение на 10 дни с интервали от 14 дни между курсовете.74 В края на проучването изчистването на цервикалната HPV инфекция е потвърдено за 97,5 процента от всички пациенти.74 Budanov et al оценяват цервикалната HPV инфекция при 100 жени на възраст 19–35 години. 67 Четиридесет и четири от пациентите бяха изключени, тъй като имаха смесени инфекции. Всички останали 56 бяха HPV-положителни и бяха разделени на две групи.67

Първата се състоеше от 25 жени (44,6 процента), на които беше приложена 1000 mg перорална IP монотерапия три пъти дневно в продължение на 10 дни и бяха подложени на цервикална HPV PCR след 60 дни.67 Втората се състоеше от 31 жени (55,4 процента) с потвърден CIN1, лекувани чрез електроаблация плюс 1000 mg перорална IP монотерапия три пъти дневно в продължение на 10 дни. Те бяха подложени на цервикална HPV PCR, PAP тестове и колпоскопия след 60 дни.67 В първата група изчистване на цервикалната HPV инфекция беше установено при 17 пациенти (68 процента) и персистиране при осем пациенти (32 процента). На последния бяха приложени два допълнителни IP курса.67 Цервикалната HPV PCR разкри 88% изчистване на цервикалната HPV инфекция след 6 месеца.67 Във втората група комбинираното лечение осигури 93,5% цервикално изчистване на HPV след 6 месеца.67

Следователно, както IP монотерапията, така и комбинираната терапия имат силна ефикасност на цервикалното изчистване на HPV. 67 Kedrova et al оценяват ефикасността на комбинираното IP лечение при жени с цервикална HPV16 и HPV18 инфекция и CIN.75 След IP лечение HPV16 и HPV18 са изчистени съответно при 77,8 процента и 50 процента от жените. 75 Малко пациенти се нуждаеха от допълнително IP лечение.75 В последващо проучване 128 пациенти с цервикална HPV инфекция и LSIL бяха разделени на три групи и проследени до 6 месеца. В първата група 48 жени са лекувани в продължение на 28 дни с шест 0.500-mg IP таблетки, взети на интервали от 8-h. Във втората група 41 жени са лекувани със същата IP доза за 14-d период. В третата група 39 жени не са били приложени IP. 76 След 6 месеца няма данни за цервикална HPV инфекция при 93,7%, 78,0% и 43,6% от жените съответно в първата, втората и третата група. 76 Въз основа на горепосочените резултати, авторите препоръчват IP монотерапия за бързо изчистване на цервикалната HPV инфекция.76

В нашето 6-изпитване 32 жени с цервикална HPV инфекция са били подложени на електрооксидация (примкова електрохирургична ексцизия) на шийката на матката за установен HSIL и са разделени на случаен принцип в две групи. В първата група десет пациенти (31,2 процента) не са били подложени на следоперативна IP имунотерапия, докато 22 пациенти във втората група (68,8 процента) са я получили. Всички жени бяха подложени на цервикални тестове след 24 месеца и 48 месеца, за да се провери за персистиране на HPV.11

На пациентите от втората група са прилагани 1 g IP три пъти дневно на интервали от 8-h за 1 месец. През следващите 5 месеца на пациентите са прилагани 500 mg интраперитонеално три пъти дневно на интервали от 8- часа.11 В края на изпитването пет от пациентите в първата група (15,6 процента) са имали цервикална HPV инфекция, докато двама от пациентите във втората група (6,3 процента) са имали персистираща HPV инфекция, включваща смес от HPV16 и други високорискови генотипове.11 Трима пациенти (9,3 процента) от втората група са имали нови HPV инфекции, състоящи се от различни генотипове.11 При в края на периода на проучването само четирима пациенти (12,5 процента) във втората група са имали цервикални HPV инфекции.10 Двама пациенти (6,2 процента) във втората група са имали новоустановени цервикални HPV инфекции, включващи различни генотипове, докато други двама пациенти (6,2 процента) ) във втората група са имали персистиращи HPV инфекции, включително HPV16 и други високорискови генотипове.11

До края на изпитването имаше значителни разлики между групите по отношение на честотата на HPV. Следователно дългосрочната IP терапия намалява рецидивите на HSIL при HPV-положителни жени, които са претърпели операция. 11 Адювантната IP имунотерапия увеличи клирънса на цервикалната HPV инфекция и намали рецидивите на цервикална дисплазия при пациенти, които са били положителни за цервикален HPV и които са претърпели HSIL операция. 11

Заключение

● Гениталната интраепителна неоплазия и съответните видове рак, причинени от HPV, са свързани с високи нива на заболеваемост и смъртност. По този начин са необходими текущи изследвания върху HPV инфекцията, епидемиологията, патогенезата, лечението и профилактиката, за да се намали честотата и тежестта на тези заболявания. Съществува ясна връзка между HPV и човешкия имунитет, но основните механизми не са напълно изяснени.

●IP терапията демонстрира добра клинична ефикасност при стимулиране на вродения имунитет, укрепване на имунната система на гостоприемника и насърчаване на цервикалния клирънс на HPV.

●IP терапията е обещаваща за намаляване на повторната поява на цервикална дисплазия и предракови заболявания, причинени от хронична цервикална HPV инфекция.

Съкращения

CCL, хемокинов лиганд; CXCL, CXC хемокинов лиганд; dsRNA, двойноверижна рибонуклеинова киселина; HPV, човешки папиломен вирус; IAD, инозин ацедобендимепранол; IFN, интерферон; IgA, имуноглобулин А; IgC, имуноглобулин С; IL, интерлевкин; IMP, интрамембранна плазмена частица; IP, инозин пранобекс; NK, естествен убиец; PAMP, свързан с патогена молекулярен модел; ssRNA, едноверижна рибонуклеинова киселина; TLR, Toll-подобен рецептор; TNF, фактор на туморната некроза.

Финансиране

Авторът удостоверява, че не е получено финансиране за подкрепа на тази работа.

Разкриване

Авторът не е имал конкурентни интереси, които да декларира.

Препратки

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Разпространение и разпределение на гениталния генитален човешки папиломен вирус при секс работнички в света: систематичен преглед и мета-анализ. BMC Public Health. 2020; 20: 1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Глава 1: HPV в етиологията на човешкия рак. Ваксина. 2006; 24 (Допълнение 3): 1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. Систематичен преглед на разпространението на мукозни и кожни типове човешки папиломен вирус. Вирусология. 2013; 445 (1–2): 224–231.

4. КОЙ. Международна агенция за изследване на рака (IARC). Монография на IARC. Том 100-B. Биологични агенти. „Човешки папиломен вирус – епидемиология“. Публикувано от Международната агенция за изследване на рака. Женева 27, Швейцария: WHO Press, Световна здравна организация; 2012: 255-313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. за групата за изследване на HPV на Instituto Nacional de Cancerologia (2004 г.). Честота, продължителност и детерминанти на цервикална инфекция с човешки папиломен вирус в кохорта от колумбийски жени с нормални цитологични резултати. J Infect Dis. 2004; 190: 2077-2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Епидемиология на придобиване и изчистване на цервикална човешка папиломавирусна инфекция при жени от зона с висок риск за рак на шийката на матката. J Infect Dis. 1999; 180: 1415-1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Имуносупресия и риск от рак на маточната шийка. Expert Rev Anticancer Ther. 2013; 13 (1): 29–42.

8. Conesa-Zamora P. Имунни отговори срещу вирус и тумор при карциногенеза на шийката на матката: стратегии за лечение за избягване на HPV-индуцираното имунно бягство. Gynecol Oncol. 2013; 131 (2): 480–488.

9. Nguyen HH, брокер TR, Chow LT и др. Имунни отговори на човешки папиломен вирус в гениталния тракт на жени с рак на маточната шийка. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Стратегиите за избягване на имунната защита срещу папиломавирус са насочени към заразената клетка и локалната имунна система. Преден онкол. 2019; 9: 682.

11. Ковачев С. Имунотерапия при пациенти с локална HPV инфекция и високостепенна сквамозна интраепителна лезия след конизация на шийката на матката. Имунофармакол Имунотоксикол. 2020; 42 (4): 314–318.

12. Национален съвет за научни изследвания. Лечение на инфекциозни заболявания в микробния свят: Доклад от два семинара за нови антимикробни терапевтици. Вашингтон, окръг Колумбия: The National Academies Press; 2006 г.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Адоптивна имунотерапия за рак или вируси. Ann Rev Immunol. 2014; 32 (1): 189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Ролята на антиген-специфичната и неспецифичната имунотерапия при лечението на рак. J Имунотоксикол. 2012; 9 (3): 248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Имуномодулиращи лекарства: перорални и системни нежелани реакции. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014; 19 (1): e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com