Контакт:jerry.he@wecistanche.com

Цистанче има ефект против стареене

Михаил В. Благосклонен

1 Биология на клетъчния стрес, Институт за рак на Розуел Парк, Бъфало, Ню Йорк, САЩ

Кореспонденция до: Михаил В. Благосклонни, имейл: mikhail.blagosklonny@roswellpark.org или blagosklonny@rapalogs.com

Ключови думи: продължителност на живота, дълголетие, подмладяване, здраве, болести

Получено: 17 февруари 2017 г. Прието: 30 април 2017 г. Публикувано: 22 май 2017 г.

Авторско право: Blagosklonny et al. Това е статия с отворен достъп, разпространявана съгласно условията на лиценза Creative Commons Attribution (CC-BY), който позволява неограничена употреба, разпространение и възпроизвеждане във всякаква среда, при условие че са посочени оригиналният автор и източник.

Цистанче има ефект против стареене

РЕЗЮМЕ

Инхибиторите на mTOR, включително клинично достъпни рапалози като рапамицин (сиролимус) и еверолимус, са геросупресанти, които потискат клетъчното стареене. Рапамицинът забавя стареенето и удължава продължителността на живота при различни видове от червеи до бозайници. Rapalogs могат да предотвратят заболявания, свързани с възрастта, включително рак, атеросклероза, затлъстяване, невродегенерация и ретинопатия и потенциално да подмладят стволовите клетки, имунитета и метаболизма. Тук предлагам допълнително как рапамицин може да се комбинира с метформин, инхибитори на сигнализирането на ангиотензин II (лозартан, лизиноприл), статини (симвастатин, аторвастатин), пропранолол, аспирин и инхибитор на PDE5. Рационални комбинации на тези лекарства с физически упражнения и дрпротив стареенедиета (формулата на Koschei) може да увеличи максимално технитепротив стареенеефекти и намаляване на страничните ефекти.

Първоначално откриването напротив стареенеСвойствата на рапамицин бяха посрещнати със скептицизъм, тъй като оспорват догмата, че стареенето е спад, движен от молекулярно увреждане, причинено от свободните радикали. Досега е доказано, че рапамицинът е лекарство против стареене. За разлика от това, антиоксидантите се провалиха в клиничните изпитвания [1-9] и догмата беше разбита [1, 2, 10-18]. През последното десетилетие,против стареенеефектите на рапамицин са потвърдени. Дозите и схемите против стареене могат да бъдат екстраполирани от проучвания върху животни. Дозите с добра поносимост с минимални странични ефекти могат да бъдат извадени въз основа на клиничната употреба на рапалози. Толкова оптималнопротив стареенемогат да бъдат предложени дози/схеми. Като се има предвид, че рапамицинът постоянно удължава максималната продължителност на живота при мишки, рапамицинът вероятно ще позволи на човечеството да победи настоящия рекорд за дълголетие на човека, който е 122 години. И все пак рапамицинът няма да удължи живота толкова, колкото бихме искали.

Сега е моментът запротив стареенелекарствени комбинации. Например, метформин в момента е в процес на преназначаване катопротив стареенеагент. Няколко други съществуващи лекарства могат да бъдат преназначени. Сега можем да създадем формула против стареене, като използваме лекарства, достъпни за човешка употреба. Първо обаче трябва да обсъдим връзката между растежа, стареенето и свързаните с възрастта заболявания.

MTOR: от растеж към стареене

Теоретично се прогнозира, че стимулирането на митогенни/растежни пътища в спрени или неподвижни клетки трябва да доведе до стареене [19]. Това преобразуване от покой към стареене се нарича героконверсия [20- 22]. Клетъчното стареене е безполезен растеж, продължение на клетъчния растеж, когато действителният растеж е ограничен [21, 23, 24]. Стимулирането на растежа на арестуваните клетки причинява тяхната хипертрофия и хиперфункции (например хиперсекреторен фенотип или SASP в стареещи фибробласти).

Това може да се приложи към стареенето на организма. Когато растежът на развитието приключи, тогава mTOR (мишена на рапамицин при бозайници) и някои други сигнални пътища) задвижват стареенето на организма [1, 15, 25, 26]. Тези пътища стимулират клетъчните функции, което води до хиперфункции (например хипертония). Вторичните хиперфункции могат да доведат до загуба на функции [1, 27]. Теорията за хиперфункция свързва растежа, стареенето и свързаните с възрастта заболявания [1]. Потискането на стареенето предотвратява или забавя свързаните с възрастта заболявания [17, 28-30].

Болестите, свързани с възрастта, са прояви на напреднало стареене

Свързаните с възрастта патологии и състояния включват атеросклероза, хипертония, остеопороза, затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет тип II, рак, дегенерация на макулата, болести на Паркинсон и Алцхаймер, както и менопауза при жените и много промени във външния вид, които не се наричат ​​болести (оплешивяване, например) и пресбиопия (състояние, което наподобява късогледство). Инсулт, инфаркт на миокарда, сърдечна фибрилация, счупена тазобедрена става, бъбречна и други органи недостатъчност са последици от възрастовата патология [17, 28, 31].

Накратко, болестите, свързани с възрастта, са едновременно прояви на напреднало стареене и причини за смърт. Стареенето е сбор от свързани с възрастта заболявания, синдроми и симптоми, вариращи от бръчки и пресбиопия до инсулт и ракови метастази. Разбира се, заболявания, свързани с възрастта, могат да се появят при млади пациенти или с генетична предразположеност, или поради опасности от околната среда. Но всяка от тези болести ще се развие в стареещия организъм, дори и без предразположения и опасности, ако организмът живее достатъчно дълго. Тъй като стареенето не е програмирано, тези заболявания се развиват с различна скорост. Например менопаузата (при жените) и пресбиопията се развиват бързо и засягат всички стареещи хора. Докато болестта на Алцхаймер се развива бавно и възрастен човек може да умре от рак или инсулт, преди да се появи болестта на Алцхаймер [17, 28].

Накратко, животните умират от заболявания, свързани с възрастта, които са прояви на напреднало стареене (Фигура 1). Ако дадено лекарство забавя ВСИЧКИ заболявания, свързани с възрастта, то е класическо лекарство против стареене, защото ще удължи продължителността на живота чрез забавяне на причините за смъртта.

Какво представляват (и не са) лекарствата против стареене?

И инсулинът, и метформинът се използват за лечение на диабет тип II. Инсулинът може да спаси пациент в диабетна кома. Метформинът не би извършил такова чудо. Въпреки това, инсулинът не може да предотврати диабета, докато метформинът може. Инсулинът също може да ускори някои заболявания, докато метформинът ги забавя. (Вижте раздела за метформин за справки). Инсулинът може да насърчи рак и затлъстяване. Метформин предотвратява рака и намалява затлъстяването. Инсулинът активира mTOR пътя, ключов път на стареенето. Метформин индиректно инхибира mTOR пътя. Инсулинът е лекарство против стареене, докато метформинът епротив стареенелекарство.

Критерии за потенциалпротив стареенелекарства

1. Лекарство, което удължава продължителността на живота в моделни организми, за предпочитане при бозайници.

2. Лекарство, което предотвратява или забавя няколко заболявания, свързани с възрастта при бозайниците.

3. Лекарство, което потиска клетъчната героконверсия от покой към стареене

Тези критерии се припокриват. Ако една интервенция удължава живота, тя трябва да забави свързаните с възрастта заболявания. Животните умират от болести, свързани с възрастта. Например, ограничаването на калориите (CR) забавя всички болести на стареенето и удължава продължителността на живота. Може да се каже, че CR удължава продължителността на живота, като забавя болестите. Може да се каже, че CR забавя болестите, като забавя стареенето. И двете тълкувания са верни. Между другото, CR дезактивира пътя за отчитане на хранителни вещества, известен като TOR (Target of Rapamycin) [32]. Според всичките 3 критерия рапамицинът и другите рапалози са най-добрипротив стареенелекарства.

Рапалози: Рапамицин (Sirolimus/Rapamune) и Everalimus

Рапалозите включват рапамицин, известен в клиниката като Sirolimus или Rapamune, еверолимус, темсиролимус (пролекарство на рапамицин) и дефоролимус (Ridaforolimus). Rapalogs са лекарства с рецепта, приемани от реципиенти с трансплантирани органи и пациенти с рак.

1. Рапамицин удължава продължителността на живота при мишки [33-45] в дози, които нямат забележими странични ефекти [46-59].

2. Rapalogs предотвратяват свързани с възрастта заболявания при мишки, както и при други бозайници, включително нечовекоподобни примати и хора. Като примери: рапамицин предотвратява атеросклероза [60-64], невродегенерация и ретинопатия [65-67] и кардиопатия [68] при гризачи. Рапалозите предотвратяват рак при мишки и хора [34, 37, 38, 40, 41, 69-86]. Рапамицин намалява затлъстяването при мишки и хора [87-89]. Както се предвижда [1], рапалозите подмладяват имунитета, подобряват имунния отговор при стареещи мишки [90] и хора [30, 91, 92]. Предотвратяването на всички свързани с възрастта заболявания от rapalogs беше обсъдено подробно [1, 2, 13, 14, 17, 18, 24, 26, 29, 32 93- 95],

3. Рапалозите потискат клетъчната героконверсия от покой към стареене [20-23, 90, 96-110].

4. Рапамицинът потиска стареенето, свързаните с възрастта патологии в моделни организми: дрождите [111, 112], мухите [113-118] и червеите [119].

Според всички критерии рапалозите сапротив стареенелекарства. Важно е, че рапалозите имат минимални странични ефекти, които могат да бъдат обърнати [120-122]. В някои проучвания рапамицинът подобрява метаболитните параметри [46, 49, 52, 56, 57, 88,123]. Rapalogs са използвани при здрави доброволци [124, 125] и дори при бременни жени без вредни ефекти [126, 127]. Наскоро рапамицинът беше изследван катопротив стареенелекарство при хора [128].

При трансплантирани пациенти рапалозите предотвратяват рак [69- 78]. Това е много добър "страничен ефект". При определени видове мишки рапамицинът причинява симптоми на псевдодиабет на „глада“, описан преди 150 години от Claude Bernard [129]. „Псевдодиабетът на глада“ не е болест. Това е благоприятно състояние по време на пълно гладуване [130, 31]. По време на гладуване глюкозата трябва да се щади за мозъка, така че тялото става инсулиново резистентно и производството на инсулин намалява. Тези метаболитни промени са благотворни и следователно гладуването е добро за здравето. Всъщност рапамицинът предотвратява усложненията на диабета (нефропатия), като същевременно повишава нивата на глюкозата при мишки с генетичен диабет [131]. Обсъждана е превенцията на диабетни усложнения с рапамицин [31]. За съжаление фундаменталните учени погрешно тълкуват подобните на гладуване ефекти на рапамицин като диабет тип 2. Въз основа на това погрешно тълкуване някои геронтолози смятат, че това изключва използването на рапалози при хора. За щастие рапалозите вече се използват широко при хората. При пациенти с трансплантация има много леко увеличение на проявите на диабет в някои проучвания, но не и в други [132, 133]. Трябва да се отбележи, че диабетът е често срещан при пациенти с трансплантация, независимо от лечението с рапалог, така че тази група пациенти не е представителна. Ами здравите индивиди? Острото приложение на рапамицин обръща индуцираната от храна инсулинова резистентност [134]. С други думи, рапамицинът повишава инсулиновата чувствителност при здрави хора. Разбира се, възможно е хроничното приложение на рапамицин да причини дисфункция на бета-клетките и диабет при някои генетично предразположени хора, както се наблюдава при някои щамове мишки [135]. Това не изключва използването на рапамицин катопротив стареене. Просто нивата на глюкозата трябва да се наблюдават и рапамицинът може да бъде прекратен, ако нивата на глюкозата се повишат. За разлика от пациентите с трансплантация, здравите индивиди могат да спрат рапамицин

по всяко време. И накрая, за да се „смекчат“ тези притеснения, рапамицинът може да се комбинира с метформин.

Метформин

Метформин е едно от най-често използваните лекарства за лечение на диабет тип II. Преди метформин, неговият аналог - фенформин - се използва за диабет тип II. Фенформинът беше премахнат от пазара поради страх от неговия рядък страничен ефект: лактатна ацидоза. Честотата на лактатна ацидоза при метформин е по-ниска, отколкото при фенформин.

От 1972 г. руският учен Владимир Дилман и неговите колеги Анисимов, Бърнщайн и други демонстрираха, че фенформинът и метформинът забавят стареенето, намаляват затлъстяването, предотвратяват рак и удължават живота при гризачи [136-146]. Освен това, фенформин и метформин са прилагани на пациенти с рак [147]. В продължение на много години тези публикации бяха игнорирани, защото се смяташе, че стареенето се дължи на молекулярни увреждания и не може да бъде потиснато от антидиабетни лекарства. Ефектът против стареене на метформин и фенформин се обяснява с хиперфункционалната теория на стареенето [1].

Всъщност метформинът увеличава продължителността на живота при мишки [143] и C. elegans [148, 149]. Метформин предотвратява рак и някои други заболявания, свързани с възрастта при хората. [150-161]. Освен това, метформин намалява общата смъртност при пациенти с диабет [156] и намалява риска от когнитивен спад и деменция [157]. Също така, метформин се използва за повишаване на плодовитостта [162,163].

По този начин метформин (а) удължава продължителността на живота при червеите и гризачите и намалява общата смъртност при хората (б) предотвратява няколко свързани с възрастта заболявания при гризачи и хора. И все пак метформинът не е увеличил продължителността на живота при някои моделни организми. В някои проучвания не увеличава продължителността на живота при мишки. Спектърът на чувствителните към метформин заболявания е по-тесен от тези за рапамицин. Като монотерапия, удължаващият живота ефект на метформин може да е скромен, но може да се комбинира с рапамицин и други лекарства.

Два агента могат дори да отменят потенциалните странични ефекти на другия. Например, докато метформинът може да увеличи производството на лактат, рапамицинът го намалява [164]. Това е важно, тъй като фенформинът беше премахнат от пазара поради страх от лактатна ацидоза, причинена от производството на лактат. От друга страна, се очаква метформин да намали проявата на благоприятна непоносимост към глюкоза, ако рапамицин причини тези прояви, при малка част от индивидите. Комбинация от рапамицин и метформин също се изследва за лечение на рак [165, 166].

Инхибитори на ангиотензин II

Ангиотензин II рецепторни блокери (ARB) като Valsartan, Telmisartan, Losartan и инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) като Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril се използват широко за лечение на хипертония. Хипертонията е ясно изразено заболяване на хиперфункцията. Ангиотензин II, хормон, участва в заболявания, свързани с възрастта при бозайници [167, 168]. Разрушаването на рецептора на ангиотензин II увеличава дълголетието при мишки [169]. Вариациите на гена на рецептора на ангиотензин II са свързани с дълголетието при хората [170]. Инхибиторите на ангиотензин II удвояват продължителността на живота на плъхове с хипертония [171, 172]. Това драматично (100 процента) увеличение се дължи отчасти на антихипертензивния ефект. И все пак, при здрави (тези с нормално кръвно налягане) плъхове, дългосрочното лечение с enalapril намалява теглото и удължава живота драстично [173]. При хората инхибиторите на ангиотензин II предотвратяват сърдечна хипертрофия и органна фиброза [168], [174], отличителен белег на стареенето. В някои проучвания дългосрочната употреба на ARBs се свързва с по-ниска честота на рак [175]. Еналаприл и периндоприл не понижават кръвното налягане при пациенти с нормално кръвно налягане [176]. Важно е, че инхибиторите на ангиотензин-конвертиращия ензим или блокерите на ангиотензин рецепторите са полезни при нормотензивни атеросклеротични пациенти [177].

Аспирин

Аспиринът или ацетилсалициловата киселина, инхибитор на циклооксигеназата (COX), е едно от най-широко използваните лекарства без рецепта. Аспиринът инхибира възпалението. Провъзпалението (пример за хиперфункция) е отличителен белег на стареенето [178, 179]. Аспиринът също инхибира хипер-функционалните тромбоцити, предотвратявайки тромбозата и атеросклерозата. Инхибирането на хиперактивните тромбоцити предотвратява сърдечно-съдови заболявания и рак [180].

Аспиринът удължава продължителността на живота при Drosophila [181], C elegans [182, 183] и мишки [184]. Аспиринът обръща непоносимостта към глюкоза при плъхове [185].Против стареенеактивността на аспирина е била обсъдена [105, 186,187].

Аспиринът се използва за предотвратяване на заболявания, свързани с възрастта, включително сърдечно-съдови заболявания и рак при хората. Многобройни проучвания показват ползи, въпреки че дозите и продължителността на лечението остават несигурни. Например, 600 mg аспирин на ден в продължение на 25 месеца намаляват случаите на рак при носители на наследствен колоректален рак [188]. В друго проучване 300 mg на ден в продължение на 5 години предотвратяват колоректален рак [189]. Дългосрочната ежедневна употреба на аспирин намалява честотата на колоректален рак, рак на простатата и рак на гърдата [190]. В някои проучвания редовната, дългосрочна употреба на аспирин намалява риска от колоректален рак [191], докато в други проучвания случайната употреба на аспирин предотвратява съдови заболявания и рак [192]. В едно от най-всеобхватните проучвания аспиринът в дози между 75 и 325 mg/ден в продължение на 5 години значително намалява заболеваемостта от рак [192]. Това леко повишава шансовете за стомашно кървене [192, 193]. Изчислено е, че като предотвратява рака, аспиринът може да спаси повече животи, отколкото загубени животи поради потенциални странични ефекти [192. 193].

статини

Статините, като аторвастатин (Lipitor), симвастатин и ловастатин, намаляват нивата на холестерола в кръвта и по този начин забавят атеросклерозата, предотвратявайки сърдечно-съдови заболявания [194]. Статините са полезни при хипертония [195- 197]. Статините могат да намалят честотата на някои видове рак [198]. Симвастатин увеличава средната и максимална продължителност на живота на Drosophila [199]. Статините увеличават продължителността на живота при прогероидни мишки [200]. И все пак, в друго проучване, статинът не удължава продължителността на живота при мишки [36]. Статините удължават живота с 2 години при хора, лекувани на възраст от 78 до 85 [194]. Сред много старите удължаването на живота не зависи от нивата на холестерола [201].

Трябва да се отбележи, че статините могат да предотвратят индуцирана от рапамицин дислипидемия [202]. Тази благоприятна дислипидемия се причинява от липолиза и инхибиране на усвояването на липопротеините от тъканите (виж Фигура 2 в [94]). Дислипидемията е обратима сама по себе си [64]. И все пак е по-лесно да се комбинират рапамицин и статини, отколкото да се докаже, че дислипидемията е напълно безвредна. Статините могат да "намалят страха" от този предизвикан от рапамицин "страничен ефект". Статините имат странични ефекти, които в редки случаи са опасни. Статините, които са лекарства с рецепта, се предлагат в магазините за хранителни стоки без рецепта като естествени продукти. Ловастатин е естествено съединение, намиращо се в стриди гъби и червен дрожден ориз, хранителна добавка. Червеният дрожден ориз често се комбинира с берберин и поликозанол, естествени хранителни добавки.

Бета-блокери

Бета-блокерите се използват широко за лечение на хипертония и сърдечни заболявания. Пропранололът, неселективен бета-адренергичен блокер, предотвратява рак [203-206] и

Фигура 1: Схема на стареенето и неговото фармакологично потискане. Стареенето е увеличаване на вероятността от смърт. Стареенето е продължение на растежа на развитието, когато развитието е спряно, но сигналните пътища (като mTOR) остават активни. Хроничната клетъчна свръхактивация повишава клетъчните функции (секреция, синтез, метаболизъм, свиване, агрегация, натрупване на липиди и т.н.), което води до системни хиперфункции като хипертония и други заболявания на стареенето. Хиперфункцията, проявена като заболявания, свързани с възрастта, причинява увреждане на органите и загуба на функции. Стареенето се състои от субклинична хиперфункция, заболявания и загуба на функция/органна недостатъчност. Лекарствата против стареене инхибират сигналните пътища, намаляват хиперфункцията, забавят стареенето и забавят болестите и смъртта. Най-важните лекарства са показани с по-големи шрифтове.

чернодробна стеатоза [207]. Пропранололът се използва не по предназначение за намаляване на тревожността. Метопролол и небиволол увеличават средната и средната продължителност на живота на мъжките мишки с 10 процента и 6,4 процента и удължават продължителността на живота на Drosophila [208].

PDE5 инхибира растежа и метастазите при мишки [223, 224]. Важно е, че доксициклинът е компонент на антиметастатична комбинация, която включва доксициклин, аспирин, лизин и мифепристон [225].

Мелатонин

Фосфодиестераза 5 (PDE5) разгражда cGMP. PDE5 инхибиторите, включително силденафил (Виагра), тадалафил (Cialis), варденафил (Levitra) и аванафил (Stendra), са широко известни за лечение на еректилна дисфункция (ЕД). Докато сексуалната стимулация предизвиква синтез на cGMP, инхибиторите на PDE5 причиняват натрупването му, отпускайки кавернозното тяло и артериите на пениса. В допълнение, cGMP отпуска тонуса на мускулните клетки на простатата и намалява възпалението на простатата. Тадалафил е ефективна и добре поносима терапия за доброкачествена простатна хиперплазия (ДПХ) [209]. PDE5 инхибитори, като дългодействащ тадалафил, могат да се добавят към сместа от лекарства против стареене, тъй като ЕД и ДПХ са най-разпространените състояния, свързани с възрастта при застаряващите мъже. Освен това има основна причина да се разглеждат PDE5 инхибиторите като лекарства против стареене (както при мъже, така и при жени). Ключовата дума е "релакс". Стареещите клетки са напрегнати и стресирани. Клетъчното стареене се проявява чрез хиперфункция. На ниво организъм хиперфункцията се изразява в хипертония, хиперплазия, хиперлипидемия и др. Чрез „отпускане на напрежението“, инхибиторите на PDE5 могат да забавят свързаната със стареенето патология. PFE5 инхибиторите предизвикват антивазоконстрикторни, антипролиферативни и противовъзпалителни ефекти. Неслучайно PDE5 инхибиторите вече са одобрени или изследвани за терапия на различни заболявания и състояния, свързани с възрастта. Силденафил и тадалафил са одобрени за лечение на белодробна артериална хипертония [210]. PDE5 инхибиторите се изследват за хипертрофия на сърцето, миокарден инфаркт, рак, невродегенеративни заболявания, кистозна фиброза, диабет, затлъстяване и метаболитен синдром [210-213]. Инхибирането на PDE5 повишава нивата на cGMP и хидроген сулфат. Тези сигнални молекули увеличават продължителността на живота при C elegans [214, 215].

PDE5 инхибиторите са изключително безопасни за ежедневна употреба в дългосрочен план. В повечето проучвания 5 mg тадалафил веднъж дневно има минимален страничен ефект и подобрява ДХП и ЕД [216]. Освен това дори 40 mg тадалафил се използва при лечението на белодробна артериална хипертония без сериозни странични ефекти [217]. Инхибирането на PDE5 подобрява бета-клетъчната функция при метаболитен синдром [218, 219]. Това може да смекчи потенциалния страничен ефект на рапамицин върху бета-клетките.

Доксоциклинът, широкоспектърен антибиотик от тетрациклиновия клас, удължава продължителността на живота при C elegans [220] и Drosophila [221, 222]. Доксициклинът потиска тумора

Мелатонинът, хормон, който се продава като хапче за сън без рецепта, увеличава продължителността на живота и намалява случаите на рак при животни в някои проучвания [226]-229]. И все пак, други проучвания бяха неубедителни.

Експериментални геросупресори

Подобно на рапалози, пан-mTOR инхибиторите потискат героконверсията [107-109, 110, 230]. Те потискат героконверсията при концентрации, по-ниски от противораковите дози [230]. Ниски дози инхибитори на pan-mTOR все още не са тествани при мишки за определяне на ефекта върху продължителността на живота. Тъй като тези лекарства все още не са одобрени за употреба от хора, ние няма да ги обсъждаме тук. MDM-2 инхибитори [96, 231] MEK инхибитори [232] и S6K инхибитори [233] също потискат героконверсията по специфичен за клетъчния тип начин. Геросупресията и туморната супресия са двете страни на една монета, така че не е изненадващо, че те са предназначени като противоракови лекарства [234-236]. В противоракови дози геросупресорите инхибират клетъчната пролиферация. Следователно дозите против стареене трябва да бъдат по-ниски от стандартните дози против рак. Като алтернатива геросупресорите трябва да се използват периодично: високи терапевтични дози, последвани от периоди без лечение.

Полипил

Polypill е комбинация с фиксирана доза от антиагреганти (аспирин), антихипертензивни лекарства (лизиноприл и бета-блокер) и статин [237-239]. Polypill също може да включва допълнителни антихипертензивни лекарства [240], както и фолиева киселина [237]. Polypill показа активност за удължаване на живота при високорискови възрастни индивиди [241, 242]. Изчислено е, че полипил може да намали инсултите и исхемичната болест на сърцето с над 80 процента при индивиди с риск от сърдечно-съдови заболявания [242]. Polypill може да предотврати сърдечно-съдови заболявания и инсулти [243, 244]. Polypill включва 4 лекарства против стареене (статин, аспирин, бета-блокер, инхибитор на ангиотензин II като лизиноприл). И все пак тази комбинация е създадена за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания, а не за забавяне на стареенето. Следователно Polypill не включва два основни компонента против стареене: рапалог и метформин. Независимо от това, Polypill се използва при „здрави“ стареещи хора, за да се удължи продължителността на живота чрез предотвратяване на заболявания. Трябва да се комбинира с рапамицин и метформин, за да се увеличи максимално продължителността на живота.

Комбинации против стареене

Рапамицин (или друг рапалог) трябва да бъде крайъгълен камък напротив стареенекомбинации (Фигура 1), като се има предвид неговата универсалностпротив стареенеефект и способността да забавя почти всички болести на стареенето.

Рапамицин и метформин: И двете лекарства удължават живота на животните и имат неприпокриващи се ефекти. В допълнение, те могат на теория да отменят възможните метаболитни странични ефекти един от друг. Както обсъдихме тук (вижте раздела за рапамицин), както и в [31, 130], рапамицинът в различни условия може или да повиши, или да намали инсулиновата чувствителност. По същия начин ограничаването на калориите повишава инсулиновата чувствителност, докато силното ограничаване на калориите (гладуване) я намалява [129, 245]. Във всеки случай рапамицинът удължава продължителността на живота, което показва, че инсулиновата резистентност е благоприятна [130]. За съжаление, страхът от този добронамерен „страничен ефект“ забавя приложенията на рапамицин за превенция на заболявания, свързани с възрастта. Най-простият подход е да се наблюдават нивата на глюкозата при лица, приемащи рапамицин. В допълнение, метформин, антидиабетно лекарство, което обръща инсулиновата резистентност, може да се комбинира с рапамицин.

И обратно, метформин може потенциално да повиши нивата на лактат в кръвта. Рапамицин намалява производството на лактат [164]. Всяко лекарство удължава живота на мишки, предотвратява рак, атеросклероза и други болести на стареенето.

Рапамицин и статини: Рапамицин насърчава липолизата, повишавайки кръвните нива на мастни киселини. Това от своя страна повишава нивата на липопротеините, произведени от черния дроб. Индуцираната от рапамицин хиперлипидемия е благоприятна и обратима. Въпреки това, статините вече се използват за предотвратяване на индуцирана от рапамицин хиперлипидемия [202, 246, 247]

Рапамицин и физически упражнения: По същия начин физическите упражнения могат да бъдат полезни за предотвратяване на индуцирана от рапамицин хиперлипидемия, тъй като мастните киселини се използват от мускулите по време на физически упражнения.

Рапамицин и нискокалорична диета или периодично гладуване:

а. По време на гладуването организмът зависи от липолизата и кетогенезата. Рапамицинът стимулира тези процеси. Мастните киселини и кетонните тела ще бъдат използвани съответно от мускулите и мозъка.

b. Гладуването намалява глюкозата, потенциално смекчавайки възможна хипергликемия, предизвикана от рапамицин

Ефектите на рапамицин и ограничаването на калориите не са идентични и може да се добавят [248, 249]. Ограничаването на калориите и периодичното гладуване удължават живота. Нискокалоричната диета може да бъде допълнена с витамини (поливитамини плюс, B3, B12 и D3), минерали и дори незаменими амино и мастни киселини, ако е необходимо, за да се избегне недохранване.

Обикновено се предполага, че определена храна е полезна, защото е богата на някои „полезни“ съставки: антиоксиданти, витамини, минерали, есенциални мастни киселини. Въпреки това, храната също е богата на калории. Използвайки добавки, няма нужда да ядете храна, защото тя е „богата на нещо“ (витамин С, D или промега-3). Яденето на храна за всеки основен компонент ще донесе калории заедно с основния компонент. Богатата на витамини храна може да бъде заменена само с витамини.

Рапамицин и PDE5 инхибитори Cialis е одобрен за лечение на ДПХ, а рапамицинът лекува ДПХ в предклинични проучвания. Рапамицин може да намали функцията на бета-клетките, докато PDE5 инхибиторите могат да я увеличат.

Смеси на основата на рапамицин:

А. Рапамицин плюс метформин (особено при хора с инсулинова резистентност и затлъстяване, метформин е показан).

Б. Рапамицин плюс лизиноприл (или друг инхибитор на ангиотензин II) плюс пропранолол. Подобно на Polypill, тези лекарства с рецепта могат да се използват в ½ дози при нормотензивни индивиди. Пациентите с хипертония може да изискват пълни дози.

C. Рапамицин плюс статин (като ловастатин, симвастатин и аторвастатин)

D. Рапамицин плюс статин плюс метформин. Тази комбинация с рапамицин може да бъде най-привлекателна за хора с метаболитни промени: хиперлипидемия, затлъстяване, инсулинова резистентност.

Д. Рапамицин плюс полихапче-подобна комбинация (лизиноприл, пропранолол, аспирин, статин). Това е особено привлекателно при хора с атеросклероза, тъй като рапамицинът предотвратява и атеросклерозата.

F. Рапамицин плюс лизиноприл (или друг ангиотензин II-инхибитор) плюс пропранолол плюс аспирин плюс статин плюс метформин плюс PDE5 инхибитор. Това е цялостна 7-комбинация от лекарства.

Дози и схеми

В 7-комбинацията от лекарства против стареене рапамицин, метформин, лизиноприл (или негов еквивалент), статин, инхибитор на PDE5 и пропранолол са лекарства, отпускани с рецепта (в САЩ). Така че няма да обсъждам дози и схеми тук. Те трябва да се определят за всеки индивидуално. Съставът на Polypill дава указание за дозите от 4 лекарства при здрави индивиди. Дозите рапамицин са извън обхвата на тази статия. Смесите от лекарства против стареене трябва допълнително да се допълват с физически упражнения и нискокалорична диета или периодична диета. Може да се обмислят допълнителни лекарства като мелатонин. 7-лекарствената комбинация може да бъде тествана при мишки, особено при мишки на диета с високо съдържание на мазнини и при предразположени към рак мишки. Ако започнат в по-късна възраст, експериментите ще отнемат само няколко месеца, за да се оцени ефектът върху продължителността на живота и заболеваемостта от рак, както и върху теглото, кръвното налягане, глюкозата, инсулина, триглицеридите и лептина. При хора програмата за лечение може да бъде инициирана независимо от каквито и да било предклинични проучвания, тъй като всичките 7 лекарства са одобрени за употреба при хора и някои от тях, като аспирин и статин, така или иначе се използват широко за превенция на заболявания. Единственото, което е необходимо, е да следите за странични ефекти. По-специално трябва да се следи сърдечната честота, кръвното налягане и нивата на глюкозата.

От миналото към бъдещето

Както беше посочено през 2006 г., „… рапамицинът вече е одобрен за клинична употреба, наличен е и може да се използва незабавно … за забавяне на стареенето и за предотвратяване на заболявания.“ [1]. Предполага се, че при периодични схеми рапамицинът ще бъде ефективен, но ще няма странични ефекти. Предполага се, че пулсовото лечение подобрява заздравяването на рани и подмладява стволовите клетки и имунитета [1, 27]. След 10 години това предложение остава непроменено. Прилагането на лекарства против стареене за по-дълъг живот и за забавяне на свързаните с възрастта заболявания беше обсъдено подробно [94, 250, 251].

Сега е моментът за формулата против стареене, която съчетава около 7 лекарства с диета и физически упражнения. Формулата против стареене е готова за човешка употреба. Ако някой изчака, докато ефектът на удължаване на живота се прояви при други, този индивид няма да е жив до момента на получаване на резултата. Необходими са клинични изпитвания при хора, за да се оптимизират дозите и схемите. Въпреки това, освен ако сами не участваме в клинични изпитвания, няма да знаем колко дълго ще живеят участниците, тъй като се очаква да надживеят неучастниците. Ако искаме да живеем по-дълго, трябва да участваме в клинични изпитвания. В най-добрия сценарий това може да ни позволи да живеем достатъчно дълго, за да се възползваме от бъдещите открития на средства против стареене. Експериментални лекарства против стареене като инхибитори на pan-mTOR могат да бъдат одобрени за бъдещи формули против стареене. И накрая, ако стареенето, предизвикано от mTOR, бъде премахнато, антиоксидантите могат да станат полезни за лечение на синдрома след стареене [245]. И стъпка по стъпка човечеството ще удължи живота си.

КОНФЛИКТ НА ИНТЕРЕСИ

Авторът няма съответни конфликти на интереси за разкриване.