Измерване на ролята и въздействието на лекарствените взаимодействия и пренасочване при невродегенеративни разстройства, част 7

6.5.2. Болест на Алцхаймер

AD представлява опустошителна ND, водеща до необратимо, прогресивно увреждане на когнитивната функция, загуба на памет и независимост и необичайно поведение (Vargas et al., 2018).

Нашият мозък е удивителен и сложен орган, способен да обработва огромни количества информация и да създава невероятни спомени. Понякога обаче може да забравим важни неща или паметта ни да започне да намалява, което може да повлияе на живота и работата ни. Следователно как да подобрим паметта е проблем, върху който трябва да помислим и да го разрешим.

Невроразвитието (ND) е подход, който допринася за развитието на човешкия мозък. С напредването на възрастта мозъкът ни постепенно се забавя, но това не означава, че не може да се възстанови. Невроразвитието може да ни помогне да подобрим паметта и фокуса, като упражняваме и тренираме мозъка си.

Първо, подходът за неврологично развитие може да подобри гъвкавостта и адаптивността на мозъка. Чрез разнообразни стимулиращи тренировки мозъците ни могат да станат по-гъвкави, по-ефективни и по-бързи в обработката и запаметяването на информация. Например четенето, слушането на музика, упражняването на музикални инструменти и изучаването на нови езици могат да стимулират промени в морфологията и структурата на мозъка, като по този начин подобряват паметта.

Второ, невронното развитие може да подобри концентрацията. Концентрацията е една от важните способности на човешкия мозък да обработва и запомня информация. Липсата на внимание може да влоши паметта, но чрез подходи за неврологично развитие можем да подобрим способността си да се фокусираме. Например медитация, тай чи, йога и други методи могат ефективно да подобрят ефективността на концентрацията.

Освен това неврологичното развитие може да повиши когнитивните прагове. Когнитивният праг се отнася до процеса, чрез който прехвърляме информация от краткосрочната памет към дългосрочната памет. Чрез подходи за неврологично развитие можем да подобрим способностите на паметта, като тренираме мозъка си да преобразува информацията в дългосрочна памет по-ефективно.

Като цяло неврологичното развитие е тясно свързано с паметта. Чрез подход за неврологично развитие можем да подобрим паметта си чрез увеличаване на гъвкавостта на мозъка, подобряване на концентрацията и повишаване на когнитивните прагове. В реалния живот можем да използваме различни методи за обучение и упражняване на невронно развитие, за да постигнем ефекта на подобряване на паметта. Нека приемем предизвикателството за подобряване на паметта с положителна нагласа! Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Кликнете върху Познаване на краткосрочната памет как да се подобри

Молекулярните отличителни белези на AD са извънклетъчното отлагане на амилоид-бета (A) плаки и вътреклетъчната поява на неврофибриларни възли, състоящи се от хиперфосфорилиран тау (Parihar и Hemnani, 2004; Kumar и Singh, 2015).

Разпространението на AD в световен мащаб е 4–8% и се изчислява, че броят на хората, засегнати от AD, ще достигне до 100 милиона до 2050 г. (Association, 2012). Това показва неуспеха на наличните възможности за лечение, големите незадоволени клинични нужди и по този начин изискването за модифициращи заболяването агенти за лечението на AD.

Неуспехът на опитите за разработване на лекарства, по-добри от съществуващите, заедно с неуспешните клинични изпитвания за AD подтикнаха използването на стратегия за преназначаване на лекарства при AD. Тези преназначени кандидат-лекарства с висок приоритет въз основа на по-високо ниво на подкрепящи доказателства могат да бъдат разделени на антихипертензивни, антибиотици, антидиабетни, и антидепресанти (Corbett et al., 2012).

6.5.2.1. Антихипертензивни средства. Различни проучвания съобщават за връзката между хипертонията и повишения риск от развитие на AD, което показва възможността за насочване на терапевтичните средства срещу хипертония и по този начин намаляване на риска от AD (Shih et al., 2018; Carnevaleet al., 2016).

Въпреки че съществува връзка между хипертонията и AD по едно и също време, също така се съобщава, че този риск, свързан с хипертонията, не изглежда значителен в по-късните етапи от живота (Qiu et al., 2005).

Предполага се, че антихипертензивните средства показват някакъв вид независими механизми за невропротекция срещу AD заедно с прякото им действие върху кръвното налягане. Тези антихипертензивни средства обикновено, блокерите на ангиотензин рецепторите (ARB) и блокерите на калциевите канали (CCB) са отговорни главно за невропротективните ефекти (Corbett et al., 2012).

ARB показват невропротекция чрез директно действие върху мозъка или чрез показване на периферни ефекти. Централните ефекти на ARB върху мозъка включват блокиране на ангиотензин II тип 1 рецептор (AT1R) в мозъка или блокиране на AT1R извън мозъка.

Различни АРБ като лозартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан, валсартан и кандесартан са били изследвани за изследване на техните невропротективни ефекти при AD и по дозозависим начин те са показали отслабване на централните ефекти на ангиотензин II (Culman et al., 2002; Royea and Hamel, 2020). Wang et al. скринира 55 клинично одобрени антихипертензивни лекарства за тяхната невропротективна активност при AD с помощта на първична невронна култура, генерирана от мишка Tg2576 AD.

In vitro анализът показва валсартан като единствен потенциален кандидат за отслабване на олигомеризацията на А пептиди в олигомерни пептиди с високо молекулно тегло, които са отговорни за влошаването на когнитивната функция. Установено е, че това отслабване на олигомеризацията на А пептидите е при 2-кратно по-ниска доза в сравнение с дозата, използвана за терапия на хипертония (Wang et al., 2007).

Проучването беше допълнително ескалирано до модела Tg2576 ADmice, където те прилагаха валсартан в дози от 10 mg/kg/ден на 6-месечно бебе или 40 mg/kg/ден на 11.5-месец -стари мишки.

Резултатите от проучването показват тази потенциална полза при доза от 40 mg/kg/ден (Wang et al., 2007). Най-забележителният резултат е наблюдаван в проучването, проведено от Danielyan et al., където те наблюдават защитата на валсартанин от APP/ PS1 трансгенен миши модел на AD след неговото интраназално приложение.

В това проучване те прилагат интраназално валсартан в доза от 10 mg/kg/ден на APP/PS1 мишки в продължение на 2 месеца, което води до 37-кратно намаляване на А плаките в сравнение с мишки, третирани с превозно средство.

Третираните с валсартан мишки също показват намаляване на серумните нива на различни възпалителни цитокини и показват повишени серумни нива на IL-10, който е отговорен за потискането на възпалението.

В допълнение, лосартан също повишава експресията на тирозин хидроксилаза в стриатума, както и в locus coeruleus (Danielyan et al., 2010). Обещаващите предклинични резултати на ARBs като невропротективни агенти при AD са довели до клинично изследване на някои от тези ARBs. Компилацията от завършени, както и текущи клинични изпитвания е обобщена в таблица 2.

С оглед на различните in vivo и in vitro предклинични модели показаха обещаващи терапевтични възможности на лосартан и валсартан като потенциални кандидати за невропротекция при AD. Но все пак клиничните резултати от различните ARBs са противоречиви в сравнение с техните резултати от предклиничните проучвания in vitro.

Блокерите на калциевите канали (CCBs) са друг клас антихипертензивни средства, които се използват главно за контрол на кръвното налягане и стенокардия (Eisenberg et al., 2004). Установено е, че тези лекарства лесно преминават кръвно-мозъчната бариера, като по този начин предизвикват церебрална вазодилатация и предизвикват повишен кръвен поток към мозъка (Landmark et al., 1995; Hanyu et al., 2007; Forsman et al., 1990).

Анеконда и др. изследва ефекта на четири L-тип блокера на калциевите канали, включително дилтиазем, исрадипин, верапамил и нимодипин за изследване на терапевтичните му ефекти при AD.

Това изследване е проведено върху човешки невробластом/MC65 клетъчни линии. И четирите съединения показват защитни ефекти върху тези клетъчни линии срещу невротоксичност, индуцирана от прекурсор на амилоиден протеин С-терминален фрагмент (APP-CTF).

Установено е, че исрадипин е по-мощен в сравнение с другите три съединения, които показват защитни ефекти срещу невротоксичността на APP-CTF в наномоларна концентрация (Anekonda et al., 2011). В друго проучване на Paris et al. изследва ефекта на антихипертензивни средства като дихидропиридини и недихидропиридинови CCB върху производството на A.

Това изследване е проведено върху клетки от яйчник на китайски хамстер, които са трансфектирани с човешки АРР751. Резултатите от изследването in vitro показват, че от всички тествани дихидропиридини (DHP), амлодипин, нитрендипин и нилвадипин показват инхибиране на производството на А, докато други не намаляват нивата на А, нито повишават нивата.

In vivo, проучвания на нитрендипин и нилвадипин в трансгенен миши модел на AD (TgPS1/APPsw) показват рязко намаляване на нивата на A в мозъка заедно с подобрен клирънс на A през кръвно-мозъчната бариера.

Сред другите DHP нилвадипин се оказа най-ефективното лекарство, което показа намалено натоварване на А в Tg APPsw (Tg2576) и Tg PS1/APPsw мозъците на мишки встрани, подобрявайки способностите за учене и пространствената памет (Paris et al., 2011).

Обещаващите in vitro и in vivo резултати от някои CCB насърчиха участието на тези CCB при пациенти с AD при хора. Таблица 3 показва обобщение на клиничните изпитвания на CCB, проведени върху пациенти с AD.

Различните проучвания на CCBs срещу AD показаха силния потенциал на тези кандидати за понижаване на AD или деменция. Съществува само едно клинично изпитване на CCB, т.е. с нилвадипин, за което е установено, че е ефективен срещу AD.

Предклиничните и клиничните изпитвания показват ефективността на нитрендипин, нилвадипин и нимодипин в дозите, предписани в клиниката. Тези доказателства показват обещаващия потенциал на CCB за лечение, както и за превенция на AD.

6.5.2.2. Антидиабетни лекарства. Един от рисковите фактори за развитие на БА е захарният диабет тип 2. Връзката между захарен диабет тип 2 е доста сложна и решаващите компоненти са инсулиновата резистентност, както и възпалителните сигнални пътища (Mittal and Katare, 2016).

Наличната литература разкрива, че различни случаи на AD, свързани със захарен диабет тип 2, показват хиперфосфорилиране на tau протеини, повишена концентрация на кортикален IL-6 и абнормна регулация в клирънса на нивата на А в сравнение с индивиди без диабет (Kulstad et al., 2006; Freude et al., 2005).

Тези нарастващи доказателства, показващи множество връзки между захарен диабет тип 2 и AD, насърчиха употребата на антидиабетни лекарства за лечение на AD. Различни проучвания съобщават за възможните връзки между инсулиновите сигнали и развитието на AD. Тази връзка изглежда толкова важна, че AD често се нарича невроендокринно разстройство или захарен диабет тип 3.

Проучванията разкриват увреждането на инсулина, както и експресията на инсулиноподобен растежен фактор тип I и II, и сигнализирането в мозъците на пациенти с AD (Steen et al., 2005). Инсулинът и инсулиноподобните растежни фактори показват невропротекция и са отговорни за регулирането на фосфорилирането на тау протеини, които са основните компоненти на неврофибриларните възли, които се появяват при AD (Carro and Torres-Aleman, 2004).

Интравентрикуларно приложение на дългодействащ инсулин (detemir) в стрептозотоцин (STZ) плъх модел на AD показва невропротективни ефекти при AD чрез подобряване на когнитивното поведение и способността за учене (Shingo et al., 2013).

Няколко предклинични проучвания на интраназален инсулин при животински модели на AD са показали обещаващи резултати (Chapman et al., 2018). Успехът на предклиничните проучвания доведе до тестване на клинични изпитвания на инсулин за лечение на AD.

Понастоящем има 57 клинични проучвания за невропротективните ефекти на различни инсулинови аналози при пациенти с AD, от които 30 проучвания са завършени, а останалите продължават (Министерство по здравеопазване). Често предписваното антидиабетно лекарство, метформин, което е абигуанид, показва увеличение на инсулинова чувствителност.

Въпреки това, употребата на метформин при AD остава противоречива поради предклинични проучвания, които разкриват отслабването на тау протеините от метформин (Kicksteinet al., 2010; Li et al., 2012), докато някои от клиничните изпитвания са наблюдавали леко повишаване на риска от AD след лечение с метформин (Imfeldet al., 2012; Moore et al., 2013).

Друг клас синтетични антидиабетни лекарства, изследвани за пренасочване при AD, са тиазолидиндионите. Обосновката за употребата на тези лекарства при AD се дължи на признаците на повишена експресия на пероксизомпролифератор-активиран рецептор гама (PPAR) при пациенти с AD (Kitamuraet al., 1999).

Предклиничните проучвания с тези средства са показали отслабване на някои от патологичните механизми на AD, главно намаляване на възпалителната генна експресия и натоварването на амилоидната плака (Jiang et al., 2008).

Тези лекарства не само действат върху PPAR рецептора, но също така имат няколко други механизма на действие, като по този начин подобряват невродегенерацията (Perez and Quintanilla, 2015). Резултатите от клиничните изпитвания на розиглитазон и пиоглитазон разкриват обещаващ резултат само за пиоглитазон при пациенти с лека до умерена AD (Cheng et al., 2016).

GLP{0}} пептидите като екзенатид и лираглутид са по-нататъшният клас антидиабетни лекарства, които подобряват освобождаването на инсулин. Различни проучвания съобщават за потенциала на тези пептиди като невропротективни агенти при AD (Cheng et al., 2016). Предклиничните проучвания показват невропротективното поведение на тези пептиди чрез намаляване на патологичните маркери на AD като натоварване на плаки, намаляване на активирането на микроглията и подобряване на поведението на паметта (McClean et al., 2011; Li et al., 2010b).

Пилотното проучване (NCT01255163) върху пациенти с AD показва безопасността и поносимостта на екзенатид при пациенти с AD.

Но екзенатид не показва значителна разлика в сравнение с плацебо в клиничните и когнитивните мерки, кортикалния обем и дебелината при MRI сканирания и серум, плазма, CSF и плазмени невронни екстрацелуларни везикули (EV), с изключение на намаляването на A 42 в EVs (Mullins et др., 2019). Клиничното изпитване на лираглутид (NCT01843075) при голяма популация от пациенти с AD в момента продължава в Imperial College London.

6.5.2.3. антибиотици.

Последните данни предполагат връзка между дисбиозата на микробите в червата и развитието на AD (Jianget al., 2017). Все повече доказателства за връзката между чревните микроби и мозъка доведоха до изследването на антибиотиците при лечението на AD.

Въпреки това, само някои антибиотици показват известна надежда, че намаляването на невровъзпалението, свързано с дисбиоза, може да осигури благоприятни ефекти при AD. Антибиотиците като рифампицин (Yulug et al., 2018), миноциклин (Budni et al., 2016) и рапамицин (Wang et al., 2014) в модела ADanimal са показали намаляване на нивата на А в мозъка, възпалителни цитокини и активиране на микроглията.

Въпреки че тези антибиотици са показали противовъзпалителни ефекти и подобрение на когнитивните функции при животински модели на AD, но са показали противоречиви резултати при AD (Angelucci et al., 2019).

6.5.2.4. Антидепресанти. Различни проучвания посочват, че депресията е рисков фактор за развитието на AD, особено когато депресията се наблюдава в рамките на две години след диагностицирането на деменция (Ownby et al., 2006).

Наблюдавано е 30–50% като честота на коморбидност на депресията заедно с AD (Aboukhatwa et al., 2010). Постулират се няколко патологични механизма, които осигуряват механистичната връзка между тези две заболявания. Те включват изчерпването на невроните на locus coeruleus и централното горно ядро ​​на рафа (Aboukhatwa et al., 2010; Zweig et al., 1988).

В случай на депресия, това води до освобождаване на големи количества глюкокортикоиди, които имат неблагоприятни ефекти върху хипокампуса и причиняват развитие на симптоми на деменция (Sapolsky, 2000).

Депресията и стресът може да са отговорни за намаляването на неврогенезата (Warner-Schmidt and Duman, 2006). Намаляването на неврогенезата води до развитие на симптоми, подобни на AD, като придобиване и съхранение на информация (Verret et al., 2007).

Няколко проучвания демонстрират ролята на антидепресантите за неврогенезата в мозъка, особено в двата региона на зъбчатия гирус на хипокампуса; субгрануларната зона и субвентрикуларната зона, които играят жизненоважна роля в ученето и паметта (Abrous et al., 2005; Pechnick et al., 2011; Dumanet et al., 2001; Malberg et al., 2000).

Антидепресантите са разделени на различни класове като инхибитори на моноаминооксидазата, трициклични антидепресанти, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) и инхибитори на обратното захващане на серотонин-норепинефрин. Различни лекарства от всеки клас антидепресанти са показали неврогенеза в различни животински модели чрез различни механизми на действие (Kim et al., 2013).

SSRI представляват интересен клас антидепресанти в сравнение с други антидепресанти поради участието на серотонинергичната система в задържането на паметта, както и подобряването на способността за учене. Доказано е, че лекарствата от класа на SSRIs забавят началото на AD (Mdawar et al., 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com