Измерване на ролята и въздействието на лекарствените взаимодействия и преназначаването при невродегенеративни разстройства, част 4

5.1.1. MTDL в AD

Настоящият одобрен от FDA лекарствен режим за AD се състои или от ацетилхолинестеразни инхибитори, или от NMDA антагонисти. Въпреки че AD е много добре известна от много десетилетия, цикълът на откриване на лекарства остава рисков и следователно настоящата терапия е само ограничена и ефективна до определена степен.

Лекарствата за AD се използват широко за лечение на болестта на Алцхаймер, а основните им съставки са холинестеразни инхибитори. Според изследвания лекарствата за AD могат значително да подобрят паметта и когнитивните способности на пациентите. Това е особено важно за тези, които страдат от увреждане на паметта.

Механизмът на действие на лекарствата за AD е да инхибират активността на холинестеразата, като по този начин увеличават освобождаването на допамин и норепинефрин, като по този начин насърчават активирането на невроните и регенерацията на мозъчните клетки. Тези ефекти помагат за подобряване на когнитивната функция и паметта, позволявайки на пациентите да обработват по-добре информацията и да си припомнят минали събития.

В допълнение, лекарствата за AD могат също да забавят смъртта и дегенерацията на невроните в мозъка, да избегнат влошаването на заболяването и в същото време да се борят с генерирането на оксидативен стрес в мозъка и да защитят функцията и структурата на мозъчните клетки .

Накратко, лекарствата за AD са едни от най-ефективните лекарства за лечение на болестта на Алцхаймер и могат ефективно да подобрят паметта и когнитивните способности на пациентите и да забавят процеса на невродегенерация. Въпреки че някои проучвания показват, че лекарствата за AD имат някои странични ефекти, като цяло положителните им ефекти са по-важни от отрицателните. Поради това се препоръчва хората с увреждания на паметта активно да си сътрудничат с лечението на лекарите и да използват рационално лекарствата за AD за ефективно възстановяване на паметта. Вижда се, че трябва да подобрим паметта и Cistanche deserticola може значително да подобри паметта, тъй като Cistanche deserticola е традиционен китайски лекарствен материал, който има много уникални ефекти, един от които е да подобрява паметта. Ефикасността на Cistanche deserticola идва от множеството активни съставки, които съдържа, включително танинова киселина, полизахариди, флавоноидни гликозиди и др. Тези съставки могат да насърчат здравето на мозъка чрез различни пътища.

Щракнете върху познайте 10 начина за подобряване на паметта

MTDL, формирани от вече установени и одобрени лекарства, са следващата стратегия, възприета от много изследователски фирми за търсене на ефективно лечение.

5.1.1.1. Колекарство ибупрофен-липоева киселина.

НСПВС и тяхната хронична употреба отдавна се свързват с употребата им при AD поради техния противовъзпалителен потенциал и способност да преминават през BBB (Imbimbo et al., 2010; Van Dam et al., 2010).

По подобен начин алфа-липоевата киселина, която се предлага на пазара като ежедневна добавка, е супер антиоксидант със способността да прониква в BBB (Packer et al., 1995). Алкилдиаминовата група, когато се използва като линкер, може успешно да свърже двете съединения чрез образуване на метаболитно разцепваща се амидна група.

Съпътстващо лекарство от този вид (ибупрофен-алфа липоева киселина) показа по-добър in vitro антиоксидантен профил заедно с подобрени in vivo анти-амилоидни агрегационни свойства, отколкото изходните съединения самостоятелно. Също така, съединението трябва да има по-голямо проникване на BBB поради маскирането на групите на полярната карбоксилна киселина (Sozio et al., 2010).

5.1.1.2. Колекарства и хибриди на базата на такрин. Tacrine беше първото антихолинестеразно лекарство, одобрено от FDA за AD (Crismon, 1994). Въпреки това, поради появата на нежелани събития, свързани с хепатотоксичност, по-късно беше изтеглено от пазара.

Последните изследвания показват, че модификацията на свободната първична аминова група в такрина значително намалява неговия хепатотоксичен потенциал. В резултат на това всички базирани на такрин колекарства и хибриди използват първичната аминова група за свързване на спейсър за намаляване на хепатотоксичността. По-голямата част от съединенията, показващи анти-амилоидогенни, анти-BACE1, антиоксидантни и инхибиращи свойства на MAO, са свързани с Tacrine (Gonzalez et al., 2019; Wuet al., 2017).

Получените MTDL показаха отличен in vitro профил на данни. Подробностите за споменатите колекарства са обяснени точно от Wu et al. в техния преглед (Wu et al., 2017).

5.1.1.3. MTDL, синтезирани чрез сливане на две или повече лекарства. Memoquine е MTDL, получен чрез хибридизация на полиамин, получен от протамин и 1,4 бензохинон от coQ10 (Dias и Viegas, 2014).

Invitro и in vivo проучвания демонстрират отличния инхибиращ болката и антиоксидантен потенциал на Memoquine. Нещо повече, установено е също така, че намалява тежестта на A 42 заедно с анти-BACE1 активността (Capurro et al., 2013). Напоследък антагонизмът на 5НТ6 рецептора също се появи като ефективна цел при лечението на AD. Антагонизмът на 5НТ6 се счита за прохолинергичен, следователно комбинирането на това свойство с антихолинестеразен инхибитор може да се окаже синергичен в борбата с AD.

Като се има предвид това, е разработен идалопирдин, който се получава чрез сливане на триптаминов фармакофор, повдигнат срещу 5НТ6 рецепторен антагонист и бензиламин (инхибитор на болката). Лекарството все още се проучва, но клиничното изпитване фаза 3, проведено през 2017 г. за идалопирдин, не успя да покаже статистически значим резултат за облекчаване на когнитивния спад (Andrews et al., 2018; Atri et al., 2018).

5.1.2. MTDL в PD

PD подобно на AD е сложна многофакторна ND. Въпреки че списъкът на одобрените от FDA лекарства за Паркинсон е повече в сравнение с AD, все още не е намерено едно целево лекарство, което би могло да промени изхода от заболяването.

Значението на полифармакологията при PD може да бъде проследено назад до 70-те години на миналия век, когато амантадин (антивирусно средство) е одобрен от FDA за лечение на PD.

Сега амантадинът обикновено се използва за облекчаване на симптомите на PD като треперене и ригидност, този класически пример подчертава важността на полифармакологията при повторното използване на лекарства. Мултилекарства, които са стратегически разработени и е установено, че са ефективни при различни in vitro и in vivo проучвания, са обсъдени по-долу.

5.1.2.1. MTDL на базата на L-dopa. L-допа заедно с карбидопа в комбинация с фиксирани дози е златен стандарт за лечение на PD. L-допа повишава допаминергичните нива на нигростриата, но в същото време лекарството е прооксидант и може да увеличи оксидативния стрес във вече уязвимите области на мозъка.

В резултат на това има много опити за синтезиране на MTDLs, комбиниращи L-dopa заедно с други агенти за отстраняване на свободните радикали или антиоксиданти като кафеена киселина, алфа-липоева киселина и карнозин (Sozio et al., 2008; Di Stefano et al., 2006) .

Кафеената киселина и L-dopa, конюгирана с карнозин, не успяха да покажат значително антиоксидантно свойство, но беше установено скромно антиоксидантно свойство за лекарството, конюгирано с lipoicacid-L-dopa.

Освен това и трите споменати агента показаха добра стабилност и повишено освобождаване на LD и DA в мозъка. Наскоро Franceschelli et al. показаха антиоксидантния и антиапоптотичния потенциал на колекарството LD-GSH в in vitro модел (Franceschelli et al., 2019). Проучването показа, че колекарството GSH-LD повишава експресията на антиапоптозни протеини като bcl-2 и едновременно с това намалява проапоптозните протеини като Bax и каспаза-3 чрез задействане на PI3K/AKT пътя.

Текущата литература, налична за базираните на L-допа MTDL, се показва като потенциален терапевтичен агент, но трябва да се проведат повече in vivo проучвания за валидиране на резултатите.

5.1.2.2. MTDL, синтезирани чрез сливане на две или повече лекарства. M30 нов MTDL се формира чрез стратегическо сливане на пропилгиламиновата част, присъстваща в одобрения от FDA Rasagiline, в антиоксидантна/желязо-хелаторна част, т.е. 8-хидроксихинолин. Проучванията in vitro и in vivo на M30 показват силна активност на улавяне на свободните радикали заедно с инхибирането на селективните за мозъка MAO-A и MAO-B.

Освен това, способността му in vivo да възстановява допаминергичните неврони и да стабилизира потенциала на митохондриалната мембрана в MPTP MPTP-индуциран PD модел прави m30 потенциален терапевтичен агент, който да се използва при PD (Youdim и Oh, 2013; Youdim et al., 2014).

5.1.3. MTDLs в MSMS е хронично прогресивно автоимунно заболяване, характеризиращо се с демиелинизиращи лезии и невровъзпаление. Усложненията, които възникват при МС, могат да бъдат приписани на различни възпалителни цитокини, освободени от лимфоцитите, инфилтрирани в мозъчния паренхим.

Също така, трансформацията на микроглия и астроцити към техния реактивен фенотип чрез процес, наречен микроглиоза/астроглиоза, допълнително допринася за натрупването на провъзпалителни и възпалителни медиатори. Наличните в момента възможности за лечение на МС са насочени само към невровъзпаление и пренебрегват други усложнения.

В резултат на това има нужда от алтернативен терапевтичен подход, който би могъл да се насочи към демиелинизацията, поляризацията на микроглията, невродегенерацията по време на невровъзпалението. Едновременното насочване към споменатите патомеханизми би било възможно само чрез полифармакологичен подход и следователно напоследък са проведени много изследвания в тази област (Ghasemi et al., 2017; Dobson and Giovannoni, 2019).

Съвсем наскоро Роси и колеги разработиха ново колекарство за МС чрез свързване на алфа-линоленова киселина (ALA) с валпроева киселина чрез алкилдиаминова връзка (Rossi et al., 2020).

Както беше обсъдено по-рано, такива връзки формират стратегически амидни групи чрез реакция с групите на свободната киселина в изходното съединение. Полученото сълекарство е стабилно и се разпада на отделното лекарство, след като влезе в невроните/микроглиите/астроцитите с помощта на хидролизиращи ензими.

Подробно in vitro проучване, проведено върху ALA-VA колекарството, показа, че другото ефективно блокира поляризацията на микроглията във фенотипа M1 и също така е показано, че насърчава диференциацията на олигодендроцитни прекурсорни клетки в олигодендроцити.

В допълнение, невропротективното свойство, заедно с високата пропускливост на BBB на ко-лекарството, го прави обещаващ агент за МС. Надяваме се, че in vivo проучвания могат да бъдат извършени в бъдеще, за да се потвърдят in vitro резултатите.

5.2. Множество лекарства - множество цели, полифармакологичен подход (полифармация)

Множеството патогенни механизми, свързани с ND, изискват множество целеви фармакологични терапии. MTDLs са по-ефикасни фармакокинетично и са съвместими с пациента, но не всички лекарства могат да бъдат направени в MTDLs.

Така че по-често като стратегия за лечение се използва коктейлна терапия или комбинация от лекарства с фиксирана доза. Коктейлната терапия е комбинация от множество дозирани форми, съдържащи различни API, докато комбинацията с фиксирана доза е единична дозирана форма, съдържаща множество API. От гледна точка на откриването на лекарства комбинираният подход е по-малко рискован и по-успешен по отношение на клиничните преходи в сравнение с MTDL.

Въпреки това, основният недостатък на полифармакологичния подход "множество лекарства - множество цели" е потенциалният обхват за предизвикване на взаимодействия лекарство-лекарство и нежелани странични ефекти. По-долу са обсъдени няколко комбинации с фиксирани дози, които могат да бъдат полезни при различни невродегенеративни състояния.

5.2.1. Фиксирана дозова комбинация при AD

Ацетилхолинестеразните инхибитори като галантамин и донепезил са най-широко използваните терапевтични лекарства при AD. Тези агенти обратимо инхибират ензима ацетилхолинестераза, като по този начин правят повече ацетилхолин наличен в мозъчната област.

Такова увеличение на ацетилхолина в мозъчните синапси се счита за отговорно за облекчаване на когнитивния спад (Annicchiarico et al., 2007; Takeda et al., 2006; Wilkinsonet al., 2004). Мемантинът, от друга страна, е антагонист на NMDA рецептора.

Чрез блокиране на NMDA рецепторите се смята, че предотвратява ексцитотоксичността, свързана с невронална смърт (Kutzing et al., 2012; Molinuevoet al., 2005). Предклиничните проучвания, проведени с мемантин, показват, че той действа върху множество цели като BACE1, Amyloid-B, BDNF и NMDA рецептори. Следователно се смяташе за хит в лечението на AD, но клиничните проучвания показаха, че е дори по-малко ефикасен в сравнение с AChE инхибиторите за облекчаване на когнитивните симптоми.

Въпреки това, проведените допълнителни клинични проучвания показват, че мемантинът е ефективен за намаляване на когнитивните дефицити, когато се комбинира с AChEinhibitor Donepezil (Deardorff and Grossberg, 2016). Както холинергичният, така и глутаматергичният дисбаланс отдавна се свързват като основни патофизиологични механизми при AD. FDC на мемантин и донепезил ефективно се насочва както към патологичната цел, така и е установено, че показва по-големи терапевтични ползи при умерена до тежка AD, отколкото всяко лекарство, когато се използва самостоятелно.

Друга комбинирана стратегия е MAO-B инхибитори като разагилин заедно с ацетилхолинестеразни инхибитори като ривастигмин. MAO-B се регулира нагоре при ND, което причинява повишен метаболизъм на невротрансмитери като допамин, което води до увеличаване на генерирането на реактивни кислородни видове, причиняващи оксидативен стрес и невродегенерация (Saura et al., 1994).

Наскоро се предполага, че повишената регулация на MAO-B повишава нивата на амилоид бета (Schedin-Weisset al., 2017). Такава комбинация от разагилин и ривастигмин е много полезна при такъв сценарий, тъй като подобрява когнитивните способности и намалява оксидативния стрес. Въз основа на споменатите ползи е разработено хибридно съединение, наречено Ladostigil (Weinstock et al., 2000).

Лекарството е показало добра невропротективна и AChE инхибираща активност в предклинични проучвания и в момента все още е в процес на клинични изпитвания (Bar-Am et al., 2009).

5.2.2. Комбинации с фиксирани дози при PD

Различни комбинирани терапии са били използвани за лечение на PD. Някои лекарствени комбинации, одобрени от FDA, са levodopaþcarbidopa, levodopaþbenserazide и levodopaþcarbidopaþentacapone.

Известно е също, че монотерапията с леводопа е много ефективна (Poewe et al., 2010), но има значителни докладвани странични ефекти и периферен метаболизъм, които ограничават доставянето до мозъка.

Прилагана заедно с инхибитори на DOPA декарбоксилаза, като карбидопа или бензеразид, леводопа показва голямо предимство чрез значително подобряване на нивата на L-DOPA и впоследствие на допамин в мозъка. Инхибиторите на DOPA-декарбоксилазата не действат по такъв начин, че да лекуват болестта на Паркинсон или дори да намаляват симптомите на болестта, тъй като не преминават кръвно-мозъчната бариера (BBB), но селективно спират превръщането на леводопа в допамин периферно, като по този начин намаляват страничните ефекти.

Те също предлагат предимство, тъй като са ефективни при намаляване на хроничните моторни флуктуации в сравнение с монотерапията с леводопа (Celesia and Wanamaker, 1976; Ellis and Fell, 2017). Друга комбинация от MAO-B инхибитори заедно с леводопа предлага предимство, като позволява намаляване на дозата на леводопа, което технически намалява ненасочването.

Клас лекарства, наречени COMT и MAO инхибитори, предлагат лечение на болестта на Паркинсон чрез запазване на нивата на допамин, произведени ендогенно (Salamon et al., 2020; Muller, 2009). Те заедно с леводопа, когато се прилагат, удължават продължителността на действие и също така увеличават t1/2 (полуживот) на лекарството. Такава комбинация също се счита за полезна за намаляване на двигателните симптоми, свързани с PD. Освен това, комбинацията също така предлага предимство при носенето на леводопа извън случаите (Muller, 2009).

Антихолинергичните лекарства и леводопа също се прилагат в комбинация за преодоляване на допаминергичния и холинергичния дисбаланс, свързан с паркинсонизма. Въпреки това не се препоръчва използването на такива комбинации при пациенти в напреднала възраст, тъй като те могат да създадат подобни на объркване състояния и да нарушат когнитивните способности (Deardorff и Grossberg, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com